OXALIPLATIN ACCORD 5 MG/ML - souhrnné informace

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Oxaliplatin Accord 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 5 mg.

10 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 50 mg.

20 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 100 mg.

40 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok

Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok prostý viditelných částic, pH v rozmezí 3,5 až 6,5, osmolarita 125 mosm/l až175 mosm/l.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Oxaliplatina v kombinaci s 5-fluorouracilem, (5-FU) a kyselinou folinovou (FA) je indikována k:

• adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva stupně III (Duke C) po kompletní resekci primárního tumoru.
• léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu.

4.2 Dávkování a způsob podání

POUZE PRO DOSPĚLÉ

Doporučená dávka oxaliplatiny při pomocné léčbě je 85 mg/m² intravenózně, opakovaně každé dva týdny po dobu 12 cyklů (6 měsíců).

Doporučená dávka oxaliplatiny při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je 85 mg/m2 intravenózně opakovaně každé 2 týdny.

Uvedené dávkování je třeba upravit podle snášenlivosti (viz bod 4.4).

Oxaliplatina, koncentrát pro infuzní roztok se podává formou 2–6 hodin trvající intravenózní infuze ve 250–500 ml 5% roztoku glukózy k dosažení koncentrace mezi 0,2 mg/ml a 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml je nejvyšší koncentrace užívaná v klinické praxi pro oxaliplatinu v dávkách 85 mg/m²

Oxaliplatina, koncentrát pro infuzní roztok se používá především v kombinaci s 5-fluorouracilem (5-FU) podávaným v kontinuální infuzi. Při dvoutýdenním léčebném schématu se kombinuje bolus a kontinuální infuze 5-fluorouracilu (5-FU).

• – Porucha funkce ledvin:

Oxaliplatina nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin lze začít léčbu normální doporučenou dávkou (viz bod 4.4). Dávku není třeba u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin upravovat.

• – Jaterní insuficience:

Ve studii fáze I, která zahrnovala pacienty s různými úrovněmi poruchy funkce jater, se ukázalo, že četnost a závažnost hepatobiliárních poruch je ve vztahu k postupujícímu onemocnění a zhoršení testů jaterních funkcí před zahájením léčby. Během klinického sledování nebylo upravováno dávkování u pacientů s abnormálními jaterními testy.

• – Starší pacienti:

Při podávání oxaliplatiny samostatně nebo v kombinaci s 5-fluorouracilem (5-FU) pacientům nad 65 let nebylo pozorováno žádné zvýšení závažné toxicity, není tedy nutno u těchto osob speciálně upravovat dávkování.

Pediatričtí pacienti: Pro použití oxaliplatiny u dětí neexistuje žádná relevantní indikace. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii u dětské populace se solidními tumory nebyla stanovena (viz bod 5.1).

Oxaliplatina, koncentrát pro infuzní roztok se podává formou intravenózní infuze.

Podání oxaliplatiny, koncentrátu pro infuzní roztok nevyžaduje hyperhydrataci.

Oxaliplatina, koncentrát pro infuzní roztok se podává formou infuze do periferní žíly nebo centrálním žilním katétrem po dobu 2–6 hodin naředěná ve 250–500 ml 5% roztoku glukózy na koncentraci alespoň 0,2 mg/ml. Infuze oxaliplatiny musí vždy předcházet podání5-fluorouracilu (5-FU).

V případě extravazace oxaliplatiny musí být podávání okamžitě přerušeno.

Oxaliplatina, koncentrát pro infuzní roztok musí být před použitím naředěna. K naředění koncentrátu pro infuzní roztok lze použít pouze 5% roztok glukózy (viz bod 6.6).

4.3    Kontraindikace

Oxaliplatina je kontraindikována u pacientůpři:

• – hypersenzitivitě na oxaliplatinu nebo na kteroukolipomocnou látku tohoto přípravku.

• – kojení.

• – myelosupresi zjištěné před začátkem prvního cyklu léčby, o čemž svědčí výchozí počet neutrofilů <2×10⁹/l a/nebo počet trombocytů <100×10⁹l.

• – periferní senzorické neuropatii s funkčním poškozením před začátkem prvního cyklu léčby.

• – těžké porušefunkceledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min.).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oxaliplatina, koncentrát pro infuzní roztok by měla být podávána pouze na specializovaných onkologických odděleních a měla by být podávána pod dohledem zkušeného onkologa.

Vzhledem k omezeným informacím o bezpečnosti podání pacientům se středně těžkou poruchou funkce ledvin by kpodání mělo dojít pouze po odpovídajícím zhodnocení poměru prospěchu/možných rizik pro pacienta.

Vtomto případě by měly být renální funkce důkladně monitorovány a dávka by měla být upravena podle toxicity.

Pacienti s anamnézou alergické reakce na sloučeniny platiny by měli být sledováni pro včasné odhalení symptomů alergické reakce. Vpřípadě reakce anafylaktického typu po podání oxaliplatiny, by měla být infuze okamžitě ukončena a zahájena odpovídající symptomatická léčba. Opakované podání oxaliplatiny je kontraindikováno.

V případě extravazace oxaliplatiny musí být infuze okamžitě ukončena a nasazena běžná lokální symptomatická léč­ba.

Neurologická toxicita oxaliplatiny by měla být pečlivě sledována, zvláště pak v případě kombinované léčby s dalšími léčivými přípravky vykazujícími neurologickou toxicitu. Před zahájením léčby, před jejím každým dalším cyklem a pravidelně po podání by měl být pacient neurologicky vyšetřen.

U pacientů, u nichž dojde k akutní laryngofaryngeální dysestézii (viz bod 4.8) během 2-hodinové infuze nebo do několika hodin po jejím ukončení, by měly být následující dávky oxaliplatiny podávány formou 6-hodinové infuze.

Pokud se objeví neurologické symptomy (parestézie, dysestézie), doporučují se následující úpravy dávkování oxaliplatiny v závislosti na trvání a závažnosti neurologických příznaků:

• – Pokud symptomy přetrvávají déle než 7 dnů a jsou obtěžující, následující dávka by měla být snížena z 85 na 65 mg/m² (léčba metastazujícího kolorektálního karcinomu) nebo na 75 mg/m² (adjuvantní léčba).

• – V případě parestézií bez funkčního poškození, přetrvávajících až do dalšího léčebného cyklu by následující dávka měla být snížena z 85 na 65 mg/m² (léčba metastazujícího kolorektálního karcinomu) nebo na 75 mg/m² (adjuvantní léčba).

• – Pokud přetrvávají parestézie s funkčními poruchami do následujícího cyklu, měla by být léčba oxaliplatinou přerušena.

• – Pokud se tyto symptomy zmírní po přerušení léčby oxaliplatinou, lze zvážit její obnovení.

Pacienti by měli být informováni o možnosti přetrvávání příznaků periferní senzorické neuropatie po ukončení léčby. Lokalizované středně těžké parestéze nebo parestéze, které mohou interferovat s funkčními aktivitami, mohou přetrvávat i3 roky po ukončení adjuvantní léčby.

Zadní reverzibilní leukoencefalo­patický syndrom (RPLS)

U pacientů léčených oxaliplatinou v kombinaci s chemoterapií byl hlášen výskyt zadního reverzibilního leukoencefalo­patického syndromu (RPLS, rovněž známý pod zkratkou PRES, Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome). RPLS je vzácné, reverzibilní, rychle se rozvíjející neurologické onemocnění, které může zahrnovat záchvat, hypertenzi, bolest hlavy, zmatenost, ztrátu zraku a další zrakové a neurologické poruchy (viz bod 4.8). Diagnóza RPLS je založena na výsledku zobrazování mozku nejlépe pomocí magnetické rezonance (MRI).

Gastrointestinální toxicita, která se projevuje nevolností a zvracením, vyžaduje preventivní a/nebo terapeutické podání antiemetické léčby(viz bod 4.8).

Zejména při podávání oxaliplatiny s 5-fluorouracilem (5-FU) může těžký průjem/zvracení způsobit dehydrataci, paralytický ileus, střevní obstrukci, hypokalémii, metabolickou acidózu a poškození ledvin.

Projevy hematologické toxicity (počet neutrofilů < 1,5 × 10⁹/l a/nebo počet destiček < 50 × 10⁹/l) jsou důvodem k odložení následujícího terapeutického cyklu až do zlepšení krevního obrazu na přijatelné hodnoty. Kompletní krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu by měl být vyšetřen na počátku léčby a dále před každým cyklem.

Pacienti musí být přiměřeně informováni o riziku průjmu/zvracení, mukozitidy/sto­matitidy a neutropenie po podání oxaliplatiny a 5-fluorouracilu (5-FU) tak, aby mohli kontaktovat svého ošetřujícího lékaře kvůli vhodné léčbě.

Pokud se mukozitida/sto­matitida vyskytne s neutropenií nebo bez ní, další léčba by měla být odložena, dokud nedojde k uzdravení mukozitidy/sto­matitidy na stupeň 1 nebo nižší a/nebo dokud počet neutrofilů není >= 1,5 × 10⁹/l.

Pokud se podává oxaliplatina v kombinaci s 5-fluorouracilem (5-FU) (spolu s kyselinou folinovou (FA) či bez ní), měla by se dávka 5-fluorouracilu (5-FU) upravit podle jeho toxických účinků.

• V případě průjmu 4. stupně, neutropenie 3. – 4. stupně (počet neutrofilů < 1 × 10⁹/l), trombocytopenie 3. – 4. stupně (počet trombocytů < 50 × 10⁹/l) by měla být dávka oxaliplatiny snížena z 85 na 65 mg/m² (léčba metastazujícího kolorektálního karcinomu) nebo 75 mg/m2 (adjuvantní léčba)za současného snížení dávky 5-FU

• V případě nevysvětlených respiračních symptomů jako např. neproduktivního kašle, dušnosti, plicních chropů nebo radiologicky zjištěných plicních infiltrátů by podávání oxaliplatiny mělo být přerušeno, dokud následná plicní vyšetření nevyloučí intersticiální onemocnění plic nebo plicní fibrózu (viz bod 4.8).

Vpřípadě abnormálních výsledků jaterních testů nebo portální hypertenze, které obvykle nevznikají v důsledku metastáz vjátrech, by měly být vzaty vúvahu velmi vzácné případy přípravkem vyvolaných jaterních cévních poruch.

Použití v těhotenství (viz bod 4.6).

• V preklinických studiích byly u oxaliplatiny pozorovány genotoxické účinky. Pacientům mužského pohlaví léčeným oxaliplatinou se proto doporučuje nepočít dítě během léčby a do 6 měsíců po jejím ukončení. Před léčbou je doporučeno zajímat se o možnost konzervace spermií, protože oxaliplatina může mít antifertilní účinek, který je potenciálně ireverzibilní.

Ženy by během léčby oxaliplatinou neměly otěhotnět a měly by používat spolehlivou antikoncepci (viz bod 4.6).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U pacientů, kterým byla podána jednotlivá dávka 85 mg/m² oxaliplatiny okamžitě před podáním 5-fluoruacilu (5-FU), nebyla pozorována žádná změna účinku 5-fluorouracilu (5-FU) na organismus.

In vitro nebylo pozorováno signifikantní vytěsnění oxaliplatiny z vazby na plazmatické proteiny těmito látkami: erythromycin, salicyláty, granisetron, paklitaxel a valproát sodný.

4.6    Těhotenství a kojení

• V preklinických studiích nebyly pozorovány genotoxické účinky. Proto se mužským pacientům, léčeným oxaliplatinou, nedoporučuje počít dítě během léčby oxaliplatinou a 6 měsíců po jejím ukončení.

Nebylo sledováno, zda dochází k vylučování oxaliplatiny do mateřského mléka. Kojení musí být během terapie oxaliplatinou přerušeno.

• V dávkách nižších, než jsou terapeutické dávky u člověka (na základě velikosti tělesného povrchu), bylo u psů pozorováno poškození varlat. Podle farmakologického účinku léčivé látky může oxaliplatina způsobovat infertilitu. S pacienty mužského pohlaví musí být konzultována možnost konzervace spermií.

4.7    Vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie týkající se schopnosti řídit a obsluhovat stroje. Nicméně léčba oxaliplatinou vede ke zvýšenému riziku závratí, nausey a zvracení, a dalších neurologických příznaků, které ovlivňují chůzi a rovnováhu a mohou mírně nebo středně ovlivnit schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje.

Poruchy zraku, zejména přechodná ztráta vidění (reverzibilní po přerušení léčby) mohou ovlivnit schopnost pacientů řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje. Proto je třeba pacienty upozornit, že tyto potenciální účinky přípravku mohou ovlivnit jejich schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluorouracilem/ky­selinou folinovou (5-FU/FA) byly gastrointestinální (průjem, nausea, zvracení a mukozidita), hematologické (neutropenie, trombocytopenie) a neurologické (akutní periferní senzorická neuropatie, závislá na celkové podané dávce). Celkově byly tyto reakce častější a závažnější u kombinace oxaliplatiny s 5-fluorouracilem (5-FU)/kyselinou folinovou než u kombinace s 5-fluorouracilem (5-FU) nebo kyselinou folinovou samostatně.

Četnost hlášených nežádoucích účinků uvedených v tabulce vychází z klinických studií léčby metastazujícího karcinomu tlustého střeva (zahrnuto 416 a 1108 pacientů v rameni oxaliplatina + 5-fluorouracil (5-FU)/kyselina folinová (FA)) a z postmarketin­gových zkušeností.

Četnosti v této tabulce jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (>1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až <1/100), vzácné (> 1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), neznámá četnost (z dostupných údajů je nelze určit).

Další podrobnosti jsou uvedeny za tabulkou.

Viz podrobný odstavec níže ** Viz bod 4.4.

+ Velmi časté alergie/alergické reakce, které se vyskytují především během infuze, v některých případech fatální. Časté alergické reakce, jako např. kožní vyrážka (zejména kopřivka), zánět spojivek, rýma.

Časté anafylaktické reakce, včetně bronchospazmu, pocitu bolesti na hrudi, angioedému, hypotenze a anafylaktické­ho šoku.

++ Velmi často horečka, ztuhlost (třes), buď vdůsledku infekce (s nebo bez febrilní neutropenie) nebo případně na imunologickém podkladě.

+++ Byly hlášeny reakce v místě vpichu včetně bolestí v místě vpichu, zarudnutí, otoku a trombózy. Extravazace může rovněž vést k bolesti a zánětu v místěvpichu, což může vést ke komplikacím, včetně nekrózy, zvláště když je infuze oxaliplatiny zavedena do periferní žíly (viz bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému

Výskyt u pacientů (%), dle stupně závažnosti

Zkušenosti po uvedení na trh s neznámou četností Hemolyticko-uremický syndrom

Poruchy imunitního systému

Výskyt alergických reakcí u pacientů (%), dle stupně závažnosti

Poruchy nervového systému:

Neurologická toxicita je v případě oxaliplatiny toxicita limitující dávku. Zahrnuje senzorickou periferní neuropatii charakterizovanou dysestézií a/nebo parestézií v končetinách, které mohou být spojeny s křečemi, často vyvolanými chladem. Tyto symptomy se vyskytují až u 95% léčených pacientů. Délka trvání těchto symptomů, které obvykle vymizí v období mezi jednotlivými terapeutickými cykly, se prodlužuje s počtem cyklů.

Výskyt bolesti a/nebo funkční poruchy jsou důvodem, v závislosti na trvání symptomů, pro úpravu dávky nebo dokonce přerušení léčby (viz bod 4.4).

Tato funkční porucha zahrnuje potíže s jemnou motorikou a je pravděpodobně důsledkem senzorického poškození. Riziko výskytu trvalých obtíží při kumulativní dávce přibližně 850 mg/m² (tj. 10 cyklů) je přibližně 10% a 20% při kumulativní dávce 1020 mg/m² (tj. 12 cyklů).

Ve většině případů se neurologické příznaky a symptomy zlepší nebo zcela vymizí po přerušení léčby. Při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva nemělo 87% pacientů 6 měsíců po ukončení léčby žádné příznaky nebo jen mírné. Po tříletém sledování vykazovala přibližně 3% pacientů buď přetrvávající lokalizované parestéze střední intenzity (2,3%) nebo parastéze, které mohou interferovat s funkčními aktivitami (0,5%).

Byly hlášeny akutní neurosenzorické projevy (viz bod 5.3). Obecně se začínají objevovat během podávání přípravku a často se vyskytují při působení chladu. Obvykle se projevují jako přechodná parestézie, dysestézie a snížená citlivost. Akutní syndrom faryngolaryngeální dysestésie se objevuje u 1–2% pacientů a je charakterizován subjektivními pocity poruchy polykání a dušnosti/pocitu dušení, bez objektivního výskytu respirační tísně (žádná cyanóza nebo hypoxie) nebo laryngospasmu nebo bronchospasmu (žádný stridor nebo sípání). Ačkoli byla v těchto případech podávána antihistaminika a bronchodilatancia, tyto příznaky jsou rychle reverzibilní dokonce při absenci jakékoli léčby. Prodloužení doby infuze pomáhá redukovat výskyt tohoto syndromu (viz bod 4.4). Příležitostně byly pozorovány jiné symptomy, zahrnující spazmy čelisti/svalové křeče/ mimovolní svalové kontrakce/ svalové záškuby / myoklonus, poruchy koordinace / poruchy chůze / ataxie / poruchy rovnováhy, pocit tísně vkrku a na hrudi / tlak / dyskomfort / bolest. Navíc mohou být přidruženy dysfunkce hlavových nervů nebo se také mohou vyskytnout izolované případy jako ptóza, diplopie, afonie/dysfoni­e/chrapot, což je někdy popisováno jako paralýza hlasivek, abnormální čití jazyka nebo dysartrie, někdy popisovaná jako afázie, neuralgie trigeminu/ bolest obličeje/ bolest očí, snížení zrakové ostrosti, poruchy zorného pole.

Během léčby oxaliplatinou byly hlášeny další neurologické symptomy, jako je dysartrie, ztráta hlubokých šlachových reflexů a Lhermittův příznak. Byly hlášeny ojedinělé případy zánětu zrakového nervu.

Zkušenosti po uvedení na trh s neznámou četností

Křeč

Gastrointestinální poruchy

Výskyt u pacientů (%), dle stupně závažnosti

Je indikována profylaxe a/nebo léčba pomocí účinných antiemetik.

Dehydratace, paralytický ileus, střevní obstrukce, hypokalémie, metabolická acidóza a porucha funkce ledvin mohou být způsobeny závažným průjmem/zvracením, zejména při kombinaci oxaliplatiny s 5-fluorouracilem (5-FU) (viz bod 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné (<1/10,000):

Syndrom jaterní sinusoidální obstrukce, známý také jako venookluzivní onemocnění jater, nebo patologické projevy týkající se takových jaterních onemocnění, včetně peliosis hepatis, nodulární regenerativní hyperplazie, perisinusoidální fibrózy. Klinickými projevy může být portální hypertenze a/nebo zvýšení transamináz.

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi vzácné (<1/10,000):

Akutní tabulární nekróza, akutní intersticiální nefritida a akutní selhání ledvin.

4.9 Předávkování

Není známo žádné antidotum oxaliplatiny. V případech předávkování lze očekávat prohloubení nežádoucích účinků. Je třeba zahájit monitorování hematologických parametrů a příslušná symptomatická léč­ba.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: Platinová cytostatika

ATC kód: L01XA03

Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka, která patří do nové třídy sloučenin na bázi platiny, u nichž je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem („DACH“) a oxalátovou skupinou.

Oxaliplatina tvoří jediný enantiomer, (SP-4–2)-[(1R,2R)-cyklohexan-1,2-diamin-kN,kN'] [ethanedioato(2-)-kO1,kO2] platinu.

Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na různých nádorových modelových systémech, včetně modelů kolorektálního karcinomu u člověka. Oxaliplatina rovněž působí in vitro a in vivo v různých modelových systémech rezistentních na cisplatinu.

V kombinaci s 5-fluorouracilem (5-FU) bylo jak in vitro, tak in vivo pozorováno synergické cytotoxické působení.

Studie mechanismu působení oxaliplatiny, který není ještě zcela objasněn, podporují hypotézu, že hydratovaný metabolit oxaliplatiny vstupuje do interakce s DNA a dochází tak k tvorbě intra- a inter- můstků mezi vlákny DNA, což vede k ukončení syntézy DNA. Výsledkem je cytotoxický a protinádorový účinek.

U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem je účinnost oxaliplatiny (85 mg/m² opakovaně každé dva týdny) v kombinaci s 5-fluorouracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA) prokázána ve třech klinických studiích:

• – V první linii léčby dvouramenná randomizovaná studie fáze III EFC2962 randomizovala 420 pacientů: buď 5-fluorouracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) samostatně (LV5FU2, N=210) nebo kombinace oxaliplatina+5-fluorouracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) (FOLFOX4, N=210)

• – U předléčených pacientů srovnávací tříramenná studie fáze III EFC4584 randomizovala 821 pacientů refrakterních ke kombinaci irinotekanu (CPT-11) + 5-fluorouracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) do skupin s 5– FU/FA samostatně (LV5FU2, N=275), oxaliplatina v monoterapii (N=275) nebo kombinace oxaliplatiny s 5-fluorouracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA) (FOLFOX4, N=271).

• – Závěrem, nekontrolovaná studie fáze II EFC2964 zahrnovala pacienty refrakterní k 5-FU/FA samostatně kterým byla podávána kombinace oxaliplatiny s 5-fluorouracilem/ky­selinou folinovou (FOLFOX4, N=57).

Uvedené dvě randomizované klinické studie, EFC2962 v léčbě první linie a EFC4584 u již léčených pacientů, demonstrovaly významně vyšší odpověď na léčbu a prodloužení přežívání bez progrese (PFS)/čas do progrese (TTP) ve srovnání s léčbou samotným 5-FU/FA. Ve studii EFC4584 provedené u předléčených refrakterních pacientů nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v mediánu celkového přežití (OS) mezi kombinací oxaliplatiny a 5-FU/FA.

Odpověď na léčbu u FOLFOX4 versus LV5FU2

NA: neaplikovatelné

Medián období bez progrese (PFS)/Medián času do progrese (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

NA: neaplikovatelné

Medián celkové doby přežití (OS) u FOLFOX4 versus LV5FU2

NA: neaplikovatelné

U předléčených pacientů (EFC4584), kteří byli symptomatičtí už při úvodním vyšetření, bylo zaznamenáno významné zlepšení symptomů choroby u vyššího počtu pacientů léčených oxaliplatinou/5-fluorouracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA),

oproti pacientům, kteří byli léčeni samotným 5-fluorouracilem/ky­selinou folinovou (27,7% vs 14,6% p= 0,0033).

U dosud neléčených pacientů (EFC2962) nebyl nalezen žádný statistický rozdíl mezi dvěma léčenými skupinami v hodnocení všech aspektů kvality života. Celkové hodnocení kvality života však bylo z obecného hlediska lepší v kontrolní skupině v případě posuzování celkového zdravotního stavu a bolestí a horší ve skupině s oxaliplatinou, a to kvůli nevolnosti a zvracení.

Při adjuvantní léčbě bylo ve srovnávací studii MOSAIC fáze III (EFC3313) randomizováno 2246 pacientů (899 stadium II/Duke B2 a 1347 stadium II/Duke C) po kompletní resekci primárního nádoru karcinomu tlustého střeva buď 5-FU/FA samostatně (LV5FU2 N=1123, B2/C = 448/675) nebo v kombinaci s oxaliplatinou a 5-FU/FA (FOLFOX 4, N =1123, B2/C = 451/672)

EFC 3313 3leté bezpříznakové přežití (ITT analýza) pro celkovou populaci

* medián sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Studie prokázala celkově významnou výhodu v 3letém bezpříznakovém přežití pro kombinaci oxaliplatiny a 5 FU/FA (FOLFOX 4) oproti 5 FU/FA samostatně (LV5FU2).

EFC 3313 3leté bezpříznakové přežití (ITT analýza)* podle stádia onemocnění

* medián sledování 44,2 měsíce (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Celková dobapřežití (ITT analýza)

V době analýzy 3letého bezpříznakového přežití, což bylo primárním cílem studie MOSAIC, bylo naživu 85,1% pacientů v rameni FOLFOX4 versus 83,8 % v rameni LV5FU2. To se projevilo na celkovém snížení rizika mortality o 10% ve prospěch FOLFOX4, nedosahující statistické významnosti (poměr rizika = 0,90). U podskupiny nemocných ve stadiu II (Duke B) byly výsledky 92,2% proti 92,4 % (poměr rizika = 1,01) a u podskupiny ve stadiu III (Duke C) 80,4% proti 78,1% (poměr rizika = 0,87), pro FOLFOX4, resp. LV5FU2.

Pediatričtí pacienti:

Monoterapie oxaliplatinou byla hodnocena u dětských pacientů ve 2 studiích fáze I (69 pacientů) a 2 studiích fáze II (90 pacientů). Celkem bylo ošetřeno 159 dětských pacientů (7 měsíců – 22 let) se solidními tumory. Účinnost monoterapie oxaliplatinou u dětských pacientů nebyla prokázána. Nábor v obou studiích fáze II byl zastaven pro nedostatečnou odpověď tumoru na léčbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika jednotlivých léčivých látek nebyla nikdy stanovena. Farmakokinetika ultrafiltrovatelné platiny, představující směs všech nevázaných, aktivních a neaktivních druhů platiny, po dvouhodinové infuzi oxaliplatiny v dávce 130 mg/m² každé tři týdny během 1 až 5 cyklů a infuzi oxaliplatiny 85 mg/iť každé dva týdny během 1 až 3 cyklů:

Souhrn farmakokinetických parametrů platiny stanovených v ultrafiltrátu po opakovaných dávkách oxaliplatiny 85 mg/m2 každé dva týdny nebo 130 mg/m2 každé tři týdny.

Střední hodnota AUC0–48 a Cmax hodnoty byly stanoveny ve 3. cyklu (85 mg/m2) nebo v 5. cyklu (130 mg/m2).

Střední hodnoty AUC, Vss, Cl a CL R 0–48 byly stanoveny v 1. cyklu.

Cend, Cmax, AUC, AUC0–48, Vss, Cl hodnoty byly stanoveny nonkompartmentovou analýzou.t1/2a, t1/2p a t1/2y byly stanoveny kompartmentovou analýzou (kombinované z cyklu 1–3).

Na konci 2hodinové infuze je 15% podané platiny přítomno v systémovém oběhu, zbylých 85% je rychle distribuováno do tkání nebo vyloučeno močí. Ireverzibilní vazba platiny na červené krvinky a plazmatické proteiny vede k tomu, že poločas platiny v krvi se blíží přirozenému obratu červených krvinek a sérového albuminu. Signifikantní akumulace oxaliplatiny v ultrafiltrátu plazmy po podání 85 mg/m² každé dva týdny nebo 130 mg/m² každé tři týdny nebyla pozorována a ustáleného stavu bylo dosaženo u cyklu 1, přičemž variabilita u pacientů i mezi pacienty je nízká.

In vitro biotransformace je výsledkem neenzymatické degradace a neexistuje důkaz, že cytochrom P450 se podílí na metabolizmu diaminocyklohe­xanového (DACH) cyklu.

In vivo podléhá oxaliplatina extenzivní biotransformaci a není detekovatelná v plazmatickém ultrafiltrátu na konci 2hodinové infuze. Některé cytotoxické metabolity včetně monochlor-, dichlor- a dihydro- DACH platiny byly v oběhovém systému identifikovány spolu s dalšími inaktivními konjugáty v delších časových intervalech.

Platina je vylučována převážně močí během prvních 48 hodin po podání.

Do 5 dnů je přibližně 54% celkové podané dávky vyloučeno močí a < 3 % stolicí.

Vliv poškození funkce ledvin na distribuci oxaliplatiny byl studován u pacientů s různým stupněm poškození renálních funkcí. Oxaliplatina v dávce 85 mg/m² byla podávána kontrolní skupině pacientů s normální funkcí ledvin (CLcr > 80 ml/min, n=12) a pacientům s mírnou (CLcr = 50 až 80 ml/min, n=13) a středně závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr = 30 až 49 ml/min, n=11), a v dávce 65 mg/m² pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr <30 ml/min, n=5). Medián expozice pro každou skupinu byl 9, 4, 6 a 3 cykly a farmakokinetická data v cyklu 1 byla získána u 11, 13, 10 a 4 pacientů.

Byla zjištěna zvýšená plazmatická AUC ultrafiltrované platiny (PUF), zvýšený poměr AUC/dávka a snížení celkové a renální CL a Vss v závislosti na rozsahu renálního poškození, obzvláště v (malé) skupině pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin: bodové odhady (90% CI) očekávaných průměrných poměrů dle stavu ledvin oproti normální funkci ledvin byly pro AUC/dávka následující: 1,36 (1,8, 1,71) u pacientů s mírnou poruchou, 2,34 (1,82, 3,01) u pacientů se středně závažnou poruchou a 4,81 (3,49, 6,64) u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

Eliminace oxaliplatiny statisticky významně koreluje s clearance kreatininu. Celková clearance ultrafiltrátu platiny byla 0,74 (0,59, 0,92) u pacientů s mírnou poruchou, 0,43 (0,33, 0,55) u pacientů se středně závažnou poruchou a 0,21 (0,15, 0,29) u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin; hodnoty Vss byly 0,52 (0,41, 0,65) u pacientů s mírnou poruchou, 0,73 (0,59, 0,91) u pacientů se středně závažnou poruchou a 0,27 (0,20, 0,36) u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin. Celková clearance PUF platiny byla tudíž snížena o 26 % u pacientů s mírnou poruchou, 57 % u pacientů se středně závažnou poruchou a o 79 % u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

Renální clearance PUF platiny byla snížena o 30 % u pacientů s mírnou poruchou, 65 % u pacientů se středně závažnou poruchou a o 84 % u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin oproti pacientům s normální funkcí ledvin.

Beta poločas PUF platiny se zvýšil se zvyšujícím se stupněm poškození ledvin, zejména ve skupině se závažnou poruchou. Navzdory malému počtu pacientů se závažnou dysfunkcí ledvin jsou tyto údaje týkající se pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin důležité a je třeba je brát v úvahu při předepisování oxaliplatiny pacientům s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cílové orgány vybrané pro předklinické sledování na zvířecích druzích (myš, potkan, pes a/nebo opice) zahrnovaly: kostní dřeň, GIT, ledviny, varlata, nervový systém a srdce, ve studiích s jednorázovou i opakovanou dávkou. Toxicita pozorovaná na cílových orgánech zvířat odpovídá té, která je patrná po podání ostatních léčivých přípravků obsahujících platinu a jiných DNA poškozujících cytotoxických léčivých přípravků užívaných v léčbě rakoviny s výjimkou účinků na srdce. Účinky na srdce byly pozorovány pouze u psů a projevily se elektrofyziolo­gickými poruchami s letální komorovou fibrilací. Kardiotoxicita se předpokládá pouze u psů nejen proto, že byla pouze u psů pozorována, ale také protože dávka, která byla letálně kardiotoxická u psů (150 mg/m²), byla dobře tolerována u lidí. Předklinické studie využívající senzorické neurony potkanů ukazují, že akutní neurosenzorické symptomy spojené s podáváním oxaliplatiny mohou poukazovat na interakci s napěťově řízenými sodíkovými kanály.

Oxaliplatina byla mutagenní a klastogenní u savců a vykazovala embryotoxicitu a fetotoxicitu u potkanů. Oxaliplatina se považuje za pravděpodobně karcinogenní, ačkoli studie zkoumající karcinogenitu oxaliplatiny dosud nebyly provedeny.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

monohydrát laktózy

voda

6.2    Inkompatibility

Naředěný léčivý přípravek by se neměl mísit s jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku nebo infuzní lince. Dle návodu k použití v bodu 6.6 lze oxaliplatinu podávat společně s kyselinou folinovou (FA) za použití Y linky.

– NESMĚŠUJTE se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluorouracilem (5-FU), s přípravky kyseliny folinové (FA) obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny (viz bod 6.6).

• – NEŘEĎTE oxaliplatinu roztokem chloridu sodného ani jinými roztoky obsahujícími chloridové ionty (včetně chloridu vápenatého, draselného nebo sodného).

• – NESMĚŠUJTE s jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku nebo infuzní lince (viz bod 6.6 pro návod týkající se současného podání s kyselinou folinovou (FA)).

• – NEPOUŽÍVEJTE injekční nástroje obsahující hliník.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

Po naředění v 5% roztoku glukózy byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 48 hodin při2 °C až8 °C a na dobu 24 hodin při 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě . Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání léčivého přípravku po naředění viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

10 ml koncentrátu pro infuzní roztok

v 10 ml injekční lahvičce z bezbarvého tubulárního skla typu I s 20 mm chlorobutylovou pryžovou zátkou nebo silikonizovanou pryžovou zátkou s teflonovou vrstvou na povrchu zátky a 20 mm hliníkovým flip off uzávěrem levandulové barvy.

20 ml koncentrátu pro infuzní roztok

v 20 ml injekční lahvičce z bezbarvého lisovaného skla typu I s 20 mm chlorbutylovou pryžovou zátkou nebo silikonizovanou pryžovou zátkou s teflonovou vrstvou na povrchu zátky a 20 mm hliníkovým flip off uzávěrem levandulové barvy.

40 ml koncentrátu pro infuzní roztok

v 50 ml injekční lahvičce z bezbarvého lisovaného skla typu I s 20 mm chlorbutylovou pryžovou zátkou nebo silikonizovanou pryžovou zátkou s teflonovou vrstvou na povrchu zátky a 20 mm hliníkovým flip off uzávěrem levandulové barvy.

Velikost balení: 1 lahvička v krabičce

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Stejně jako jiným potenciálně toxickým sloučeninám je třeba přípravě a manipulaci s roztoky oxaliplatiny věnovat zvýšenou pozornost.

Návod k zacházení s přípravkem

Při zacházení s tímto cytotoxickým přípravkem musí zdravotnický personál dodržovat veškerá bezpečnostní opatření, aby byla zaručena ochrana pracovníka a jeho okolí.

Příprava injekčních roztoků cytotoxických látek musí být prováděna vyškoleným odborným personálem se znalostí o používaných léčivých přípravcích, v podmínkách, které zaručují neporušenost (integritu) léčivého přípravku a ochranu prostředí i osob, které s léčivým přípravkem manipulují, v souladu s předpisy nemocnice. To vyžaduje prostor vymezený k těmto účelům. V tomto prostoru je zakázáno kouřit, jíst a pít.

Personál musí být vybaven vhodnými pomůckami, zejména pláštěm s dlouhým rukávem, ochrannou maskou, pokrývkou hlavy, ochrannými brýlemi, sterilními rukavicemi pro jednorázové použití, ochranným krytem pracovní plochy (digestoř), nádobami a pytli na odpad.

S výměšky a zvratky se musí manipulovat s opatrností.

Těhotné ženy musí být upozorněny, že nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami.

S jakoukoli rozbitou nádobou se musí manipulovat stejně jako s kontaminovaným odpadem. Ten by měl být spálen ve vhodně označených pevných nádobách. Viz níže odstavec “Likvidace”.

Pokud dojde ke kontaktu koncentrátu pro infuzní roztok nebo infuzního roztoku oxaliplatiny s kůží, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou.

Pokud se dostane koncentrát pro infuzní roztok nebo infuzní roztok oxaliplatiny na sliznici, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou.

- Zvláštní upozornění pro použití

• – NEPOUŽÍVEJTE injekční materiál obsahující hliník.

• – NEPOUŽÍVEJTE nenaředěné.

• – K ředění lze použít pouze 5% roztok glukózy. NEŘEĎTE na infuzi roztokem chloridu sodého ani jinými roztoky obsahujícími chloridy.

• – NESMĚŠUJTE s žádnými jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku, nepodávejte současně ve stejné infuzní lince.

• – NESMĚŠUJTE se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluorouracilem (5-FU), přípravky kyseliny folinové (FA) obsahujícími trometamol jako pomocnou látkou a trometamolovými solemi jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny.

Intravenózní infuze oxaliplatiny v dávce 85 mg/m² v 250–500 ml 5% roztoku glukózy se podává současně s intravenózní infuzí kyseliny folinové v 5% roztoku glukózy, po dobu 2–6 hodin, za použití Y linky umístěné těsně před místem vpichu infuze. Tyto dva léčivé přípravky se nesmí kombinovat ve stejném infuzním vaku. Přípravek kyseliny folinové nesmí obsahovat trometamol jako pomocnou látku a smí být zředěn pouze isotonickým 5% roztokem glukózy, nikdy ne zásaditými roztoky nebo roztokem chloridu sodného ani roztoky obsahujícími chloridy.

Oxaliplatinu je třeba vždy podávat před fluoropyrimidiny – tj. 5-fluorouracilem.

Po podání oxaliplatiny propláchněte linku a poté podávejte 5-fluorouracil.

Pro další informace o léčivých přípravcích kombinovaných s oxaliplatinou viz odpovídající souhrn údajů o přípravku.

Ředění pro intravenózní infuzi

Naberte požadované množství koncentrátu z lahvičky a nařeďte jej 250–500 ml 5% roztoku glukózy pro získání roztoku o koncentraci oxaliplatiny mezi 0,2 mg/ml a 2 mg/ml; což je koncentrační rozmezí v němž byla prokázána fyzikálně-chemická stabilita.

Podávejte intravenózní infuzí (i.v.).

Po naředění v 5% roztoku glukózy byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 48 hodin při 2 °C až 8 °C a na dobu 24 hodin při 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte. Měl by být použit pouze čirý roztok prostý částic.

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Všechen nepoužitý koncentrát by měl být zlikvidován.

NIKDY nepoužívejte k ředění roztok chloridu sodného nebo roztoky obsahující chloridy.

Kompatibilita infuzního roztoku oxaliplatiny byla testována s reprezentativním aplikačním setem na bázi PVC.

Podávání oxaliplatiny nevyžaduje předchozí hydrataci (zavodnění).

Oxaliplatina naředěná ve 250–500 ml roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) na koncentraci minimálně 0,2 mg/ml musí být podávána do periferní žíly, nebo centrálním žilním katétrem infuzí trvající 2–6 hodin. Podává-li se oxaliplatina s 5-fluorouracilem, musí být infuze oxaliplatiny podána vždy před podáním 5-fluorouracilu.

Zbytky léčivého přípravku, stejně jako veškerý materiál použitý pro ředění a podání musí být zlikvidovány podle standardních nemocničních postupů týkajících se cytotoxických látek a v souladu s právními předpisy platnými pro likvidaci nebezpečného odpadu.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House 319, Pinner Road North Harrow

Middlesex, HA1 4HF

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Reg.č.: 44/316/10-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21.04.2010

Další informace o léčivu OXALIPLATIN ACCORD 5 MG/ML

Jak se OXALIPLATIN ACCORD 5 MG/ML podává: intravenózní podání - koncentrát pro infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 1X10ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Accord Healthcare Limited, North Harrow
E-mail: lnovakova.reg@seznam.cz
Telefon: 724 926 264