1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orcal Combi 4 mg / 5 mg tablety

Orcal Combi 4 mg / 10 mg tablety

Orcal Combi 8 mg / 5 mg tablety

Orcal Combi 8 mg / 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Orcal Combi 4 mg / 5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg / amlodipinum 5 mg, což odpovídá amlodipini besilas 6,94 mg.

Orcal Combi 8 mg / 5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg / amlodipinum 5 mg, což odpovídá amlodipini besilas 6,94 mg.

Orcal Combi 4 mg / 10 mg tablety

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg / amlodipinum 10 mg, což odpovídá amlodipini besilas 13,87 mg.

Orcal Combi 8 mg / 10 mg tablety

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg / amlodipinum 10 mg, což odpovídá amlodipini besilas 13,87 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Orcal Combi 4 mg / 5 mg tablety

Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní nepotahované tablety o průměru 7 mm.

Orcal Combi 8 mg / 5 mg tablety

A

Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní nepotahované tablety, s vyraženou „100“ na jedné straně a „ „ na

straně druhé, o průměru 9 mm.

Orcal Combi 4 mg / 10 mg tablety

Bílé až téměř bílé, kulaté, ploché nepotahované tablety, s vyraženou „15“ na jedné straně, o průměru 9 mm.

Orcal Combi 8 mg / 10 mg tablety

Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní nepotahované tablety, s vyraženou „5“ na jedné straně, o průměru 9,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Orcal Combi je indikován jako substituční terapie k léčbě esenciální hypertenze a/nebo stabilního onemocnění koronárních tepen u pacientů, kteří již užívají perindopril a amlodipin podávané souběžně ve stejných dávkách (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jedna tableta denně v jedné dávce, nejlépe podaná ráno a před jídlem.

Fixní kombinace dávek není vhodná pro počáteční léčbu.

Je-li nutná změna dávkování, může být upravena kombinace dávky perindoprilu a amlodipinu nebo lze zvážit individuální titraci dávky volnou kombinací (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Zvláštní populace

Pacienti poruchou funkce ledvin a starší pacienti (viz body 4.4 a 5.2)

Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů a u pacientů s poruchou funkce ledvin. Proto budou obvyklé lékařské kontroly zahrnovat časté monitorování kreatininu a draslíku.

Kombinace perindoprilu a amlodipinu může být podávána pacientům s clearance kreatinu > 60 ml/min a není vhodná pro pacienty s clearance kreatinu < 60 l/min. U těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávek jednotlivých monokomponent.

Amlodipin použitý v podobných dávkách u starších a mladších pacientů je stejně dobře tolerován. Běžné dávkování se doporučuje u starších osob, ale zvyšování dávky má probíhat s opatrností. Změny v plazmatických koncentracích amlodipinu nekorelují se stupněm renálního poškození. Amlodipin není dialyzovatelný.

Současné použití perindoprilu s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2)

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkování; volba dávky musí proto probíhat s opatrností a je třeba začít podáváním nejnižší dávky z dávkovacího rozmezí (viz body 4.4 a 5.2). K nalezení optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce jater tito pacienti mají užívat individuálně titrovanou volnou kombinaci amlodipinu a perindoprilu. Farmakokinetika amlodipinu nebyla sledována u pacientů se závažnou poruchou funkce jater.

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater má být zahájeno podávání amlodipinu nejnižší dávkou a pomalu titrováno.

Pediatrická populace

Kombinace perindoprilu a amlodipinu nemá být použita u dětí a dospívajících, protože účinnost a snášenlivost perindoprilu a amlodipinu, v kombinaci, nebyla u dětí a dospívajících stanovena (viz bod 5.1).

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na perindopril (nebo na kterýkoliv jiný inhibitor ACE), na amlodipin (nebo na

• – Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí léčbou inhibitory ACE

• – Dědičný nebo idiopatický angioedém

• – Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

• – Závažná hypotenze

• – Šok, včetně kardiogenního šoku

• – Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty)

• – Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu

• – Současné užívání přípravku Orcal Combi s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u

pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všechna upozornění vztahující se k jednotlivým složkám přípravku, jak je uvedeno níže, se mohou týkat také fixní kombinace perindoprilu a amlodipinu.

Souvise jící s perindoprilem

Hypersenzitivi­ta/angioedém:

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně zaznamenán angioedém tváře, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli v průběhu léčby. V takových případech musí být užívání kombinace perindoprilu a amlodipinu okamžitě přerušeno a má být zahájeno vhodné monitorování, které má pokračovat do úplného vymizení příznaků. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná na zmírnění příznaků.

Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžitě zahájit akutní léčbu. Ta může zahrnovat podání adrenalinu a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient má zůstat pod pečlivým lékařským dohledem, dokud nedojde k úplnému a trvalému vymizení příznaků.

U pacientů s anamnézou angioedému, která nesouvisí s léčbou inhibitory ACE, může při užívání inhibitoru ACE existovat vyšší riziko angioedému (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nauzeou a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k předchozímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a příznaky ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém má být součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha (viz bod 4.8).

Souběžné používání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti podstupující souběžnou léčbu inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj) (viz bod 4.5).

Anafylaktické reakce během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL):

U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) pomocí dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktické reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.

Anafylaktické reakce během desenzibilizace:

U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých) se projevily anafylaktické reakce. U některých pacientů se těmto reakcím zabránilo dočasným vysazením inhibitorů ACE, ale po náhodném opětovném vystavení se znovu objevily.

Neutropenie/a­granulocytóza/trom­bocytopenie/a­némie:

U pacientů užívajících inhibitory ACE byly zaznamenány neutropenie/a­granulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril má být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při existující poruše funkce ledvin. U některých těchto pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech nereagovaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril, doporučuje se pravidelné monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoliv známky infekce (např. bolest v krku, horečku).

Těhotenství:

Léčba inhibitory ACE se nemá zahajovat během těhotenství. Není-li pokračování v léčbě inhibitory ACE považováno za nezbytné, má být pacientkám plánující těhotenství změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu, která má zajištěný bezpečnostní profil pro používání v těhotenství. Je-li diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě ukončena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Hypotenze:

Inhibitory ACE mohou způsobit pokles krevního tlaku. Symptomatická hypotenze je vzácná u pacientů s hypertenzí bez komplikací a s větší pravděpodobností se vyskytuje u pacientů se sníženým objemem např. po diuretické léčbě, omezením příjmu solí potravou, dialýzou, průjmem nebo zvracením nebo u pacientů se závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body 4.5 a 4.8). U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze během léčby kombinací perindoprilu a amlodipinu má být pečlivě sledován krevní tlak, renální funkce a hladina draslíku v séru.

Podobné úvahy se týkají pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých by příliš velký pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární poškození.

Pokud se objeví hypotenze, pacient musí být umístěn do polohy vleže a může být nutná nitrožilní infúze roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací pro podávání dalších dávek, které mohou být podány obvykle bez potíží, jakmile krevní tlak stoupne po zvýšení objemu.

U některých pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, se může při podání perindoprilu objevit další snížení systémového krevního tlaku. Jedná se o očekávaný účinek, který obvykle není důvodem pro přerušení léčby. Pokud začne být hypotenze symptomatická, může být nezbytné snížení dávky nebo vysazení perindoprilu.

Aortální a mitrální stenóza / hypertrofická kardiomyopatie:

Podobně jako u dalších inhibitorů ACE má být perindopril podáván s opatrností u pacientů se stenózou mitrální chlopně a obstrukcí průtoku krve levou komorou, např. aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie.

Porucha funkce ledvin:

V případech poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) se doporučuje individuální titrace dávky jednotlivých složek přípravku (viz bod 4.2).

U pacientů poruchou funkce ledvin je rutinní monitorování draslíku a kreatininu součástí běžné lékařské praxe (viz bod 4.8).

U některých pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie solitární ledviny léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu, které bylo obvykle reverzibilní po ukončení léčby. Toto je zvláště pravděpodobné u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je přítomna i renovaskulární hypertenze, existuje zvýšené riziko závažné hypotenze a renální insuficience. U některých hypertoniků bez zjevného existujícího renovaskulárního onemocnění se může rozvinout zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, obvykle mírné a přechodné, zejména pokud byl perindopril podáván souběžně s diuretiky. K tomu dojde pravděpodobněji u pacientů s existující poruchou funkce ledvin. Může být nutné snížení dávky a/nebo přerušení podávání diuretik a/nebo perindoprilu.

Jaterní selhání:

Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měli ukončit užívání inhibitorů ACE a zůstat pod vhodným lékařským dohledem (viz bod 4.8).

Rasa:

Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u černošských pacientů než u ostatních pacientů.

Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná kvůli vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu u černošské populace s hypertenzí.

Kašel:

V souvislosti s léčbou inhibitory ACE byl hlášen výskyt kašle. Tento kašel je obvykle neproduktivní, trvalý a ustupuje po přerušení léčby. Kašel způsobený inhibitory ACE je třeba považovat za součást diferenciální diagnostiky kašle.

Operace/anesté­zie:

U pacientů podstupujících závažný chirurgický zákrok nebo během anestézie látkami vyvolávajícími hypotenzi může kombinace perindoprilu a amlodipinu blokovat tvorbu angiotenzinu II sekundárně ke kompenzačnímu uvolnění reninu. Léčba by měla být vysazena jeden den před zákrokem. Pokud se vyskytne hypotenze a je-li považována za důsledek toho mechanismu, může být korigována zvýšením cirkulujícího objemu.

Hyperkalemie:

U některých pacientů léčených inhibitory ACE, včetně perindoprilu, bylo pozorováno zvýšení hladiny draslíku v séru. Rizikové faktory pro rozvoj hyperkalemie zahrnují pacienty s renální insuficiencí, zhoršením renální funkce, věkem (> 70 let), onemocněním diabetes mellitus, přidruženými příhodami, zejména dehydratací, akutní srdeční dekompenzací, metabolickou acidózou nebo pacienty užívající současně draslík šetřící diuretika (např. spironolakton, eplerenon, triamteren či amilorid), doplňky draslíku nebo náhražky solí obsahující draslík, nebo pacienty užívající jiné léky spojené se zvýšenou hladinou draslíku v séru (např. heparin nebo kotrimoxazol, označovaný též jako trimethoprim/sul­famethoxazol)­.). Použití doplňků draslíku, draslík šetřících diuretik nebo náhražek solí obsahujících draslík zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin může způsobit významné zvýšení draslíku v séru. Hyperkalemie může způsobovat závažné, někdy až fatální arytmie. Pokud je souběžné užívání perindoprilu a výše uvedených látek považováno za vhodné, mají se užívat s opatrností a při častém monitorování obsahu draslíku v séru (viz bod 4.5).

Pacienti s diabetem:

U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem musí být během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE pečlivě monitorována glykémie (viz bod 4.5).

Transplantace ledvin:

S podáváním perindoprilu pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti.

Hemodialyzovaní pacienti:

U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Stabilní ischemická choroba srdeční:

Pokud se během prvního měsíce léčby perindoprilem vyskytne epizoda nestabilní anginy pectoris (závažná či nikoliv), je třeba před pokračováním léčby přistoupit k důkladnému zhodnocení poměru přínosu a rizika.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení renální funkce (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování renální funkce, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II by neměly být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Související s amlodipinem:

Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Použití u pacientů se srdečním selháním:

Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (třída NYHA III a IV) byl zaznamenán vyšší výskyt edému plic u skupiny léčené amlodipinem než u skupiny léčené placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, je třeba užívat s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvýšit riziko budoucích kardiovaskulárních příhod a mortality.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater:

U pacientů s poruchou funkce jater je poločas amlodipinu delší a hodnoty AUC jsou vyšší; doporučené dávkování nebylo stanoveno. Podávání amlodipinu má být zahájeno nejnižší dávkou z dávkovacího rozmezí a opatrnosti je třeba jak při zahajovací léčbě, tak při zvyšování dávky.

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být zapotřebí pomalá titrace dávky a pečlivé monitorování.

Použití u starších pacientů:

U starších pacientů má být dávka zvyšována s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Použití u poruchy funkce ledvin:

Amlodipin může být použit u těchto pacientů v běžných dávkách. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nesouvisí se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

Související s kombinací perindoprilu a amlodipinu

Všechna upozornění vztahující se k jednotlivým složkám přípravku, jak je uvedeno výše, se mohou týkat také fixní kombinace perindoprilu a amlodipinu.

Opatření pro použití

Interakce

Současné podávání kombinace perindoprilu a amlodipinu a lithia, draslík šetřících diuretik či doplňků draslíku nebo dantrolenu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Užívání perindoprilu v kombinaci s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz bod 4.3).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Související s perindoprilem

Kontraindikace (viz bod 4.3)

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší četností nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená renální funkce (včetně akutního selhání ledvin) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1). Kombinace perindoprilu s aliskirenem je kontraindikována u pacientů s diabetem mellitem (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) a nedoporučuje se ani u ostatních pacientů (viz body 4.3 a 4.4).

Současné podávání s následujícími přípravky se nedoporučuje:

Draslík šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo náhražky solí obsahující draslík:

Ačkoli hladiny draslíku v séru zůstávají obvykle na normálních hodnotách, může se u některých pacientů léčených perindoprilem vyskytnout hyperkalemie. Draslík šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo náhražky solí obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Proto se nedoporučuje kombinace perindoprilu s výše uvedenými léky

(viz bod 4.4). Pokud je současné použití indikováno z důvodu prokázané hypokalemie, mají být používány s opatrností a s častým monitorováním hladiny draslíku v séru.

Lithium:

Při současném podávání s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a jeho toxicity (závažné neurotoxicity). Proto se kombinace perindoprilu a lithia nedoporučuje.

Pokud je taková kombinace nezbytná, doporučuje se pečlivé monitorování hladin lithia v séru (viz bod 4.4). Estramustin:

Riziko zvýšení nežádoucích účinků, jako je angioneurotický edém (angioedém).

Současné používání vyžadující zvláštní opatrnost:

Nesteroidní antiflogistika (NSAID), včetně aspirinu > 3 g/den:

Při současném podávání inhibitorů ACE a nesteroidních antiflogistik (např. kyseliny acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím režimu, inhibitorů COX-2 a neselektivních NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné používání nesteroidních antiflogistik a inhibitorů ACE může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení obsahu draslíku v séru, především u pacientů s již existující sníženou renální funkcí. Kombinace má být podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a má být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení současné léčby a periodicky poté.

Antidiabetika (inzulín, hypoglykemické sulfonamidy):

Používání inhibitorů enzymu angiotenzin-konvertázy může zvýšit hypoglykemický účinek u diabetiků léčených inzulínem nebo hypoglykemickými sulfonamidy. Vznik hypoglykemických epizod je velmi vzácný (pravděpodobné zvýšení glukózové tolerance a výsledná redukce požadavků na inzulín).

Racekadotril

O inhibitorech ACE (např. perindopril) je známo, že způsobují angioedém. Toto riziko se může zvýšit při souběžném užívání s racekadotrilem (lék používaný k léčbě akutního průjmu).

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti souběžně podstupující léčbu inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

Kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol)

Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol) mohou mít zvýšené riziko hyperkalemie (viz bod 4.4).

Současné používání po pečlivém uvážení:

Diuretika:

U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu a/nebo solí, může po zahájení léčby inhibitorem ACE dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku. Možnost hypotenzního účinku může být snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a postupně vzrůstajícími dávkami perindoprilu.

Sympatomimetika:

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinek inhibitorů ACE.

Zlato:

Nitritoidní reakce (příznaky včetně obličejových návalů, nauzey, zvracení a hypotenze) byly hlášeny vzácně u pacientů léčených injekčním zlatem (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE, včetně perindoprilu.

Související s amlodipinem

Nedoporučuje se současné podávání s následujícími přípravky:

Dantrolen (infúze): U zvířat byla ve spojitosti s hyperkalemií po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorována letální komorová fibrilace a kardiovaskulární kolaps. Vzhledem k riziku hyperkalemie se nedoporučuje současné podávání blokátorů kalciových kanálů, jako je amlodipin, u pacientů náchylných k maligní hypertermii a léčených na maligní hypertermii.

Současné používání vyžadující zvláštní opatrnost:

Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin současně s amlodipinem existuje zvýšené riziko hypotenze. Jestliže je amlodipin podáván současně s klarithromycinem, doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Induktory CYP3A4:

Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Inhibitory CYP3A4: Současné používání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (proteázové inhibitory, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin či klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může způsobit významné zvýšení expozice amlodipinu. Klinická interpretace těchto farmakokinetických změn může být více zřetelná u starších pacientů. Tedy může být požadováno klinické monitorování a přizpůsobení dávky.

Současné používání po pečlivém uvážení:

Amlodipin s účinky na snížení krevního tlaku zvyšuje účinky na snížení krevního tlaku dalších léků s antihypertenzními vlastnostmi.

Další kombinace:

V klinických studiích interakcí neovlivňuje amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu nebo warfarinu.

Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, která má za následek zvýšení poklesu krevního tlaku.

Cyklosporin

S cyklosporinem a amlodipinem nebyly žádné interakční studie na zdravých dobrovolnících ani jiných populacích provedeny, s výjimkou pacientů po transplantaci ledvin, kde byla pozorována proměnlivá zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (rozmezí 0 až 40 %). U pacientů po transplantaci ledvin léčených amlodipinem je nutno zvážit sledování hladin cyklosporinu, přičemž podle potřeby je nutno dávku cyklosporinu snížit.

Simvastatin:

Současné podávání několika dávek 10 mg amplodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77 % zvýšení expozice simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem. U pacientů léčených amlodipinem omezte dávku simvastatinu na 20 mg denně.

Související s kombinací perindoprilu a amlodipinu

Současné používání vyžadující zvláštní opatrnost:

Baklofen. Zesílení antihypertenzivního účinku. Monitorování krevního tlaku a renálních funkcí a v případě potřeby přizpůsobení dávky antihypertenziva.

Současné používání po pečlivém uvážení:

• Antihypertenziva (jako beta-blokátory) a vasodilatancia:
• Kortikosteroidy, tetrakosaktid: snížení antihypertenzivního účinku (retence solí a vody
• Alfa-blokátory (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): zvýšení antihypertenzivního
• Amifostin: může zesílit antihypertenzivní účinek amlodipinu.
• Tricyklická antidepresiva/an­tipsychotika/a­nestetika: zvýšení antihypertenzivního účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k účinkům jednotlivých složek tohoto kombinovaného léčivého přípravku na těhotenství a kojení:

Kombinace perindoprilu a amlodipinu není doporučována během prvního trimestru těhotenství. Kombinace perindoprilu a amlodipinu je kontraindikována během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Kombinace perindoprilu a amlodipinu není doporučována během kojení. Rozhodnutí, zda přerušit kojení, nebo přerušit podávání kombinace perindoprilu a amlodipinu, musí být provedeno při zvážení důležitosti léčby pro matku.

Těhotenství:

Související s perindoprilem

Užívání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Užívání inhibitorů ACE v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po expozici inhibitorům ACE během prvního trimestru těhotenství nejsou průkazné, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Není-li pokračování v léčbě inhibitory ACE považováno za nezbytné, měly by pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má zajištěný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Je-li diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě ukončena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba.

Je známo, že expozice inhibitoru ACE v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství způsobuje u člověka fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3).

Pokud dojde k expozici inhibitorům ACE po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření renálních funkcí a lebky.

Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory ACE, musejí být důkladně sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Související s amlodipinem Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.

Ve studiích na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita ve vysokých dávkách (viz bod 5.3). Použití v těhotenství je doporučeno, pouze pokud neexistuje bezpečnější alternativa a vlastní onemocnění způsobuje větší riziko pro matku a plod.

Kojení:

Související s perindoprilem

Podávání perindoprilu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje ohledně užívání perindoprilu během kojení a je vhodnější používat jiné možnosti léčby, které mají lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

Související s amlodipinem

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý. Při rozhodování, zda pokračovat v kojení / ukončit kojení, či pokračovat v léčbě / ukončit léčbu amlodipinem, je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby amlodipinem pro matku.

Fertilita:

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje týkající se potencionálního účinku amlodipinu na plodnost jsou nedostatečné. V jedné studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na plodnost samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky kombinace perindoprilu a amlodipinu na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Amlodipin může mít zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jestliže pacienti trpí závratí, bolestí hlavy, únavou, malátností nebo nauzea, schopnost reagovat může být zhoršena. Opatrnost je doporučována především na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Během léčby perindoprilem nebo amlodipinem, podávanými samostatně, byly pozorovány následující nežádoucí účinky, které jsou řazeny podle klasifikace MeDRA dle tělesných systémů a podle následující frekvence:

Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Doplňující informace související s amlodipinem

U blokátorů kalciových kanálů byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidového syndromu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky:

4.9 Předávkování

Informace o předávkování kombinací perindoprilu a amlodipinu u lidí nejsou dostupné.

Zkušenosti s úmyslným předávkováním amlodipinem u lidí jsou omezené.

Příznaky: dostupné údaje naznačují, že silné předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně prodloužená systémová hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.

Léčba: klinicky významná hypotenze po předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní kardiovaskulární podporu, včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin a péči o cirkulační objem a výdej moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokády kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně glukonát vápenatý.

V některých případech může být prospěšný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že podání živočišného uhlí do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu.

Jelikož se amlodipin silně váže na proteiny, dialýza pravděpodobně nebude přínosná.

Pro perindopril jsou k dispozici omezené údaje o předávkování u lidí. Mezi příznaky související s předávkováním inhibitory ACE mohou patřit hypotenze, oběhový šok, poruchy elektrolytů, renální selhání, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závratě, úzkost a kašel.

Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infúze běžného fyziologického roztoku. Při výskytu hypotenze má být pacient umístěn do protišokové polohy. Může být také zvážena léčba infúzí angiotenzinu II a/nebo katecholaminy intravenózně, pokud je dostupná. Perindopril může být ze systémového oběhu odstraněn hemodialýzou (viz bod 4.4). Kardiostimulační léčba je indikována u bradykardie neodpovídající na léčbu. Nepřetržitě mají být monitorovány životní funkce, sérové elektrolyty a koncentrace kreatininu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém; inhibitory ACE a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09BB04.

Perindopril:

Mechanismus účinku

Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin konvertující enzym ACE). Konvertující enzym nebo kináza je exopeptidáza, která umožňuje konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vasodilatační látky bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotenzinu II v plazmě, což má za následek zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového systému).

Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).

Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají in vitro žádnou ACE inhibiční aktivitu.

Farmakodynamické účinky

Hypertenze:

Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje. Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.

Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle zůstává nezměněna. Maximálního antihypertenzivního účinku je dosaženo za 4 až 6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává nejméně 24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87–100 % účinku v čase maximální účinnosti. Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondentů je normalizace krevního tlaku dosaženo během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe. Ukončení léčby nevede k rebound efektu. Perindopril redukuje hypertrofii levé komory. U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých artérií a snižuje poměr media/lumen malých artérií.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční:

Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie v délce trvání 4 roky. Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších 18 let léčených 8 mg perindopril-erbuminu (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) (n = 6 110) nebo placebem (n = 6 108). Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu klinických příznaků srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů mělo předchozí infarkt myokardu a/nebo předchozí koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala zkoumaný lék navíc ke standardní léčbě, včetně inhibitorů krevních destiček, hypolipidemik a betablokátorů. Hlavním kritériem účinnosti byla kombinace výskytu kardiovaskulární mortality, nefatálního infarktu myokardu a/nebo srdeční zástavy s úspěšnou resuscitací. Léčba perindopril-erbuminem v dávce 8 mg (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) jednou denně vedla k významnému absolutnímu snížení v primárním cíli o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95 % CI [9,4; 28,6] – p < 0,001).

U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95 % CI [12,0; 31,6] – p < 0,001) v primárním cíli ve srovnání s placebem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla prováděna u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla prováděna u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní i pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II by proto neměly být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní léčbě inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a iktus byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a nežádoucí příhody a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly hlášeny častěji ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin:

Mechanismus účinku

Amlodipin je inhibitorem dihydropyridinové skupiny transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. Mechanismus antihypertenzivního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, kterým amlodipin zmírňuje anginu pectoris, nebyl dosud zcela určen, avšak je známo, že amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž následujícími dvěma účinky:

• Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly, a tak snižuje celkový periferní odpor (afterload), proti kterému srdce pracuje. Jelikož srdeční tep zůstává stabilní, toto odlehčení srdce snižuje spotřebu energie a požadavky myokardu na kyslík.
• Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak v ischemických oblastech. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku do myokardu u pacientů se spasmem koronárních arterií (Prinzmetalovou neboli variantní anginou pectoris).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rychlost a rozsah absorpce perindoprilu a amlodipinu v kombinaci perindoprilu a amlodipinu se signifikantně neliší od rychlosti a rozsahu absorpce perindoprilu a amlodipinu v tabletách obsahujících jednotlivé složky.

Perindopril:

Absorpce

Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace je dosaženo za 1 hodinu. Plazmatický poločas perindoprilu je1 hodina. Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě aktivního perindoprilátu vytváří perindopril dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je dosaženo za 3–4 hodiny po podání. Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril má být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem. Byla prokázána lineární souvislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladinou v plazmě.

Distribuce

Distribuční objem nevázaného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny krevní plazmy je 20 %, zejména na angiotenzin-konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.

Eliminace

Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas nevázané frakce činí přibližně 17 hodin, následkem čehož je rovnovážného stavu dosaženo do 4 dnů.

Zvláštní populace

Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním (viz bod 4.2). Proto mají obvyklé lékařské kontroly zahrnovat časté monitorování kreatininu a draslíku.

Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min. U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: hepatální clearance původní molekuly je snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo, a úprava dávkování není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Amlodipin:

Absorpce, distribuce, vazba na plazmatické proteiny

Po perorální aplikaci terapeutických dávek je amlodipin dobře absorbován; maximálních hladin v krvi je dosaženo za 6–12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost byla odhadnuta na přibližně 64–80 %. Distribuční objem činí přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že vazba amlodipinu na bílkoviny krevní plazmy je přibližně 97,5 %. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna současným příjmem potravy.

Biotransforma­ce/eliminace

Terminální plazmatický poločas eliminace je asi 35–50 hodin a je konzistentní s jednou dávkou denně.

Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech prostřednictvím systému cytochromu P450, zejména prostřednictvím izoenzymu CYP 3A4 na neúčinné metabolity, kdy je 10 % původní látky a 60 % metabolitů vyloučeno močí.

Starší pacienti

Doba potřebná k dosažení maximálních plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších osob podobná. Clearance amlodipinu se snižuje, a tím u starších pacientů dochází ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu. Podle očekávání došlo u studované věkové skupiny pacientů s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Porucha funkce jater

K dispozici jsou pouze velmi omezené klinické údaje ohledně podávání amlodipinu u pacientů s poruchou funkce jater Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearence amlodipinu vedoucí k delšímu poločasu a zvýšení AUC o přibližně 40–60 %.

Pediatrická populace

Farmakokinetická populační studie byla provedena se 74 hypertenzními dětmi ve věku od 1 do 17 let (z toho 34 pacientů bylo ve věku od 6 do 12 let a 28 pacientů ve věku od 13 do 17 let), kterým byla podávaná dávka 1,25 mg až 20 mg amlodipinu, v jedné nebo ve dvou dávkách denně. U dětí ve věku od 6 do 12 let věku byla typická hodnota perorální clearance (CL/F) 22,5 l/hod u chlapců a 16,4 l/hod u dívek. U dospívajících ve věku od 13 do 17 let věku byla typická hodnota perorální clearance (Cl/F) 27,4 l/hod u chlapců a 21,3 l/hod u dívek. Byla zjištěna velká variabilita v expozici amlodipinu mezi jedinci. Údaje hlášené u dětí do 6 let věku jsou omezené.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perindopril:

Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny, s reverzibilním poškozením. Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita. Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako skupiny se však ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality. V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována karcinogenita.

Amlodipin:

Reprodukční studie na potkanech a myších ukázaly opožděné datum porodu, prodlouženou dobu trvání porodu a nižší přežití mláďat v dávkách průměrně 50krát větších, než je maximum doporučené dávky pro člověka vyjádřené v mg/kg. Nebyl zde zaznamenán žádný účinek na plodnost potkanů léčených amlodipinem (samci 64 dnů a samice 14 dnů před pářením) v dávkách až do 10 mg/kg/den (8krát* maximální doporučená dávka pro člověka 10 mg na základ mg/m²). V další studii s potkany, ve které byli samci léčeni amlodipinem 30 dní v dávce srovnatelné s dávkou u člověka založenou na mg/kg, byly nalezeny snížené hladiny plazmatického folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu, stejně tak i snížení hustoty spermatu a nižší počet zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Potkani a myši užívající amlodipin v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby zajistily denní dávky ve výši 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nevykazovali známky karcinogenity. Nejvyšší dávka (pro myš podobná a pro potkany dvakrát* doporučená maximální dávka 10 mg na základ mg/m²) byla blízká maximální tolerovatelné dávce pro myš, ale ne pro potkany. Studie mutagenity neodhalily žádné vedlejší účinky léku jak na úrovni genové, tak na úrovni chromozomální.

* Založeno na hmotnosti pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza 200XLM Mikrokrystalická celulóza, typ 112 Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

6.2  Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5  Druh obalu a obsah balení

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Orcal Combi 4 mg / 5 mg tablety

Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní nepotahované tablety o průměru 7 mm.

Orcal Combi 8 mg / 5 mg tablety

A

Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní nepotahované tablety, s vyraženou „100“ na jedné straně a „ „ na

straně druhé, o průměru 9 mm.

Orcal Combi 4 mg / 10 mg tablety

Bílé až téměř bílé, kulaté, ploché nepotahované tablety, s vyraženou „15“ na jedné straně, o průměru 9 mm.

Orcal Combi 8 mg / 10 mg tablety

Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní nepotahované tablety, s vyraženou „5“ na jedné straně, o průměru 9,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Orcal Combi je indikován jako substituční terapie k léčbě esenciální hypertenze a/nebo stabilního onemocnění koronárních tepen u pacientů, kteří již užívají perindopril a amlodipin podávané souběžně ve stejných dávkách (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jedna tableta denně v jedné dávce, nejlépe podaná ráno a před jídlem.

Fixní kombinace dávek není vhodná pro počáteční léčbu.

Je-li nutná změna dávkování, může být upravena kombinace dávky perindoprilu a amlodipinu nebo lze zvážit individuální titraci dávky volnou kombinací (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Zvláštní populace

Pacienti poruchou funkce ledvin a starší pacienti (viz body 4.4 a 5.2)

Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů a u pacientů s poruchou funkce ledvin. Proto budou obvyklé lékařské kontroly zahrnovat časté monitorování kreatininu a draslíku.

Kombinace perindoprilu a amlodipinu může být podávána pacientům s clearance kreatinu > 60 ml/min a není vhodná pro pacienty s clearance kreatinu < 60 l/min. U těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávek jednotlivých monokomponent.

Amlodipin použitý v podobných dávkách u starších a mladších pacientů je stejně dobře tolerován. Běžné dávkování se doporučuje u starších osob, ale zvyšování dávky má probíhat s opatrností. Změny v plazmatických koncentracích amlodipinu nekorelují se stupněm renálního poškození. Amlodipin není dialyzovatelný.

Současné použití perindoprilu s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2)

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkování; volba dávky musí proto probíhat s opatrností a je třeba začít podáváním nejnižší dávky z dávkovacího rozmezí (viz body 4.4 a 5.2). K nalezení optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce jater tito pacienti mají užívat individuálně titrovanou volnou kombinaci amlodipinu a perindoprilu. Farmakokinetika amlodipinu nebyla sledována u pacientů se závažnou poruchou funkce jater.

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater má být zahájeno podávání amlodipinu nejnižší dávkou a pomalu titrováno.

Pediatrická populace

Kombinace perindoprilu a amlodipinu nemá být použita u dětí a dospívajících, protože účinnost a snášenlivost perindoprilu a amlodipinu, v kombinaci, nebyla u dětí a dospívajících stanovena (viz bod 5.1).

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na perindopril (nebo na kterýkoliv jiný inhibitor ACE), na amlodipin (nebo na

• – Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí léčbou inhibitory ACE

• – Dědičný nebo idiopatický angioedém

• – Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

• – Závažná hypotenze

• – Šok, včetně kardiogenního šoku

• – Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty)

• – Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu

• – Současné užívání přípravku Orcal Combi s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u

pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všechna upozornění vztahující se k jednotlivým složkám přípravku, jak je uvedeno níže, se mohou týkat také fixní kombinace perindoprilu a amlodipinu.

Souvise jící s perindoprilem

Hypersenzitivi­ta/angioedém:

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně zaznamenán angioedém tváře, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli v průběhu léčby. V takových případech musí být užívání kombinace perindoprilu a amlodipinu okamžitě přerušeno a má být zahájeno vhodné monitorování, které má pokračovat do úplného vymizení příznaků. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná na zmírnění příznaků.

Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžitě zahájit akutní léčbu. Ta může zahrnovat podání adrenalinu a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient má zůstat pod pečlivým lékařským dohledem, dokud nedojde k úplnému a trvalému vymizení příznaků.

U pacientů s anamnézou angioedému, která nesouvisí s léčbou inhibitory ACE, může při užívání inhibitoru ACE existovat vyšší riziko angioedému (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nauzeou a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k předchozímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a příznaky ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém má být součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha (viz bod 4.8).

Souběžné používání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti podstupující souběžnou léčbu inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj) (viz bod 4.5).

Anafylaktické reakce během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL):

U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) pomocí dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktické reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.

Anafylaktické reakce během desenzibilizace:

U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých) se projevily anafylaktické reakce. U některých pacientů se těmto reakcím zabránilo dočasným vysazením inhibitorů ACE, ale po náhodném opětovném vystavení se znovu objevily.

Neutropenie/a­granulocytóza/trom­bocytopenie/a­némie:

U pacientů užívajících inhibitory ACE byly zaznamenány neutropenie/a­granulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril má být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při existující poruše funkce ledvin. U některých těchto pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech nereagovaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril, doporučuje se pravidelné monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoliv známky infekce (např. bolest v krku, horečku).

Těhotenství:

Léčba inhibitory ACE se nemá zahajovat během těhotenství. Není-li pokračování v léčbě inhibitory ACE považováno za nezbytné, má být pacientkám plánující těhotenství změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu, která má zajištěný bezpečnostní profil pro používání v těhotenství. Je-li diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě ukončena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Hypotenze:

Inhibitory ACE mohou způsobit pokles krevního tlaku. Symptomatická hypotenze je vzácná u pacientů s hypertenzí bez komplikací a s větší pravděpodobností se vyskytuje u pacientů se sníženým objemem např. po diuretické léčbě, omezením příjmu solí potravou, dialýzou, průjmem nebo zvracením nebo u pacientů se závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body 4.5 a 4.8). U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze během léčby kombinací perindoprilu a amlodipinu má být pečlivě sledován krevní tlak, renální funkce a hladina draslíku v séru.

Podobné úvahy se týkají pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých by příliš velký pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární poškození.

Pokud se objeví hypotenze, pacient musí být umístěn do polohy vleže a může být nutná nitrožilní infúze roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací pro podávání dalších dávek, které mohou být podány obvykle bez potíží, jakmile krevní tlak stoupne po zvýšení objemu.

U některých pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, se může při podání perindoprilu objevit další snížení systémového krevního tlaku. Jedná se o očekávaný účinek, který obvykle není důvodem pro přerušení léčby. Pokud začne být hypotenze symptomatická, může být nezbytné snížení dávky nebo vysazení perindoprilu.

Aortální a mitrální stenóza / hypertrofická kardiomyopatie:

Podobně jako u dalších inhibitorů ACE má být perindopril podáván s opatrností u pacientů se stenózou mitrální chlopně a obstrukcí průtoku krve levou komorou, např. aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie.

Porucha funkce ledvin:

V případech poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) se doporučuje individuální titrace dávky jednotlivých složek přípravku (viz bod 4.2).

U pacientů poruchou funkce ledvin je rutinní monitorování draslíku a kreatininu součástí běžné lékařské praxe (viz bod 4.8).

U některých pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie solitární ledviny léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu, které bylo obvykle reverzibilní po ukončení léčby. Toto je zvláště pravděpodobné u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je přítomna i renovaskulární hypertenze, existuje zvýšené riziko závažné hypotenze a renální insuficience. U některých hypertoniků bez zjevného existujícího renovaskulárního onemocnění se může rozvinout zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, obvykle mírné a přechodné, zejména pokud byl perindopril podáván souběžně s diuretiky. K tomu dojde pravděpodobněji u pacientů s existující poruchou funkce ledvin. Může být nutné snížení dávky a/nebo přerušení podávání diuretik a/nebo perindoprilu.

Jaterní selhání:

Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měli ukončit užívání inhibitorů ACE a zůstat pod vhodným lékařským dohledem (viz bod 4.8).

Rasa:

Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u černošských pacientů než u ostatních pacientů.

Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná kvůli vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu u černošské populace s hypertenzí.

Kašel:

V souvislosti s léčbou inhibitory ACE byl hlášen výskyt kašle. Tento kašel je obvykle neproduktivní, trvalý a ustupuje po přerušení léčby. Kašel způsobený inhibitory ACE je třeba považovat za součást diferenciální diagnostiky kašle.

Operace/anesté­zie:

U pacientů podstupujících závažný chirurgický zákrok nebo během anestézie látkami vyvolávajícími hypotenzi může kombinace perindoprilu a amlodipinu blokovat tvorbu angiotenzinu II sekundárně ke kompenzačnímu uvolnění reninu. Léčba by měla být vysazena jeden den před zákrokem. Pokud se vyskytne hypotenze a je-li považována za důsledek toho mechanismu, může být korigována zvýšením cirkulujícího objemu.

Hyperkalemie:

U některých pacientů léčených inhibitory ACE, včetně perindoprilu, bylo pozorováno zvýšení hladiny draslíku v séru. Rizikové faktory pro rozvoj hyperkalemie zahrnují pacienty s renální insuficiencí, zhoršením renální funkce, věkem (> 70 let), onemocněním diabetes mellitus, přidruženými příhodami, zejména dehydratací, akutní srdeční dekompenzací, metabolickou acidózou nebo pacienty užívající současně draslík šetřící diuretika (např. spironolakton, eplerenon, triamteren či amilorid), doplňky draslíku nebo náhražky solí obsahující draslík, nebo pacienty užívající jiné léky spojené se zvýšenou hladinou draslíku v séru (např. heparin nebo kotrimoxazol, označovaný též jako trimethoprim/sul­famethoxazol)­.). Použití doplňků draslíku, draslík šetřících diuretik nebo náhražek solí obsahujících draslík zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin může způsobit významné zvýšení draslíku v séru. Hyperkalemie může způsobovat závažné, někdy až fatální arytmie. Pokud je souběžné užívání perindoprilu a výše uvedených látek považováno za vhodné, mají se užívat s opatrností a při častém monitorování obsahu draslíku v séru (viz bod 4.5).

Pacienti s diabetem:

U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem musí být během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE pečlivě monitorována glykémie (viz bod 4.5).

Transplantace ledvin:

S podáváním perindoprilu pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti.

Hemodialyzovaní pacienti:

U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Stabilní ischemická choroba srdeční:

Pokud se během prvního měsíce léčby perindoprilem vyskytne epizoda nestabilní anginy pectoris (závažná či nikoliv), je třeba před pokračováním léčby přistoupit k důkladnému zhodnocení poměru přínosu a rizika.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení renální funkce (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování renální funkce, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II by neměly být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Související s amlodipinem:

Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Použití u pacientů se srdečním selháním:

Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (třída NYHA III a IV) byl zaznamenán vyšší výskyt edému plic u skupiny léčené amlodipinem než u skupiny léčené placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, je třeba užívat s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvýšit riziko budoucích kardiovaskulárních příhod a mortality.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater:

U pacientů s poruchou funkce jater je poločas amlodipinu delší a hodnoty AUC jsou vyšší; doporučené dávkování nebylo stanoveno. Podávání amlodipinu má být zahájeno nejnižší dávkou z dávkovacího rozmezí a opatrnosti je třeba jak při zahajovací léčbě, tak při zvyšování dávky.

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být zapotřebí pomalá titrace dávky a pečlivé monitorování.

Použití u starších pacientů:

U starších pacientů má být dávka zvyšována s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Použití u poruchy funkce ledvin:

Amlodipin může být použit u těchto pacientů v běžných dávkách. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nesouvisí se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

Související s kombinací perindoprilu a amlodipinu

Všechna upozornění vztahující se k jednotlivým složkám přípravku, jak je uvedeno výše, se mohou týkat také fixní kombinace perindoprilu a amlodipinu.

Opatření pro použití

Interakce

Současné podávání kombinace perindoprilu a amlodipinu a lithia, draslík šetřících diuretik či doplňků draslíku nebo dantrolenu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Užívání perindoprilu v kombinaci s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz bod 4.3).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Související s perindoprilem

Kontraindikace (viz bod 4.3)

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší četností nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená renální funkce (včetně akutního selhání ledvin) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1). Kombinace perindoprilu s aliskirenem je kontraindikována u pacientů s diabetem mellitem (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) a nedoporučuje se ani u ostatních pacientů (viz body 4.3 a 4.4).

Současné podávání s následujícími přípravky se nedoporučuje:

Draslík šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo náhražky solí obsahující draslík:

Ačkoli hladiny draslíku v séru zůstávají obvykle na normálních hodnotách, může se u některých pacientů léčených perindoprilem vyskytnout hyperkalemie. Draslík šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo náhražky solí obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Proto se nedoporučuje kombinace perindoprilu s výše uvedenými léky

(viz bod 4.4). Pokud je současné použití indikováno z důvodu prokázané hypokalemie, mají být používány s opatrností a s častým monitorováním hladiny draslíku v séru.

Lithium:

Při současném podávání s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a jeho toxicity (závažné neurotoxicity). Proto se kombinace perindoprilu a lithia nedoporučuje.

Pokud je taková kombinace nezbytná, doporučuje se pečlivé monitorování hladin lithia v séru (viz bod 4.4). Estramustin:

Riziko zvýšení nežádoucích účinků, jako je angioneurotický edém (angioedém).

Současné používání vyžadující zvláštní opatrnost:

Nesteroidní antiflogistika (NSAID), včetně aspirinu > 3 g/den:

Při současném podávání inhibitorů ACE a nesteroidních antiflogistik (např. kyseliny acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím režimu, inhibitorů COX-2 a neselektivních NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné používání nesteroidních antiflogistik a inhibitorů ACE může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení obsahu draslíku v séru, především u pacientů s již existující sníženou renální funkcí. Kombinace má být podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a má být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení současné léčby a periodicky poté.

Antidiabetika (inzulín, hypoglykemické sulfonamidy):

Používání inhibitorů enzymu angiotenzin-konvertázy může zvýšit hypoglykemický účinek u diabetiků léčených inzulínem nebo hypoglykemickými sulfonamidy. Vznik hypoglykemických epizod je velmi vzácný (pravděpodobné zvýšení glukózové tolerance a výsledná redukce požadavků na inzulín).

Racekadotril

O inhibitorech ACE (např. perindopril) je známo, že způsobují angioedém. Toto riziko se může zvýšit při souběžném užívání s racekadotrilem (lék používaný k léčbě akutního průjmu).

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti souběžně podstupující léčbu inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

Kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol)

Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol) mohou mít zvýšené riziko hyperkalemie (viz bod 4.4).

Současné používání po pečlivém uvážení:

Diuretika:

U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu a/nebo solí, může po zahájení léčby inhibitorem ACE dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku. Možnost hypotenzního účinku může být snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a postupně vzrůstajícími dávkami perindoprilu.

Sympatomimetika:

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinek inhibitorů ACE.

Zlato:

Nitritoidní reakce (příznaky včetně obličejových návalů, nauzey, zvracení a hypotenze) byly hlášeny vzácně u pacientů léčených injekčním zlatem (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE, včetně perindoprilu.

Související s amlodipinem

Nedoporučuje se současné podávání s následujícími přípravky:

Dantrolen (infúze): U zvířat byla ve spojitosti s hyperkalemií po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorována letální komorová fibrilace a kardiovaskulární kolaps. Vzhledem k riziku hyperkalemie se nedoporučuje současné podávání blokátorů kalciových kanálů, jako je amlodipin, u pacientů náchylných k maligní hypertermii a léčených na maligní hypertermii.

Současné používání vyžadující zvláštní opatrnost:

Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin současně s amlodipinem existuje zvýšené riziko hypotenze. Jestliže je amlodipin podáván současně s klarithromycinem, doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Induktory CYP3A4:

Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Inhibitory CYP3A4: Současné používání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (proteázové inhibitory, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin či klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může způsobit významné zvýšení expozice amlodipinu. Klinická interpretace těchto farmakokinetických změn může být více zřetelná u starších pacientů. Tedy může být požadováno klinické monitorování a přizpůsobení dávky.

Současné používání po pečlivém uvážení:

Amlodipin s účinky na snížení krevního tlaku zvyšuje účinky na snížení krevního tlaku dalších léků s antihypertenzními vlastnostmi.

Další kombinace:

V klinických studiích interakcí neovlivňuje amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu nebo warfarinu.

Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, která má za následek zvýšení poklesu krevního tlaku.

Cyklosporin

S cyklosporinem a amlodipinem nebyly žádné interakční studie na zdravých dobrovolnících ani jiných populacích provedeny, s výjimkou pacientů po transplantaci ledvin, kde byla pozorována proměnlivá zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (rozmezí 0 až 40 %). U pacientů po transplantaci ledvin léčených amlodipinem je nutno zvážit sledování hladin cyklosporinu, přičemž podle potřeby je nutno dávku cyklosporinu snížit.

Simvastatin:

Současné podávání několika dávek 10 mg amplodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77 % zvýšení expozice simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem. U pacientů léčených amlodipinem omezte dávku simvastatinu na 20 mg denně.

Související s kombinací perindoprilu a amlodipinu

Současné používání vyžadující zvláštní opatrnost:

Baklofen. Zesílení antihypertenzivního účinku. Monitorování krevního tlaku a renálních funkcí a v případě potřeby přizpůsobení dávky antihypertenziva.

Současné používání po pečlivém uvážení:

• Antihypertenziva (jako beta-blokátory) a vasodilatancia:
• Kortikosteroidy, tetrakosaktid: snížení antihypertenzivního účinku (retence solí a vody
• Alfa-blokátory (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): zvýšení antihypertenzivního
• Amifostin: může zesílit antihypertenzivní účinek amlodipinu.
• Tricyklická antidepresiva/an­tipsychotika/a­nestetika: zvýšení antihypertenzivního účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k účinkům jednotlivých složek tohoto kombinovaného léčivého přípravku na těhotenství a kojení:

Kombinace perindoprilu a amlodipinu není doporučována během prvního trimestru těhotenství. Kombinace perindoprilu a amlodipinu je kontraindikována během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Kombinace perindoprilu a amlodipinu není doporučována během kojení. Rozhodnutí, zda přerušit kojení, nebo přerušit podávání kombinace perindoprilu a amlodipinu, musí být provedeno při zvážení důležitosti léčby pro matku.

Těhotenství:

Související s perindoprilem

Užívání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Užívání inhibitorů ACE v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po expozici inhibitorům ACE během prvního trimestru těhotenství nejsou průkazné, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Není-li pokračování v léčbě inhibitory ACE považováno za nezbytné, měly by pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má zajištěný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Je-li diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě ukončena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba.

Je známo, že expozice inhibitoru ACE v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství způsobuje u člověka fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3).

Pokud dojde k expozici inhibitorům ACE po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření renálních funkcí a lebky.

Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory ACE, musejí být důkladně sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Související s amlodipinem Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.

Ve studiích na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita ve vysokých dávkách (viz bod 5.3). Použití v těhotenství je doporučeno, pouze pokud neexistuje bezpečnější alternativa a vlastní onemocnění způsobuje větší riziko pro matku a plod.

Kojení:

Související s perindoprilem

Podávání perindoprilu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje ohledně užívání perindoprilu během kojení a je vhodnější používat jiné možnosti léčby, které mají lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

Související s amlodipinem

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý. Při rozhodování, zda pokračovat v kojení / ukončit kojení, či pokračovat v léčbě / ukončit léčbu amlodipinem, je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby amlodipinem pro matku.

Fertilita:

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje týkající se potencionálního účinku amlodipinu na plodnost jsou nedostatečné. V jedné studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na plodnost samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky kombinace perindoprilu a amlodipinu na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Amlodipin může mít zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jestliže pacienti trpí závratí, bolestí hlavy, únavou, malátností nebo nauzea, schopnost reagovat může být zhoršena. Opatrnost je doporučována především na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Během léčby perindoprilem nebo amlodipinem, podávanými samostatně, byly pozorovány následující nežádoucí účinky, které jsou řazeny podle klasifikace MeDRA dle tělesných systémů a podle následující frekvence:

Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Doplňující informace související s amlodipinem

U blokátorů kalciových kanálů byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidového syndromu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky:

4.9 Předávkování

Informace o předávkování kombinací perindoprilu a amlodipinu u lidí nejsou dostupné.

Zkušenosti s úmyslným předávkováním amlodipinem u lidí jsou omezené.

Příznaky: dostupné údaje naznačují, že silné předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně prodloužená systémová hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.

Léčba: klinicky významná hypotenze po předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní kardiovaskulární podporu, včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin a péči o cirkulační objem a výdej moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokády kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně glukonát vápenatý.

V některých případech může být prospěšný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že podání živočišného uhlí do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu.

Jelikož se amlodipin silně váže na proteiny, dialýza pravděpodobně nebude přínosná.

Pro perindopril jsou k dispozici omezené údaje o předávkování u lidí. Mezi příznaky související s předávkováním inhibitory ACE mohou patřit hypotenze, oběhový šok, poruchy elektrolytů, renální selhání, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závratě, úzkost a kašel.

Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infúze běžného fyziologického roztoku. Při výskytu hypotenze má být pacient umístěn do protišokové polohy. Může být také zvážena léčba infúzí angiotenzinu II a/nebo katecholaminy intravenózně, pokud je dostupná. Perindopril může být ze systémového oběhu odstraněn hemodialýzou (viz bod 4.4). Kardiostimulační léčba je indikována u bradykardie neodpovídající na léčbu. Nepřetržitě mají být monitorovány životní funkce, sérové elektrolyty a koncentrace kreatininu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakody­namické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém; inhibitory ACE a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09BB04.

Perindopril:

Mechanismus účinku

Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin konvertující enzym ACE). Konvertující enzym nebo kináza je exopeptidáza, která umožňuje konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vasodilatační látky bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotenzinu II v plazmě, což má za následek zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového systému).

Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).

Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají in vitro žádnou ACE inhibiční aktivitu.

Farmakodynamické účinky

Hypertenze:

Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje. Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.

Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle zůstává nezměněna. Maximálního antihypertenzivního účinku je dosaženo za 4 až 6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává nejméně 24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87–100 % účinku v čase maximální účinnosti. Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondentů je normalizace krevního tlaku dosaženo během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe. Ukončení léčby nevede k rebound efektu. Perindopril redukuje hypertrofii levé komory. U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých artérií a snižuje poměr media/lumen malých artérií.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční:

Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie v délce trvání 4 roky. Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších 18 let léčených 8 mg perindopril-erbuminu (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) (n = 6 110) nebo placebem (n = 6 108). Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu klinických příznaků srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů mělo předchozí infarkt myokardu a/nebo předchozí koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala zkoumaný lék navíc ke standardní léčbě, včetně inhibitorů krevních destiček, hypolipidemik a betablokátorů. Hlavním kritériem účinnosti byla kombinace výskytu kardiovaskulární mortality, nefatálního infarktu myokardu a/nebo srdeční zástavy s úspěšnou resuscitací. Léčba perindopril-erbuminem v dávce 8 mg (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) jednou denně vedla k významnému absolutnímu snížení v primárním cíli o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95 % CI [9,4; 28,6] – p < 0,001).

U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95 % CI [12,0; 31,6] – p < 0,001) v primárním cíli ve srovnání s placebem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla prováděna u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla prováděna u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní i pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II by proto neměly být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní léčbě inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a iktus byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a nežádoucí příhody a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly hlášeny častěji ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin:

Mechanismus účinku

Amlodipin je inhibitorem dihydropyridinové skupiny transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. Mechanismus antihypertenzivního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, kterým amlodipin zmírňuje anginu pectoris, nebyl dosud zcela určen, avšak je známo, že amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž následujícími dvěma účinky:

• Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly, a tak snižuje celkový periferní odpor (afterload), proti kterému srdce pracuje. Jelikož srdeční tep zůstává stabilní, toto odlehčení srdce snižuje spotřebu energie a požadavky myokardu na kyslík.
• Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak v ischemických oblastech. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku do myokardu u pacientů se spasmem koronárních arterií (Prinzmetalovou neboli variantní anginou pectoris).

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4, Česká republika

8.  REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Orcal Combi 4 mg / 5 mg tablety: 58/449/16-C

Orcal Combi 4 mg / 10 mg tablety: 58/450/16-C

Orcal Combi 8 mg / 5 mg tablety: 58/451/16-C

Orcal Combi 8 mg / 10 mg tablety: 58/452/16-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 11. 2016

Datum posledního prodloužení registrace:

Další informace o léčivu ORCAL COMBI

Jak se ORCAL COMBI podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 20

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Sandoz s.r.o., Praha
E-mail: office.cz@sandoz.com
Telefon: 221 421 611