SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Dávkování

Perzistentní plicní hypertenze u novorozence (PPHN)

Novorozenci narození v >34. týdnu těhotenství: Maximální doporučená dávka přípravku NOXAP je 20 ppm a neměla by být překročena. Co nejdříve po započetí léčby a v prvních 4–24 hodinách je nutno dávkování postupně snižovat na 5 ppm nebo méně, dokud nejsou klinické parametry (oxygenace, arteriální plicní tlak) v potřebných mezích, a dávka se má přizpůsobit individuálním potřebám pacienta.. NOXAP je nutno podávat, dokud se oxagenace novorozence nezlepší tak, aby se frakce vdechovaného kyslíku snížila pod 60 % (FiO2 < 0,60).

NOXAP lze podávat tak dlouho, dokud není desaturace krve kyslíkem normalizována a pacient není připraven na postupné ukončení této léčby. Požadovaná délka léčby přípravkem NOXAP je variabilní, měla by však být co nejkratší, obvykle je kratší než 4 dny. V případech nedostatečné reakce na vdechovaný oxid dusnatý viz bod 4.4

Přerušení aplikace

Vzhledem k riziku „rebound fenoménu“ nesmí být podávání přípravku NOXAP přerušeno náhle. Léčbu přípravkem NOXAP lze ukončit pouze po stabilizaci cílových klinických parametrů v uspokojivých mezích, nebo v případě hypoxické respirační insuficience až po významném snížení podpory ventilace (FiO2 a PEEP) nebo po 96 hodinách léčby.

Pokud je rozhodnuto přerušit léčbu inhalací přípravku NOXAP, je nutno na 30 minut až jednu hodinu snížit dávku inhalovaného oxidu dusnatého na 1 ppm.

Pokud je v případě hypoxického respiračního selhání oxygenace stabilní během podávání přípravku NOXAP v dávce 1 ppm, FiO2 by se měla zvýšit o 10 –20 % a poté lze podávání ukončit. Pacienta je nutno pozorně sledovat, zda nejeví známky hypoxémie, a pokud oxygenace klesne o 20 %, je nutno znovu obnovit podávání přípravku NOXAP při dávce 5 ppm a další přerušení lze znovu zvážit až po 12 až 24 hodinách léčby a po zhodnocení úrovně oxygenace. Pokud nejsou splněny kritéria pro ukončení podávání přípravku NOXAP po 4 dnech terapie, novorozenec musí podstoupit důkladná vyšetření za účelem posouzení možných přidružených onemocnění.

Plicní hypertenze spojená s operací srdce

NOXAP lze použít až po optimalizaci konzervativní podpory dýchání. V klinických studiích byla inhalace oxidu dusného přidána ke standardnímu léčebnému režimu v perioperačních podmínkách, včetně inotropních a vazoaktivních léčivých přípravků. Při podávání přípravku NOXAP je nutno přísně sledovat hemodynamiku a oxygenaci. Dávka by měla být přiměřená klinickému stavu pacienta (závažnost plicní arteriální hypertenze) a věkové skupině (novorozenec, dítě nebo dospělý). Doporučená počáteční dávka je 20 ppm. Dávka by měla být titrována na nejnižší účinnou dávku a pouze výjimečně zvýšena nad 20 ppm, maximálně do 40 ppm.

Účinky inhalovaného oxidu dusnatého jsou rychlé, pokles plicního arteriálního tlaku a zlepšení oxygenace jsou pozorovány do 5–20 minut. V případě nedostatečné odpovědi lze dávku titrovat po uplynutí nejméně 10 minut. Je třeba zvážit přerušení léčby, nejsou-li prospěšné fyziologické účinky na cílové hemodynamické a oxygenační parametry patrné ani po 30 minutách od zahájení léčby.

Léčbu lze zahájit v kterékoli fázi perioperačního průběhu za účelem zlepšení plicní hemodynamiky a oxygenace. V klinických studiích byla léčba často zahajována před odpojením z extrakorporálního oběhu. Inhalační oxid dusnatý byl v perioperačních podmínkách podáván po dobu až 7 dní, ale běžná doba léčby je 24 až 48 hodin.

Vzhledem k případné tvorbě toxické hladiny NO2 během inhalace NO musí být hladina NO2 v inhalační směsi plynů průběžně monitorována.

Požadovaná délka léčby přípravkem NOXAP bude záviset na patologii pacienta a jeho reakci na inhalaci NO. O vysazování léčby přípravkem NOXAP by se mělo pokusit v intervalech, až když je plicní hemodynamika stabilní.

Přerušení aplikace

O přerušení podávání přípravku NOXAP je třeba se pokusit, jakmile byly stabilizovány hemodynamické poměry současně s odpojením od ventilátoru a s přerušením inotropní podpory. Přerušení podávání inhalačního oxidu dusnatého by mělo být postupné, při snižování postupně o 1 ppm za 30 min, za přísného sledování systémového a centrálního tlaku a poté by měl být přísun zastaven. Pokus o přerušení aplikace by měl být proveden minimálně jednou za 12 hodin, pokud má pacient stabilní hemodynamiku a oxygenaci při nízké dávce přípravku NOXAP. Příliš rychlé snižování podávání inhalačního oxidu dusnatého s sebou nese riziko opětovného zvýšení plicního arteriálního tlaku a následné oběhové nestability.

Doplňující informace o zvláštních skupinách pacientů:

Relevantní informace o úpravě dávky u zvláštních skupin pacientů, například u pacientů s poruchou funkce ledvin či jater nebo geriatrických pacientů, nejsou k dispozici. U těchto skupin pacientů proto doporučujeme podávání přípravku NOXAP důkladně zvážit.

Způsob podání

Různé způsoby podání přípravku NOXAP ovlivňuje jeho profil toxicity a je nutné se řídit doporučeným způsobem podávání.

Pro použití s mechanickou ventilací
Použití s anesteziologickým přístrojem
Sledování podání přípravku NOXAP

Limity expozice pro zdravotnický personál

Horní hranice vystavení (průměrné vystavení) personálu působení oxidu dusnatého definovaná pracovními předpisy činí ve většině zemí 25 ppm za 8 hodin (30 mg/m3) a odpovídající hranice u NO2 je 2–3 ppm (4–6 mg/m3). Extrapolací těchto průměrných limitů na jednotkách intenzivní péče, kde může být oxid dusnatý podáván po dobu 24 hodin, je vhodné udržovat okolní hladinu NO2 v atmosféře pod 1,5 ppm; je povinné nepřetržité měření koncentrace NO2 v okolním prostředí.

Monitorování vzniku oxidu dusičitého

Oxid dusičitý se rychle tvoří v plynných směsích obsahujících oxid dusnatý a kyslík, přičemž vzniklé množství závisí na koncentracích NO a O2. NO2 je toxický plyn, který může vyvolat zánětlivou reakci v dýchací soustavě a z tohoto důvodu je nutno jeho vznik pozorně sledovat. Bezprostředně před zahájením léčby je nutno provést příslušný postup pro odstranění NO2 ze systému. Koncentrace NO2 je nutno udržovat na co nejnižší možné úrovni, vždy < 0,5 ppm. Pokud je tato hladina vyšší, je nutno zkontrolovat správnost fungování systému, rekalibrovat analyzátor NO2 a pokud je to možné, snížit koncentraci přípravku NOXAP a/nebo FiO2.

Monitorování vzniku methemoglobinu (MetHb)

Po inhalaci je oxid dusnatý rychle zpracován a vytváří hlavně methemoglobin a nitráty, přičemž nitráty jsou vylučovány ledvinami a methemoglobin je redukován enzymem methemoglobinreduktázou. Novorozenci mají v porovnání s dospělými nižší aktivitu enzymu MetHb-reduktázy, proto vyžadují obzvláště pozorné sledování sérové koncentrace methemoglobinu v krvi. Hladinu MetHb je nutno do 4 hodin po zahájení podávání přípravku NOXAP změřit analyzátorem, který spolehlivě rozlišuje fetální hemoglobin a methemoglobin. Jestliže je hladina MetHb > 2,5 %, dávku přípravku NOXAP je nutno snížit. Pokud je >5 %, je třeba podávání oxidu dusnatého přerušit a může se zvážit aplikace redukčních léčivých přípravků, jako je metylénová modř. Ačkoli je neobvyklé, aby se původně nízká hladina methemoglobinu významně zvýšila, je rozumné opakovat měření hladiny methemoglobinu každých 12–24 hodin.

Bezpečnostní opatření k prevenci expozice během inhalační terapie

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

NOXAP 200 ppm mol/mol, plyn k inhalaci, stlačený.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Nitrogenii oxidum (NO) 200 ppm mol/mol

Nitrogenii oxidum (NO) 0,2 ml v dusíku (N2) 999,8 ml

2 litrová lahev na stlačený plyn plněná pod tlakem 200 bar obsahuje 400 litrů (0,400 m³) plynu při tlaku 1 bar a teplotě 15 °C

5 litrová lahev na stlačený plyn plněná pod tlakem 200 bar obsahuje 945 litrů (0,945 m³) plynu při tlaku 1 bar a teplotě 15 °C

10 litrová lahev na stlačený plyn plněná pod tlakem 200 bar obsahuje 1890 litrů (1,89 m³) plynu při tlaku 1 bar a teplotě 15 °C

20 litrová lahev na stlačený plyn plněná pod tlakem 200 bar obsahuje 3780 litrů (3,78 m³) plynu při tlaku 1 bar a teplotě 15 °C

40 litrová lahev na stlačený plyn plněná pod tlakem 200 bar obsahuje 7560 litrů (7,56 m3) plynu při tlaku 1 bar a teplotě 15 °C

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Plyn k inhalaci, stlačený.

Bezbarvý plyn bez zápachu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba novorozenců narozených ve > 34. týdnu těhotenství s hypoxickým respiračním selháním spojeným s klinicky nebo echokardiograficky prokázanou plicní hypertenzí, ke zlepšení oxygenace s cílem snížit nutnost mimotělní membránové oxygenace.

Léčba perioperační a pooperační plicní hypertenze ve spojení s operací srdce u dospělých, dětí a novorozenců, k selektivnímu snížení plicního arteriálního tlaku a zlepšení funkce pravé komory a oxygenace.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba perzistující plicní hypertenze novorozence (PPHN)

Oxid dusnatý musí být předepisován pod dohledem zkušeného lékaře novorozenecké intenzivní péče. Může se aplikovat pouze na odděleních péče o novorozence, jejichž pracovníci byli řádně vyškoleni v používání systému přivádějícího oxid dusnatý. Noxap by měl být podán pouze na základě předpisu dohlížejícího lékaře.

NOXAP je nutno podávat pouze po optimalizaci respirační podpory. NOXAP lze podávat pouze ventilovaným kojencům, u nichž se očekává nutnost ventilační podpory po dobu >24 hodin.

K zajištění optimální odezvy na NOXAP u hypoxického respiračního selhání je nutno zajistit optimální alveolární příjem úpravou intrapulmonálního objemu a tlaku, použitím surfaktantů, vysokofrekvenční ventilace a ventilace s pozitivním přetlakem na konci výdechu podle potřeb pacienta.

Léčba plicní hypertenze ve spojení s operací srdce

Oxid dusnatý musí být předepisován pod dohledem lékaře se zkušenostmi v kardiotorakální anestezii a intenzivní péči a může být podáván pouze na kardiotorakálních odděleních, jejichž pracovníci byli řádně vyškoleni v používání systému přivádějícího oxid dusnatý. Noxap by měl být podán pouze na základě předpisu anesteziologa nebo lékaře intenzivní péče.

Dávkování

Perzistentní plicní hypertenze u novorozence (PPHN)

Novorozenci narození v >34. týdnu těhotenství: Maximální doporučená dávka přípravku NOXAP je 20 ppm a neměla by být překročena. Co nejdříve po započetí léčby a v prvních 4–24 hodinách je nutno dávkování postupně snižovat na 5 ppm nebo méně, dokud nejsou klinické parametry (oxygenace, arteriální plicní tlak) v potřebných mezích, a dávka se má přizpůsobit individuálním potřebám pacienta.. NOXAP je nutno podávat, dokud se oxagenace novorozence nezlepší tak, aby se frakce vdechovaného kyslíku snížila pod 60 % (FiO2 < 0,60).

NOXAP lze podávat tak dlouho, dokud není desaturace krve kyslíkem normalizována a pacient není připraven na postupné ukončení této léčby. Požadovaná délka léčby přípravkem NOXAP je variabilní, měla by však být co nejkratší, obvykle je kratší než 4 dny. V případech nedostatečné reakce na vdechovaný oxid dusnatý viz bod 4.4

Přerušení aplikace

Vzhledem k riziku „rebound fenoménu“ nesmí být podávání přípravku NOXAP přerušeno náhle. Léčbu přípravkem NOXAP lze ukončit pouze po stabilizaci cílových klinických parametrů v uspokojivých mezích, nebo v případě hypoxické respirační insuficience až po významném snížení podpory ventilace (FiO2 a PEEP) nebo po 96 hodinách léčby.

Pokud je rozhodnuto přerušit léčbu inhalací přípravku NOXAP, je nutno na 30 minut až jednu hodinu snížit dávku inhalovaného oxidu dusnatého na 1 ppm.

Pokud je v případě hypoxického respiračního selhání oxygenace stabilní během podávání přípravku NOXAP v dávce 1 ppm, FiO2 by se měla zvýšit o 10 –20 % a poté lze podávání ukončit. Pacienta je nutno pozorně sledovat, zda nejeví známky hypoxémie, a pokud oxygenace klesne o 20 %, je nutno znovu obnovit podávání přípravku NOXAP při dávce 5 ppm a další přerušení lze znovu zvážit až po 12 až 24 hodinách léčby a po zhodnocení úrovně oxygenace. Pokud nejsou splněny kritéria pro ukončení podávání přípravku NOXAP po 4 dnech terapie, novorozenec musí podstoupit důkladná vyšetření za účelem posouzení možných přidružených onemocnění.

Plicní hypertenze spojená s operací srdce

NOXAP lze použít až po optimalizaci konzervativní podpory dýchání. V klinických studiích byla inhalace oxidu dusného přidána ke standardnímu léčebnému režimu v perioperačních podmínkách, včetně inotropních a vazoaktivních léčivých přípravků. Při podávání přípravku NOXAP je nutno přísně sledovat hemodynamiku a oxygenaci. Dávka by měla být přiměřená klinickému stavu pacienta (závažnost plicní arteriální hypertenze) a věkové skupině (novorozenec, dítě nebo dospělý). Doporučená počáteční dávka je 20 ppm. Dávka by měla být titrována na nejnižší účinnou dávku a pouze výjimečně zvýšena nad 20 ppm, maximálně do 40 ppm.

Účinky inhalovaného oxidu dusnatého jsou rychlé, pokles plicního arteriálního tlaku a zlepšení oxygenace jsou pozorovány do 5–20 minut. V případě nedostatečné odpovědi lze dávku titrovat po uplynutí nejméně 10 minut. Je třeba zvážit přerušení léčby, nejsou-li prospěšné fyziologické účinky na cílové hemodynamické a oxygenační parametry patrné ani po 30 minutách od zahájení léčby.

Léčbu lze zahájit v kterékoli fázi perioperačního průběhu za účelem zlepšení plicní hemodynamiky a oxygenace. V klinických studiích byla léčba často zahajována před odpojením z extrakorporálního oběhu. Inhalační oxid dusnatý byl v perioperačních podmínkách podáván po dobu až 7 dní, ale běžná doba léčby je 24 až 48 hodin.

Vzhledem k případné tvorbě toxické hladiny NO2 během inhalace NO musí být hladina NO2 v inhalační směsi plynů průběžně monitorována.

Požadovaná délka léčby přípravkem NOXAP bude záviset na patologii pacienta a jeho reakci na inhalaci NO. O vysazování léčby přípravkem NOXAP by se mělo pokusit v intervalech, až když je plicní hemodynamika stabilní.

Přerušení aplikace

O přerušení podávání přípravku NOXAP je třeba se pokusit, jakmile byly stabilizovány hemodynamické poměry současně s odpojením od ventilátoru a s přerušením inotropní podpory. Přerušení podávání inhalačního oxidu dusnatého by mělo být postupné, při snižování postupně o 1 ppm za 30 min, za přísného sledování systémového a centrálního tlaku a poté by měl být přísun zastaven. Pokus o přerušení aplikace by měl být proveden minimálně jednou za 12 hodin, pokud má pacient stabilní hemodynamiku a oxygenaci při nízké dávce přípravku NOXAP. Příliš rychlé snižování podávání inhalačního oxidu dusnatého s sebou nese riziko opětovného zvýšení plicního arteriálního tlaku a následné oběhové nestability.

Doplňující informace o zvláštních skupinách pacientů:

Relevantní informace o úpravě dávky u zvláštních skupin pacientů, například u pacientů s poruchou funkce ledvin či jater nebo geriatrických pacientů, nejsou k dispozici. U těchto skupin pacientů proto doporučujeme podávání přípravku NOXAP důkladně zvážit.

Způsob podání

Různé způsoby podání přípravku NOXAP ovlivňuje jeho profil toxicity a je nutné se řídit doporučeným způsobem podávání.

Pro použití s mechanickou ventilací
Použití s anesteziologickým přístrojem
Sledování podání přípravku NOXAP
– Novorozenci závislí na pravolevém nebo na významném levopravém cévním zkratu.
– Pacienti s vrozeným nebo získaným deficitem methemoglobinreduktázy (MetHb reduktázy) nebo glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).
– Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
– Při přípravě a použití přípravku NOXAP dodržujte standardní postupy
– K zachycení vzduchu vydechovaného pacientem nainstalujte na ventilátorech odsávací systémy.
– Při školení terapeutů v aplikaci léčby pomocí NO odebírejte vzorky vzduchu.
– Personál lze vybavit osobními poplašnými přístroji (alarmy), které personál varují, pokud se hladina NO nebo NO2 v prostředí zvýší nad bezpečnostní limit.

Bezpečnostní opatření k prevenci náhodného vyprázdnění lahve na stlačený plyn a další kroky

Spontánní únik oxidu dusnatého z tlakové lahve je vzhledem k přísným kontrolám při plnění velmi vzácný. K náhodnému úniku obsahu může dojít, pokud je láhev vystavena tvrdému pádu a dojde k poškození ventilu. Takové situace jsou výjimečné, protože lahve i ventily musí splňovat požadavky normy EN 962 o ochraně a testech ventilů na tlakové lahve.

Preventivní opatření:

– Personál nemocnice musí pokaždé lahev na stlačený plyn fixovat ve vzpřímené poloze a pevně ji zajistit, aby nemohla spadnout ani být převržena.
– S lahví je nutno zacházet opatrně a musí být chráněna před nárazy a pády.
– Lahve přesouvejte pouze za použití vozíků a jiného zařízení určeného pro tento účel , a to vhodného typu a velikosti.
– Pokud dojde k náhodnému úniku, lze plynný NO zjistit podle charakteristické oranžovohnědé barvy a ostrého, sladce kovového pachu. V takovém případě doporučujeme místnost evakuovat a otevřít okna.
– Při skladování lahví v malých a stísněných prostorech instalujte ventilátor odsávající vzduch přímo mimo budovu, abyste v prostoru zajistili stálý podtlak.
– Užitečná může být instalace monitorovacího systému ke kontinuálnímu monitorování hladin NO a NO2 ve stísněných skladovacích prostorech a prostorech respirační péče, který zaměstnance upozorní při náhodném úniku. (Dusík může vytlačovat okolní vzduch a snížit hladinu kyslíku v prostředí).

Školení před podáváním přípravku

Před podáváním přípravku musí být specializované profesionální jednotky a týmy náležitě vyškoleny ve standardních operačních postupech pro použití aplikačního systému oxidu dusnatého.

Hlavní prvky, které musí být součástí školení personálu:

Znalost správné metody ke stanovení konfigurace a zajištění spojů mezi tlakovou lahví přípravku NOXAP, aplikačního zařízení a přístroji k asistované ventilaci u pacienta.
Provozní aspekty

– Před použitím si přečtěte kontrolní seznam (popisuje řadu kroků, které je nutno provést bezprostředně před zahájením léčby pacienta, aby systém správně fungoval a NO2 byl ze systému odstraněn).
– Nakonfigurování zařízení k podávání vhodné koncentrace oxidu dusnatého.
– Nastavení maximální a minimální hranice pro spuštění varovného signálu u monitorů NO, NO2 a O2.
– Použití rezervního manuálního aplikačního systému.
– Správné postupy při výměně tlakové lahve a odstranění NO2 ze systému
– Varovné signály při poruše.
– Kalibrace monitorů NO, NO2 a O2.
– Měsíční kontroly systému.

Posouzení odpovědi na léčbu

U novorozenců ve věku >34 týdnů těhotenství s hypoxickým respiračním selháním spojeným s klinicky nebo echokardiograficky prokázanou plicní hypertenzí existuje určité procento pacientů, kteří na inhalační léčbu NO neodpovídají. Procento pacientů bez klinické odpovědi kolísá mezi 30 a 45 % podle předem stanovených konkrétních klinických kritérií příznivé odezvy. Mezi klasické indikátory odpovědi patří 20% zvýšení oxygenačního indexu a/nebo 20% snížení plicního arteriálního tlaku. Snížená oxygenační odpověď byla zjištěna u novorozenců se syndromem aspirace mekonia. Kromě toho nebyla v klinických studiích prokázána účinnost inhalovaného NO u pacientů s kongenitální brániční kýlou.

Pokud se do 4–6 hodin po aplikaci NOXAP nedostaví dostatečná klinická odpověď, bude zváženo následující:

– Pokud se stav pacienta stále zhoršuje nebo nedošlo k žádnému zlepšení stavu (dle předem definovaných kritérií), je nutno zvážit použití záchranného systému, například mimotělní membránové oxygenace (ECMO), pokud je to indikováno a možné. Trvale vysoké hladiny oxygenačního indexu (>20) nebo vysoký alveoloarteriální kyslíkový gradient (AAO2>600) po 4 hodinách terapie signalizují nutnost zahájit akutně terapii ECMO. Pokud pacient na podávání NOXAP neodpovídá, léčbu je nutno přerušit, ale vysazení nesmí být náhlé, protože by mohlo dojít ke zvýšení plicního arteriálního tlaku (PAP) a/nebo zhoršení oxygenace krve (PaO2). K oběma situacím může též dojít u novorozenců nevykazujících zřetelnou odpověď na léčbu NOXAP. Postupné vysazování inhalovaného oxidu dusnatého je nutno provádět opatrně (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání: Vysazování přípravku).
– U pacientů převážených do jiné nemocnice je nutno zajistit podávání oxidu dusnatého během převozu, aby nedošlo ke zhoršení zdravotního stavu v důsledku náhlého přerušení podávání přípravku NOXAP.

Monitorování komorové funkce

V případech interventrikulární nebo interaurikulární komunikace, inhalace NOXAP způsobuje zvýšení krevního průtoku v levopravém zkratu v důsledku vazodilatačního účinku oxidu dusnatého v plicích.

Zvýšení průtoku krve v plicích může u pacientů s dysfunkcí levé komory vést k srdeční nedostatečnosti a vytvoření plicního edému. V takové situaci je důležité pečlivé sledování srdečního výdeje, tlaku v levé síni nebo tlaku v plicních kapilárách v zaklínění. Před podáním oxidu dusnatého se proto doporučuje provést katetrizaci arteria pulmonalis nebo echokardiografické vyšetření centrální hemodynamiky.

Monitorování krevní srážlivosti

Testy u zvířat prokázaly, že NO může ovlivňovat krevní srážlivost a prodlužovat dobu krvácení. Údaje u dospělých pacientů jsou odlišné a v namátkových studiích s kontrolní skupinou, prováděných u novorozenců, nedošlo ke zvýšení četnosti významných hemoragických komplikací.

Pokud je NOXAP podáván po dobu delší než 24 hodin, doporučuje se u pacientů se sníženým počtem trombocytů nebo s dysfunkcí trombocytů, s deficitem faktorů krevní srážlivosti nebo u pacientů, kteří podstupují antikoagulační léčbu, monitorovat dobu krvácení.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Methemoglobinémie: Rozvoj methemoglobinémie je úměrný podané dávce a je častou komplikací při inhalaci NO ve vysokých koncentracích. Zvýšené hladiny methemoglobinu způsobí hypoxii tkání.

Vznik methemoglobinu v množství > 5 % je při vdechovaných koncentracích oxidu dusnatého <20 ppm velmi vzácný (<1/10 000).

V dětské populaci mají novorozenci sníženou aktivitu MetHbreduktázy, proto jsou více ohroženy methemoglobinémií.

Krevní srážlivost: Ačkoli předklinické studie účinků oxidu dusnatého prokázaly inhibici agregace trombocytů, klinické studie tento vliv neprokázaly. V klinických studiích s kontrolní skupinou však nebyly zjištěny signifikantní rozdíly v krvácivých komplikacích mezi kontrolní skupinou a skupinou léčenou oxidem dusnatým.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Žádná odpověď: K nedostatečné odpovědi na léčbu dochází v 30 až 45 % případů.

Vznik NO2: Reakce mezi NO a O2 se vznikem NO2 je při vysokých koncentracích NO rychlá, ale při doporučených léčebných koncentracích inhalovaného oxidu dusnatého je pomalá. U zvířat zvýšená způsobuje zvýšená hladina NO2 (>10 ppm) plicní edém, alveolární krvácení, změny v aktivitě surfaktantu, hyperplazii alveolárních buněk, intrapulmonální kumulaci fibrinu, neutrofilů a makrofágů a úmrtí. Dlouhodobá inhalace NO2 má také zřejmě za následek degeneraci plicních intersticiálních buněk a středně těžký emfyzém.

Inhalace 2 ppm NO2 u člověka zvyšuje alveolární permeabilitu a reaktivitu dýchacích cest.

Ve většině klinických studií nebyly při nízkých terapeutických dávkách (< 20 ppm) zjištěny významně zvýšené hladiny NO2, a projevy klinické toxicity způsobené NO2 byly velmi vzácné (<1/10 000). Koncentrace NO2 je nutno udržovat co nejnižší a vždy < 0,5 ppm.

Rebound fenomén: Náhlé přerušení inhalační terapie oxidem dusnatým vede často k rychlému vzniku rebound fenoménu (>1/10), například v podobě intenzivní plicní vazokonstrikce a hypoxémie, čímž je precipitován kardiopulmonální kolaps.

Ukončení podávání oxidu dusnatého po jeho dlouhodobé inhalaci je u všech pacientů spojeno s přechodnou (přibližně hodinovou) plicní hypertenzí.

Klinicky bylo zjištěno, že po 10 – 30 hodinách inhalace oxidu dusnatého způsobí náhlé přerušení NO příznaky rebound fenoménu přibližně u 75 % pacientů se změnami ve výměně plicních plynů a různým stupněm poklesu saturace kyslíkem jako hlavní příčinou. U třetiny případů se projeví hemodynamická nestabilita s vyšším poklesem PaO2 při vyšších koncentracích podávaného oxidu dusnatého. Snížením dávky na 1 ppm před jeho přerušením je následné snížení PaO2 bezvýznamné.

Dlouhodobé nežádoucí účinky: Žádná z provedených klinických studií s kontrolní skupinou nepřinesla důkazy o nežádoucích účincích léčby inhalovaným oxidem dusnatým, způsobujících opakovanou hospitalizaci, speciální lékařskou péči, způsobily plicní onemocnění nebo měly neurologické následky.

Hlášení nežádoucích účinků

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

NOXAP 200 ppm mol/mol, plyn k inhalaci, stlačený.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Nitrogenii oxidum (NO) 200 ppm mol/mol

Nitrogenii oxidum (NO) 0,2 ml v dusíku (N2) 999,8 ml

2 litrová lahev na stlačený plyn plněná pod tlakem 200 bar obsahuje 400 litrů (0,400 m³) plynu při tlaku 1 bar a teplotě 15 °C

5 litrová lahev na stlačený plyn plněná pod tlakem 200 bar obsahuje 945 litrů (0,945 m³) plynu při tlaku 1 bar a teplotě 15 °C

10 litrová lahev na stlačený plyn plněná pod tlakem 200 bar obsahuje 1890 litrů (1,89 m³) plynu při tlaku 1 bar a teplotě 15 °C

20 litrová lahev na stlačený plyn plněná pod tlakem 200 bar obsahuje 3780 litrů (3,78 m³) plynu při tlaku 1 bar a teplotě 15 °C

40 litrová lahev na stlačený plyn plněná pod tlakem 200 bar obsahuje 7560 litrů (7,56 m3) plynu při tlaku 1 bar a teplotě 15 °C

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Plyn k inhalaci, stlačený.

Bezbarvý plyn bez zápachu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba novorozenců narozených ve > 34. týdnu těhotenství s hypoxickým respiračním selháním spojeným s klinicky nebo echokardiograficky prokázanou plicní hypertenzí, ke zlepšení oxygenace s cílem snížit nutnost mimotělní membránové oxygenace.

Léčba perioperační a pooperační plicní hypertenze ve spojení s operací srdce u dospělých, dětí a novorozenců, k selektivnímu snížení plicního arteriálního tlaku a zlepšení funkce pravé komory a oxygenace.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba perzistující plicní hypertenze novorozence (PPHN)

Oxid dusnatý musí být předepisován pod dohledem zkušeného lékaře novorozenecké intenzivní péče. Může se aplikovat pouze na odděleních péče o novorozence, jejichž pracovníci byli řádně vyškoleni v používání systému přivádějícího oxid dusnatý. Noxap by měl být podán pouze na základě předpisu dohlížejícího lékaře.

NOXAP je nutno podávat pouze po optimalizaci respirační podpory. NOXAP lze podávat pouze ventilovaným kojencům, u nichž se očekává nutnost ventilační podpory po dobu >24 hodin.

K zajištění optimální odezvy na NOXAP u hypoxického respiračního selhání je nutno zajistit optimální alveolární příjem úpravou intrapulmonálního objemu a tlaku, použitím surfaktantů, vysokofrekvenční ventilace a ventilace s pozitivním přetlakem na konci výdechu podle potřeb pacienta.

Léčba plicní hypertenze ve spojení s operací srdce

Oxid dusnatý musí být předepisován pod dohledem lékaře se zkušenostmi v kardiotorakální anestezii a intenzivní péči a může být podáván pouze na kardiotorakálních odděleních, jejichž pracovníci byli řádně vyškoleni v používání systému přivádějícího oxid dusnatý. Noxap by měl být podán pouze na základě předpisu anesteziologa nebo lékaře intenzivní péče.

Dávkování

Perzistentní plicní hypertenze u novorozence (PPHN)

Novorozenci narození v >34. týdnu těhotenství: Maximální doporučená dávka přípravku NOXAP je 20 ppm a neměla by být překročena. Co nejdříve po započetí léčby a v prvních 4–24 hodinách je nutno dávkování postupně snižovat na 5 ppm nebo méně, dokud nejsou klinické parametry (oxygenace, arteriální plicní tlak) v potřebných mezích, a dávka se má přizpůsobit individuálním potřebám pacienta.. NOXAP je nutno podávat, dokud se oxagenace novorozence nezlepší tak, aby se frakce vdechovaného kyslíku snížila pod 60 % (FiO2 < 0,60).

NOXAP lze podávat tak dlouho, dokud není desaturace krve kyslíkem normalizována a pacient není připraven na postupné ukončení této léčby. Požadovaná délka léčby přípravkem NOXAP je variabilní, měla by však být co nejkratší, obvykle je kratší než 4 dny. V případech nedostatečné reakce na vdechovaný oxid dusnatý viz bod 4.4

Přerušení aplikace

Vzhledem k riziku „rebound fenoménu“ nesmí být podávání přípravku NOXAP přerušeno náhle. Léčbu přípravkem NOXAP lze ukončit pouze po stabilizaci cílových klinických parametrů v uspokojivých mezích, nebo v případě hypoxické respirační insuficience až po významném snížení podpory ventilace (FiO2 a PEEP) nebo po 96 hodinách léčby.

Pokud je rozhodnuto přerušit léčbu inhalací přípravku NOXAP, je nutno na 30 minut až jednu hodinu snížit dávku inhalovaného oxidu dusnatého na 1 ppm.

Pokud je v případě hypoxického respiračního selhání oxygenace stabilní během podávání přípravku NOXAP v dávce 1 ppm, FiO2 by se měla zvýšit o 10 –20 % a poté lze podávání ukončit. Pacienta je nutno pozorně sledovat, zda nejeví známky hypoxémie, a pokud oxygenace klesne o 20 %, je nutno znovu obnovit podávání přípravku NOXAP při dávce 5 ppm a další přerušení lze znovu zvážit až po 12 až 24 hodinách léčby a po zhodnocení úrovně oxygenace. Pokud nejsou splněny kritéria pro ukončení podávání přípravku NOXAP po 4 dnech terapie, novorozenec musí podstoupit důkladná vyšetření za účelem posouzení možných přidružených onemocnění.

Plicní hypertenze spojená s operací srdce

NOXAP lze použít až po optimalizaci konzervativní podpory dýchání. V klinických studiích byla inhalace oxidu dusného přidána ke standardnímu léčebnému režimu v perioperačních podmínkách, včetně inotropních a vazoaktivních léčivých přípravků. Při podávání přípravku NOXAP je nutno přísně sledovat hemodynamiku a oxygenaci. Dávka by měla být přiměřená klinickému stavu pacienta (závažnost plicní arteriální hypertenze) a věkové skupině (novorozenec, dítě nebo dospělý). Doporučená počáteční dávka je 20 ppm. Dávka by měla být titrována na nejnižší účinnou dávku a pouze výjimečně zvýšena nad 20 ppm, maximálně do 40 ppm.

Účinky inhalovaného oxidu dusnatého jsou rychlé, pokles plicního arteriálního tlaku a zlepšení oxygenace jsou pozorovány do 5–20 minut. V případě nedostatečné odpovědi lze dávku titrovat po uplynutí nejméně 10 minut. Je třeba zvážit přerušení léčby, nejsou-li prospěšné fyziologické účinky na cílové hemodynamické a oxygenační parametry patrné ani po 30 minutách od zahájení léčby.

Léčbu lze zahájit v kterékoli fázi perioperačního průběhu za účelem zlepšení plicní hemodynamiky a oxygenace. V klinických studiích byla léčba často zahajována před odpojením z extrakorporálního oběhu. Inhalační oxid dusnatý byl v perioperačních podmínkách podáván po dobu až 7 dní, ale běžná doba léčby je 24 až 48 hodin.

Vzhledem k případné tvorbě toxické hladiny NO2 během inhalace NO musí být hladina NO2 v inhalační směsi plynů průběžně monitorována.

Požadovaná délka léčby přípravkem NOXAP bude záviset na patologii pacienta a jeho reakci na inhalaci NO. O vysazování léčby přípravkem NOXAP by se mělo pokusit v intervalech, až když je plicní hemodynamika stabilní.

Přerušení aplikace

O přerušení podávání přípravku NOXAP je třeba se pokusit, jakmile byly stabilizovány hemodynamické poměry současně s odpojením od ventilátoru a s přerušením inotropní podpory. Přerušení podávání inhalačního oxidu dusnatého by mělo být postupné, při snižování postupně o 1 ppm za 30 min, za přísného sledování systémového a centrálního tlaku a poté by měl být přísun zastaven. Pokus o přerušení aplikace by měl být proveden minimálně jednou za 12 hodin, pokud má pacient stabilní hemodynamiku a oxygenaci při nízké dávce přípravku NOXAP. Příliš rychlé snižování podávání inhalačního oxidu dusnatého s sebou nese riziko opětovného zvýšení plicního arteriálního tlaku a následné oběhové nestability.

Doplňující informace o zvláštních skupinách pacientů:

Relevantní informace o úpravě dávky u zvláštních skupin pacientů, například u pacientů s poruchou funkce ledvin či jater nebo geriatrických pacientů, nejsou k dispozici. U těchto skupin pacientů proto doporučujeme podávání přípravku NOXAP důkladně zvážit.

Způsob podání

Různé způsoby podání přípravku NOXAP ovlivňuje jeho profil toxicity a je nutné se řídit doporučeným způsobem podávání.

Pro použití s mechanickou ventilací
Použití s anesteziologickým přístrojem
Sledování podání přípravku NOXAP
– Novorozenci závislí na pravolevém nebo na významném levopravém cévním zkratu.
– Pacienti s vrozeným nebo získaným deficitem methemoglobinreduktázy (MetHb reduktázy) nebo glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).
– Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
– Při přípravě a použití přípravku NOXAP dodržujte standardní postupy
– K zachycení vzduchu vydechovaného pacientem nainstalujte na ventilátorech odsávací systémy.
– Při školení terapeutů v aplikaci léčby pomocí NO odebírejte vzorky vzduchu.
– Personál lze vybavit osobními poplašnými přístroji (alarmy), které personál varují, pokud se hladina NO nebo NO2 v prostředí zvýší nad bezpečnostní limit.
– Personál nemocnice musí pokaždé lahev na stlačený plyn fixovat ve vzpřímené poloze a pevně ji zajistit, aby nemohla spadnout ani být převržena.
– S lahví je nutno zacházet opatrně a musí být chráněna před nárazy a pády.
– Lahve přesouvejte pouze za použití vozíků a jiného zařízení určeného pro tento účel , a to vhodného typu a velikosti.
– Pokud dojde k náhodnému úniku, lze plynný NO zjistit podle charakteristické oranžovohnědé barvy a ostrého, sladce kovového pachu. V takovém případě doporučujeme místnost evakuovat a otevřít okna.
– Při skladování lahví v malých a stísněných prostorech instalujte ventilátor odsávající vzduch přímo mimo budovu, abyste v prostoru zajistili stálý podtlak.
– Užitečná může být instalace monitorovacího systému ke kontinuálnímu monitorování hladin NO a NO2 ve stísněných skladovacích prostorech a prostorech respirační péče, který zaměstnance upozorní při náhodném úniku. (Dusík může vytlačovat okolní vzduch a snížit hladinu kyslíku v prostředí).
Znalost správné metody ke stanovení konfigurace a zajištění spojů mezi tlakovou lahví přípravku NOXAP, aplikačního zařízení a přístroji k asistované ventilaci u pacienta.
Provozní aspekty
– Před použitím si přečtěte kontrolní seznam (popisuje řadu kroků, které je nutno provést bezprostředně před zahájením léčby pacienta, aby systém správně fungoval a NO2 byl ze systému odstraněn).
– Nakonfigurování zařízení k podávání vhodné koncentrace oxidu dusnatého.
– Nastavení maximální a minimální hranice pro spuštění varovného signálu u monitorů NO, NO2 a O2.
– Použití rezervního manuálního aplikačního systému.
– Správné postupy při výměně tlakové lahve a odstranění NO2 ze systému
– Varovné signály při poruše.
– Kalibrace monitorů NO, NO2 a O2.
– Měsíční kontroly systému.
– Pokud se stav pacienta stále zhoršuje nebo nedošlo k žádnému zlepšení stavu (dle předem definovaných kritérií), je nutno zvážit použití záchranného systému, například mimotělní membránové oxygenace (ECMO), pokud je to indikováno a možné. Trvale vysoké hladiny oxygenačního indexu (>20) nebo vysoký alveoloarteriální kyslíkový gradient (AAO2>600) po 4 hodinách terapie signalizují nutnost zahájit akutně terapii ECMO. Pokud pacient na podávání NOXAP neodpovídá, léčbu je nutno přerušit, ale vysazení nesmí být náhlé, protože by mohlo dojít ke zvýšení plicního arteriálního tlaku (PAP) a/nebo zhoršení oxygenace krve (PaO2). K oběma situacím může též dojít u novorozenců nevykazujících zřetelnou odpověď na léčbu NOXAP. Postupné vysazování inhalovaného oxidu dusnatého je nutno provádět opatrně (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání: Vysazování přípravku).
– U pacientů převážených do jiné nemocnice je nutno zajistit podávání oxidu dusnatého během převozu, aby nedošlo ke zhoršení zdravotního stavu v důsledku náhlého přerušení podávání přípravku NOXAP.

Monitorování komorové funkce

V případech interventrikulární nebo interaurikulární komunikace, inhalace NOXAP způsobuje zvýšení krevního průtoku v levopravém zkratu v důsledku vazodilatačního účinku oxidu dusnatého v plicích.

Zvýšení průtoku krve v plicích může u pacientů s dysfunkcí levé komory vést k srdeční nedostatečnosti a vytvoření plicního edému. V takové situaci je důležité pečlivé sledování srdečního výdeje, tlaku v levé síni nebo tlaku v plicních kapilárách v zaklínění. Před podáním oxidu dusnatého se proto doporučuje provést katetrizaci arteria pulmonalis nebo echokardiografické vyšetření centrální hemodynamiky.

Monitorování krevní srážlivosti

Testy u zvířat prokázaly, že NO může ovlivňovat krevní srážlivost a prodlužovat dobu krvácení. Údaje u dospělých pacientů jsou odlišné a v namátkových studiích s kontrolní skupinou, prováděných u novorozenců, nedošlo ke zvýšení četnosti významných hemoragických komplikací.

Pokud je NOXAP podáván po dobu delší než 24 hodin, doporučuje se u pacientů se sníženým počtem trombocytů nebo s dysfunkcí trombocytů, s deficitem faktorů krevní srážlivosti nebo u pacientů, kteří podstupují antikoagulační léčbu, monitorovat dobu krvácení.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kyslík: V přítomnosti kyslíku dochází k rychlé oxidaci oxidu dusnatého za vzniku derivátů, které jsou toxické pro epitel bronchiolů a alveolokapilární membránu. Vzniká hlavně oxid dusičitý (NO2), a během léčby oxidem dusnatým v dávkách < 20 ppm musí být koncentrace NO2 < 0,5 ppm. Pokud někdy koncentrace NO2 překročí 1 ppm, dávku oxidu dusnatého je nutno neprodleně snížit. Viz informace o monitorování NO2 v bodu 4.2.

Donory NO: Sloučeniny, z nichž může vznikat oxid dusnatý, například dihydrát nitroprussidu sodného a nitroglycerin, mohou mít aditivní účinky s NOXAP®200 a zvyšovat tak riziko vzniku methemoglobinémie.

Riziko vzniku methemoglobinémie je vyšší, pokud jsou s oxidem dusnatým podávány léčivé přípravky, které zvyšují koncentraci methemoglobinu (například alkylnitráty, sulfonamidy a prilokain). Léčivé přípravky, které hladinu methemoglobinu zvyšují, se proto během inhalační terapie oxidem dusnatým musejí podávat s opatrností.

Synergické účinky byly hlášeny při podávání vazokonstriktorů (almitrin, fenylefrin), prostacyklinu a inhibitorů fosfodiesterázy, a to bez zvýšení výskytu nežádoucích účinků.

Při inhalaci oxidu dusnatého byl podáván tolazolin, dopamin, dobutamin, norepinefrin, steroidy a surfaktanty. Žádné interakce nebyly pozorovány.

Experimentální studie naznačují, že oxid dusnatý a také oxid dusičitý mohou chemicky reagovat se surfaktantem a jeho proteiny, přičemž klinické důsledky nebyly prokázány.

Přestože studie s kontrolní skupinou nebyly provedeny, v klinických studiích u pacientů s dlouhodobým ambulatorním podáváním nebyly zjištěny žádné interakce s potravinami.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku NOXAP těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné. Škodlivé účinky však lze očekávat, protože methemoglobin je považován za škodlivý pro plod a oxid dusnatý vykázal genotoxický potenciál (viz bod 5.3), protože vyvolával strukturální změny DNA. Potenciální riziko pro člověka není známo.

NOXAP lze v těhotenství použít pouze tehdy, jestliže klinický stav ženy vyžaduje léčbu přípravkem NOXAP.

Kojení

Není známo, zda se NOXAP nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Kojení má být během léčby přípravkem NOXAP přerušeno.

Plodnost

Nebyly provedeny žádné studie zabývající se vlivem na fertilitu .

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kojenci a hospitalizovaní pacienti: Neuplatňuje se.

4.8 Nežádoucí účinky

Známé nežádoucí reakce byly setříděny podle orgánových systémů.

Klasifikaci na základě četnosti nelze snadno provést, protože chybí detailní studie. Veřejně dostupná literatura nicméně poskytuje údaje k některým nežádoucím účinkům, které umožňují provést reálný odhad četnosti výskytů, které jsou níže souhrnně uvedeny. Popis četností: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), s neznámou četností (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Methemoglobinémie: Rozvoj methemoglobinémie je úměrný podané dávce a je častou komplikací při inhalaci NO ve vysokých koncentracích. Zvýšené hladiny methemoglobinu způsobí hypoxii tkání.

Vznik methemoglobinu v množství > 5 % je při vdechovaných koncentracích oxidu dusnatého <20 ppm velmi vzácný (<1/10 000).

V dětské populaci mají novorozenci sníženou aktivitu MetHbreduktázy, proto jsou více ohroženy methemoglobinémií.

Krevní srážlivost: Ačkoli předklinické studie účinků oxidu dusnatého prokázaly inhibici agregace trombocytů, klinické studie tento vliv neprokázaly. V klinických studiích s kontrolní skupinou však nebyly zjištěny signifikantní rozdíly v krvácivých komplikacích mezi kontrolní skupinou a skupinou léčenou oxidem dusnatým.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace