MYCOPHENOLIC ACID SANDOZ - souhrnné informace

1.   NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mycophenolic acid Sandoz 180 mg enterosolventní tablety

Mycophenolic acid Sandoz 360 mg enterosolventní tablety

2.   KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Mycophenolic acid Sandoz 180 mg

Jedna enterosolventní tableta obsahuje acidum mycophenolicum 180 mg (jako natrii mycophenolas). Pomocná látka se známým účinkem:

45 mg laktosy v jedné tabletě

Mycophenolic acid Sandoz 360 mg

Jedna enterosolventní tableta obsahuje acidum mycophenolicum 360 mg (jako natrii mycophenolas). Pomocná látka se známým účinkem:

90 mg laktosy v jedné tabletě

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.   LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta.

Mycophenolic acid Sandoz 180 mg

Žlutozelené potahované kulaté tablety se zkosenými hranami a potiskem „C“ na jedné straně. Rozměry: přibližně 10,4 × 4,2 mm

Mycophenolic acid Sandoz 360 mg

Světle oranžovočervené potahované oválné tablety s potiskem „CT“ na jedné straně. Rozměry: přibližně 17,6 × 7,2 × 6,3 mm

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Mycophenolic acid Sandoz je u dospělých pacientů indikován v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy k profylaxi akutní rejekce alogenního transplantátu ledvin.

4.2   Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Mycophenolic acid Sandoz může být zahájena a udržována pouze lékařem specialistou na transplantaci orgánů.

Doporučená dávka je 720 mg dvakrát denně (denní dávka 1 440 mg). Tato dávka natrium-mykofenolátu odpovídá 1 g mofetil-mykofenolátu podávaného dvakrát denně (denní dávka 2 g), přepočteno na obsah kyseliny mykofenolové (MPA).

Další informace o tom, jak korespondují dávky natrium-mykofenolátu a mofetil-mykofenolátu, jsou uvedeny v bodech 4.4 a 5.2.

U de novo transplantovaných pacientů má být léčba přípravkem Mycophenolic acid Sandoz zahájena do 72 hodin po transplantaci.

Mycophenolic acid Sandoz může být užíván buď s jídlem nebo nalačno. Pacient si může vybrat, zda bude lék užívat s jídlem nebo nalačno, ale tento způsob musí stále dodržovat (viz bod 5.2).

Z důvodů zachování integrity enterosolventní potahové vrstvy nemají být tablety přípravku Mycophenolic acid Sandoz drceny. Pokud je nezbytné tablety přípravku Mycophenolic acid Sandoz drtit, je nutné zabránit vdechnutí prášku nebo jeho přímému kontaktu s kůží nebo sliznicí. Pokud k takovému kontaktu dojde, je třeba důkladně omýt zasažená místa mýdlem a vodou a vypláchnout oči čistou vodou. Je to nezbytné kvůli teratogennímu účinku mykofenolátu.

Pediatrická populace a dospívající

Na podporu bezpečnosti a účinnosti natrium-mykofenolátu u dětí a dospívajících není dostatek údajů. Omezené množství farmakokinetických údajů je dostupné u dětských pacientů po transplantaci ledvin (viz bod 5.2).

Starší pacienti

Doporučená dávka pro starší pacienty je 720 mg dvakrát denně.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny po operaci není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

–1 –2

• Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace je <25 ml min 1,73 m ) mají být pečlivě sledováni a denní dávka přípravku Mycophenolic acid Sandoz nesmí překročit 1440 mg.

Porucha funkce jater

U pacientů po transplantaci ledviny s těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.

Léčba v průběhu rejekční epizody

Rejekce transplantované ledviny nepůsobí změny ve farmakokinetice kyseliny mykofenolové (MPA); úprava dávkování nebo přerušení léčby přípravkem Mycophenolic acid Sandoz nejsou nezbytné.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na natrium-mykofenolát, kyselinu mykofenolovou, mofetil- mykofenolát nebo jakoukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku (viz bod 6.1).

Mycophenolic acid Sandoz nesmějí užívat ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce.

Léčba přípravkem Mycophenolic acid Sandoz nesmí být zahájena u žen ve fertilním věku bez provedení těhotenského testu s negativním výsledkem k vyloučení použití v průběhu těhotenství (viz bod 4.6).

Mycophenolic acid Sandoz se nesmí užívat během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba pro zabránění rejekce transplantovaného orgánu (viz bod 4.6).

Mycophenolic acid Sandoz nesmějí užívat kojící ženy (viz bod 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti, kteří jsou léčeni kombinací imunosupresivních léků, včetně přípravku Mycophenolic acid Sandoz, jsou vystaveni zvýšenému riziku vývoje lymfomů a jiných malignit, především kožních forem (viz bod 4.8). Míra tohoto rizika souvisí spíše s trváním a intenzitou imunosupresivní léčby 2/15

než užíváním některého z těchto specifických léků. Obecnou radou k minimalizaci výskytu nádorů kůže je omezit expozici slunění a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Pacienti, kteří užívají Mycophenolic acid Sandoz, mají být informováni o tom, že musí neprodleně hlásit výskyt infekce, modřin, krvácení nebo j akýchkoli projevů útlumu kostní dřeně.

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně přípravku Mycophenolic acid Sandoz, mají vyšší riziko rozvoje oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a způsobených prvoky), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Mezi oportunní infekce patří s BK virem spojená nefropatie a s JC virem spojená progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Tyto infekce jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo fatálním stavům, které má lékař brát v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosupresivních pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy.

U pacientů užívajících Mycophenolic acid Sandoz v kombinaci s jinými imunosupresivy byly v souvislosti s opakujícími se infekcemi hlášeny případy hypogamaglobu­linemie. V některých z těchto případů vedl převod z derivátů kyseliny mykofenolové na jiné imunosupresivum k návratu hladiny IgG v séru k normálu. Pacientům užívajícím Mycophenolic acid Sandoz, u kterých se opakovaně vyskytují infekce, je třeba změřit sérové imunoglobuliny. V případě přetrvávaj ící klinicky významné hypogamaglobu­linemie je nutné zvážit vhodná klinická opatření a vzít v potaz cytostatický účinek kyseliny mykofenolové na T a B lymfocyty.

U pacientů užívajících natrium-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny případy bronchiektazie. V některých z těchto případů vedl převod z derivátů kyseliny mykofenolové na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních funkcí. Riziko bronchiektazie může být spojeno s hypogamaglo­bulinemií nebo s přímým účinkem na plíce. Byly rovněž hlášeny ojedinělé případy intersticiálního plicního onemocnění (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby pacienti s přetrvávajícími pulmonárními příznaky, jako je kašel a dyspnoe, byli vyšetřeni k prokázání základního intersticiálního plicního onemocnění.

U pacientů léčených imunosupresivy, včetně derivátů kyseliny mykofenolové (MPA) a mofetil-mykofenolátu (MMF), byla hlášena reaktivace hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV). Proto se u infikovaných pacientů doporučuje monitorovat klinické a laboratorní příznaky aktivní HBV nebo HCV.

Případy čisté aplazie červených krvinek (PRCA) byly hlášeny u pacientů, kteří byli léčeni deriváty MPA (mofetil-mykofenolát a natrium-mykofenolát) v kombinaci s jinými imunosupresivy. Mechanismus PRCA indukovaný deriváty MPA není známý. PRCA může být vyřešena snížením dávky nebo zastavením léčby. Změny v léčbě přípravkem Mycophenolic acid Sandoz mohou být provedeny pouze při příslušném dohledu nad příjemcem orgánu, tak aby bylo minimalizováno riziko rejekce transplantátu (viz bod. 4.8).

Pacienti, kteří dostávají přípravek Mycophenolic acid Sandoz, mají být monitorováni pro možnost výskytu krevních poruch (např. neutropenie nebo anemie – viz bod 4.8), která může souviset s působením samotné kyseliny mykofenolové (MPA), souběžnou léčbou, virovými infekcemi nebo je její příčinou kombinace těchto stavů. U pacientů léčených přípravkem Mycophenolic acid Sandoz, je nutné sledovat kompletní krevní obraz, první měsíc léčby jednou týdně, druhý a třetí měsíc léčby dvakrát měsíčně a dále během prvního roku jednou měsíčně. Pokud se vyskytnou krevní poruchy (např. neutropenie s absolutním počtem neutrofilů < 1,5 × 10³/^l nebo anemie), může to být důvodem k přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Mycophenolic acid Sandoz.

Pacienti mají být také upozorněni, že během léčby MPA může být očkování méně účinné a že k očkování nesmí být použita živá, atenuovaná vakcína (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce může být neúčinné. Indikace očkování má odpovídat národním směrnicím o očkování chřipkovou vakcínou.

Vzhledem k tomu, že deriváty MPA mohou způsobit zvýšený výskyt zažívacích obtíží, včetně vzácných případů výskytu ulcerací v zažívacím traktu, krvácení až perforací, má být přípravek Mycophenolic acid Sandoz podáván pacientům s aktivním závažným onemocněním zažívacího traktu se zvýšenou opatrností.

Mycophenolic acid Sandoz se nedoporučuje podávat souběžně v kombinaci s azathioprinem, protože souběžné podávání těchto léčiv nebylo studováno.

Kyselina mykofenolová (jako sodná sůl) a mofetil-mykofenolát nesmějí být bez uvážení zaměněny nebo nahrazeny, protože mají rozdílný farmakokinetický profil.

Natrium-mykofenolát byl podáván v kombinaci s kortikosteroidy a cyklosporinem.

Jsou jen omezené zkušenosti s jeho souběžným užitím při indukční léčbě, např. s anti T lymfocytárním globulinem nebo basiliximabem. Účinnost a bezpečnost natrium-mykofenolátu podávaného společně s dalšími imunosupresivy (např. takrolimem) nebyla studována.

Mycophenolic acid Sandoz obsahuje laktosu, a proto by pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy, nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy neměli tento přípravek užívat.

Souběžné podávání přípravku Mycophenolic acid Sandoz s léky, které interferují s enterohepatální cirkulací, jako je např. kolestyramin nebo aktivní živočišné uhlí, může mít za následek snížení terapeutické expozice MPA v systémové cirkulaci a tím snížení účinnosti.

Natrium-mykofenolát je inhibitor inosin monofosfát dehydrogenázy (IMPDH). Proto je nutné se vyvarovat jeho podávání pacientům se vzácnou dědičnou nedostatečností hypoxantin-quanin fosforibosyltran­sferázy (HGPRT), např. u syndromů Lesch-Nyhan a Kelley-Seegmiller.

Pokud není výsledek těhotenského testu negativní, nesmí být léčba přípravkem Mycophenolic acid Sandoz zahájena. Před zahájením léčby přípravkem Mycophenolic acid Sandoz, v průběhu léčby a následujících 6 týdnů po skončení léčby musí být používána účinná antikoncepce (viz bod 4.6).

Teratogenní účinky

Mykofenolát je silný lidský teratogen. Spontánní potraty (četnost 45–49 %) a vrozené malformace (odhadovaná četnost 23–27 %) byly hlášeny následně po expozici MMF v průběhu těhotenství. Z tohoto důvodu je přípravek Mycophenolic acid Sandoz kontraindikován během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Pacientky ve fertilním věku musí být upozorněny na rizika před, v průběhu a po ukončení léčby přípravkem Mycophenolic acid Sandoz a musí být poučeny o doporučeních uvedených v bodě 4.6 (např. metody antikoncepce, těhotenský test). Lékař se má ujistit o tom, že ženy užívající mykofenolát rozumí rizikům poškození dítěte, nutnosti účinné antikoncepce a nutnosti informovat okamžitě lékaře, pokud je zde riziko otěhotnění.

Antikoncepce (viz bod 4.6)

Vzhledem k silným klinickým důkazům o vysokém riziku potratů a vrozených vad je třeba zabránit těhotenství během léčby. Ženy ve fertilním věku musí před zahájením léčby přípravkem Mycophenolic acid Sandoz, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat alespoň jednu spolehlivou metodu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby byla minimalizována možnost selhání antikoncepce a neúmyslného těhotenství.

Pokyny ohledně antikoncepce pro muže jsou uvedeny v bodě 4.6.

Edukační materiály

S cílem pomoci pacientům zabránit působení mykofenolátu na plod a poskytnutí dalších důležitých informací o bezpečnosti bude držitel rozhodnutí o registraci poskytovat edukační materiály zdravotnickým pracovníkům. Edukační materiály zdůrazní upozornění týkaj ící se teratogenity mykofenolátu, poskytnou doporučení týkaj ící se způsobu antikoncepce před započetím léčby a nutnosti těhotenských testů. Souhrnná informace pro pacienta o teratogenním riziku a opatřeních k prevenci početí má být lékařem poskytnuta ženám ve fertilním věku a dle potřeby pacientům mužům.

Dodatečná opatření

Pacienti nesmějí darovat krev v průběhu léčby a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby mykofenolátem. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby a po dobu nejméně 90 dnů po ukončení léčby mykofenolátem.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Následující interakce byly popsány mezi MPA a jinými léčivými přípravky:

Aciklovir a ganciklovir

U pacientů, kteří dostávali natrium-mykofenolát a aciklovir nebo ganciklovir, nebyl potenciál myelosuprese studován. Při souběžném podávání acikloviru/gan­cikloviru a natrium-mykofenolátu je možné očekávat zvýšení hladin glukuronidu kyseliny mykofenolové (MPAG) a acikloviru/gan­cikloviru, pravděpodobně jako výsledek kompetice o vylučování tubulární sekrecí. U pacientů s adekvátní funkcí ledvin není pravděpodobné, že by změny ve farmakokinetice MPAG měly klinický význam. Při zhoršení renálních funkcí existuje potenciální možnost zvýšení koncentrací MPAG a acikloviru/gan­cikloviru v plazmě; je nutné sledovat doporučené dávkování pro aciklovir/gan­ciklovir a pečlivě monitorovat pacienta.

Gastroprotektivní látky

Antacida obsahující hořčík a hliník

Při souběžné aplikaci natrium-mykofenolátu s jednorázovou dávkou antacid obsahujících hořčík a hliník byl pozorován pokles AUC MPA o 37 % a snížení maximální koncentrace Cmax MPA o 25 %. Antacida obsahující hořčík a hliník mohou být použita intermitentně k léčbě příležitostné dyspepsie. Z důvodu možnosti snížení expozice kyseliny mykofenolové, a tím snížení účinnosti, se však chronické denní užívání antacid s obsahem hořčíku a hliníku s přípravkem Mycophenolic acid Sandoz nedoporučuje.

Inhibitory protonové pumpy:

U zdravých dobrovolníků nebyly zjištěny žádné změny farmakokinetiky MPA při souběžném podávání přípravku Mycophenolic acid Sandoz a pantoprazolu podávaného v dávce 40 mg dvakrát denně během čtyř předchozích dnů. O podávání dalších inhibitorů protonové pumpy ve vysokých dávkách nejsou dostupná žádná data.

Perorální kontraceptiva

Studie interakce mezi mofetilem-mykofenolátem (MMF) a perorálními kontraceptivy nenaznačily žádné interakce. Vzhledem k danému metabolickému profilu MPA se neočekávají žádné interakce mezi přípravkem Mycophenolic acid Sandoz a perorálním kontraceptivy.

Kolestyramin a léky, které váží žlučové kyseliny

Při souběžné aplikaci léků nebo léčebných postupů, které mohou vázat žlučové kyseliny, např. pryskyřice, které váží žlučové kyseliny nebo aktivní živočišné uhlí, je nutná zvýšená opatrnost, protože může dojít ke snížení expozice MPA a tím ke snížení účinnosti přípravku Mycophenolic acid Sandoz.

Cyklosporin

U stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin při rovnovážném stavu natrium-mykofenolátu nebyla farmakokinetika cyklosporinu ovlivněna. Je známo, že pokud je aplikován společně s mofetil-mykofenolátem, snižuje cyklosporin expozici k MPA. Jestliže je cyklosporin podáván současně s přípravkem Mycophenolic acid Sandoz, může obdobně snižovat koncentraci MPA (přibližně o 20 %, extrapolováno z údajů mofetil-mykofenolátu), ale přesný rozsah tohoto snížení není znám, protože takováto interakce nebyla studována. Protože však studie účinnosti byly provedeny v kombinaci s cyklosporinem, tato interakce neměnila doporučené dávkování přípravku Mycophenolic acid Sandoz.

• V případě přerušení nebo vysazení cyklosporinu musí být dávka přípravku Mycophenolic acid Sandoz v závislosti na imunosupresivním režimu přehodnocena.

Takrolimus

• V cross-over studii s kalcineurinem u stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin byla měřena farmakokinetika natrium-mykofenolátu v rovnovážném stavu jak při léčbě Neoralem, tak i při léčbě takrolimem. Při léčbě takrolimem byly střední hodnoty AUC pro MPA o 19 % vyšší než při léčbě Neoralem (90 % CI: –3, +47), zatímco střední hodnoty AUC pro MPAG byly asi o 30 % nižší (90 % CI: 16,42). Navíc variabilita AUC pro MPA mezi subjekty byla při přechodu z Neoralu na takrolimus dvojnásobná. Kliničtí lékaři si mají tento vzrůst jak AUC pro MPA, tak i variability uvědomit a přizpůsobit dávkování přípravku Mycophenolic acid Sandoz klinickému stavu. Je-li plánován přechod z jednoho kalcineurinového inhibitoru na druhý, je nutno provádět podrobné klinické monitorování.

Živé, atenuované vakcíny

Živé vakcíny nemají být podávány pacientům se zhoršenou imunitní odpovědí. Imunitní odpověď pacientů na ostatní vakcíny může být snížena.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Během užívání mykofenolátu je třeba zabránit těhotenství. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby přípravkem Mycophenolic acid Sandoz v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány.

Těhotenství

Přípraevk Mycophenolic acid Sandoz během těhotenství je kontraindikován s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba pro zabránění rejekce transplantovaného orgánu. Léčba nesmí být zahájena dříve, než bude proveden negativní těhotenský test k vyloučení použití v průběhu těhotenství.

Ženy v reprodukčním věku si musí být na začátku léčby vědomy zvýšeného rizika potratu a vrozených malformací a musí být poučeny o prevenci těhotenství a jeho plánování.

Před zahájením léčby přípravkem Mycophenolic acid Sandoz musí být u žen ve fertilním věku provedeny dva negativní těhotenské testyse sérem nebo močí s citlivostí nejméně 25 mIU/ml. Je doporučeno provést druhý test 8–10 dní po prvním testování. U transplantací od zemřelých dárců, pokud není možné před zahájením léčby provést dva testy v rozmezí 8 až 10 dnů (kvůli načasování dostupnosti transplantačních orgánů), musí být bezprostředně před zahájením léčby proveden těhotenský test a další test o 8 –10 dní později.

Těhotenské testy mají být opakovaně prováděny dle klinické potřeby (např. po jakémkoli ohlášení selhání antikoncepce). Výsledky všech těhotenských testů mají být projednány s pacientkou. Pacientky mají být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.

Mykofenolát je silný lidský teratogen, který zvyšuje riziko spontánních potratů a kongenitálních malformací v případě expozice během těhotenství:

• Bylo hlášeno 45 až 49 % spontánních potratů u těhotných žen po expozici mykofenolátu ve srovnání s hlášenou četností mezi 12 až 33 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy než je mofetil-mykofenolát.
• Dle literatury byl výskyt malformací u 23 až 27 % živě narozených dětí žen po expozici mofetilu-mykofenolát v těhotenství (ve srovnání s 2 až 3 % živě narozených dětí z celkové populace a přibližně 4 až 5 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy než je mofetil-mykofenolát).
• Abnormality ucha (např. abnormálně tvarované nebo chybějící vnější ucho), atrezie zevního zvukovodu (střední ucho);
• Malformace obličeje jako jsou rozštěp rtu, rozštěp patra, mikrognacie a hypertelorismus orbity;
• Abnormality očí (např. kolobom);
• Vrozená srdeční vada jako je defekt síňového a komorového septa;
• Malformace prstů (např. polydaktylie, syndaktylie);
• Tracheoezofageální malformace (např. atrezie jícnu);
• Malformace nervového systému jako jsou spina bifida;
• Renální abnormality.
• Mikroftalmie;
• Vrozená cysta plexus chorioideus;
• Ageneze septum pellucidum;
• Ageneze čichového nervu.

Studie u zvířat ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Muži

Omezené klinické důkazy nepoukazují na zvýšené riziko vrozených vad nebo potratu po expozici otce mofetil-mykofenolátu.

MPA je silný teratogen. Není známo, zda je MPA přítomen ve spermatu. Výpočty na základě informací získaných od zvířat ukazují, že maximální množství MPA, které by mohlo být potenciálně přeneseno na ženu je tak nízké, že je nepravděpodobný jakýkoliv účinek. Ukázalo se, že mykofenolát je ve studiích se zvířaty genotoxický při koncentracích překračujících expozice u lidí během léčby pouze o malé rozpětí, takže riziko genotoxických účinků na spermatické buňky nemůže být zcela vyloučeno.

Doporučuje se proto následující opatření: sexuálně aktivní muži nebo jejich partnerky mají během léčby pacienta a po dobu 90 dní po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem užívat spolehlivou antikoncepci. Muži v reprodukčním věku mají být informováni kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem o možných rizicích při zplození dítěte.

Kojení

MPA se vylučuje do mateřského mléka potkanů. Není známo, zda se natrium-mykofenolát vylučuje do mateřského mléka žen. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků MPA na kojené dítě je podávání přípravku Mycophenolic acid Sandoz kojícím ženám kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Nebyly provedeny studie s natrium-mykofenolátem zaměřené na hodnocení jeho vlivu na fertilitu. Ve studii sledující samčí a samičí fertilitu u potkanů jsou účinky patrné až po dávce 40 mg/kg a 20 mg/kg (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie na ovlivnění schopnosti řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě mechanismu účinku a farmakodynamického profilu sledované látky a popsaných nežádoucích účinků není ovlivnění těchto činností pravděpodobné.

4.8    Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky se shodují s nežádoucími účinky z klinických studií.

Malignity

Pacienti s imunosupresivní léčbou, kteří dostávají kombinace léků včetně MPA, jsou vystaveni zvýšenému riziku vývoje lymfomů a jiných malignit, především kůže (viz bod 4.4).

Lymfoproliferativní onemocnění nebo lymfomy se objevily u 2 (0,9 %) pacientů po de novo transplantaci a u 2 pacientů na udržovací léčbě (1,3 %), kteří užívali natrium-mykofenolát po dobu do 1 roku. Karcinomy kůže nemelanomového typu se objevily u 0,9 % pacientů po de novo transplantaci a u 1,8 % pacientů na udržovací léčbě užívajících natrium-mykofenolát po dobu do 1 roku; jiné typy malignit se vyskytly u 0,5 % pacientů po de novo transplantaci a u 0,6 % pacientů na udržovací léčbě.

Oportunní infekce

U všech pacientů po transplantaci je zvýšené riziko oportunních infekcí; riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nej častěj šími oportunními infekcemi u pacientů po de novo transplantaci ledvin, kteří v kontrolovaných klinických studiích dostávali natrium-mykofenolát společně s jinými imunosupresivy a byli sledováni po dobu jednoho roku, byly: cytomegalovirus (CMV), kandidózy a herpes simplex. Infekce CMV (sérologie, viremie nebo onemocnění) byly hlášeny u 21,6 % u de novo transplantovaných pacientů a u 1,9 % pacientů při udržovací léčbě po transplantaci.

Starší pacienti

Starší pacienti mohou být obecně vystaveni zvýšenému riziku výskytu nežádoucích účinků způsobených imunosupresí.

Další nežádoucí účinky

Tabulka 1 obsahuje možné nebo pravděpodobné nežádoucí účinky hlášené z kontrolovaných klinických studií u pacientů po transplantaci ledvin, ve kterých byl natrium-mykofenolát podáván v denní dávce 1 440 mg společně s mikroemulzí cyklosporinu a kortikosteroidy po dobu 12 měsíců. Tabulka je sestavena podle třídy orgánových systémů databáze MedDRA.

Uvedené nežádoucí účinky jsou vyjádřeny podle frekvence výskytu následovně:

Tabulka 1

*příhoda byla hlášena pouze u jednoho pacienta z 372.

Poznámka: Pacienti po transplantaci ledvin byli léčeni denní dávkou natrium-mykofenolátu 1 440 mg po dobu jednoho roku. Profil výskytu nežádoucích účinků byl podobný u de novo transplantovaných pacientů jako pacientů na udržovací léčbě, ačkoli tendence incidence výskytu byla nižší u pacientů na udržovací terapii.

Vyrážka a agranulocytóza byly na základě postmarketingového sledování stanoveny jako nežádoucí účinky.

Následující nežádoucí účinky jsou vlastností derivátů MPA:

Infekce a infestace:

Závažné, někdy život ohrožující infekce, včetně meningitidy, infekční endokarditidy, tuberkulózy a atypických mykobakteriálních infekcí. U pacientů léčených imunosupresivy, včetně natrium-mykofenolátu, byly hlášeny případy s BK virem spojené neuropatie a případy s JC virem spojené s progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému: Neutropenie, pancytopenie.

Případy čisté aplazie erytrocytů (PRCA) byly hlášeny u pacientů, kteří byli léčeni deriváty MPA (viz bod 4.4).

Poruchy imunitního systému:

U pacientů užívajících natrium-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy byla hlášena hypogamaglobu­linemie.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

U pacientů užívajících natrium-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny ojedinělé případy intersticiálního plicního onemocnění. V kombinaci s jinými imunosupresivy byly rovněž hlášeny případy bronchiektazie.

Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie byly pozorovány u pacientů léčených deriváty MPA. Tyto změny nejsou spojené s narušenou funkcí neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat „posun doleva“ v dozrávání neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které mohou být mylně interpretovány jako příznak infekce u pacientů s imunosupresí, kterým byl podán natrium-mykofenolát.

Gastrointestinální poruchy:

Kolitida, CMV gastritida, perforace střev, žaludeční a duodenální vředy.

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím:

Byly hlášeny případy spontánních potratů u pacientek vystavených mykofenolátu, především v prvním trimestru (viz bod 4.6).

Kongenitální, familiární a genetické poruchy:

V postmarketingovém sledování byly pozorovány vrozené malformace u dětí žen vystavených mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy (viz bod 4.6).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9    Předávkování

Byly hlášeny zprávy o záměrném nebo náhodném předávkování natrium-mykofenolátem, zatímco ne u všech pacientů byly zaznamenány související nežádoucí účinky.

V těch případech, kdy předávkování byla hlášena jako nežádoucí účinky, spadají tyto příhody do známého bezpečnostního profilu třídy (zejména krevní dyskrazie, sepse…) (viz body 4.4 a 4.8).

Ačkoli je možné k odstranění neaktivního metabolitu MPAG použít dialýzy, nedá se očekávat, že je možné odstranit klinicky významné množství aktivního podílu MPA. Je to především proto, že se MPA silně váže na proteiny plazmy, z 97 %. Vzhledem k enterohepatální cirkulaci může být celkové působení MPA sníženo podáním sekvestrantů žlučových kyselin, jako je např. kolestyramin.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva

ATC kód: L04AA06

MPA je silný selektivní nekompetitivní reverzibilní inhibitor inosin monofosfát dehydrogenázy, který inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Protože proliferace T a B lymfocytů je zásadně závislá na de novo syntéze purinů, zatímco jiné buňky mohou využít záchrannou cestu syntézy purinových nukleosidů, má MPA silnější cytostatický účinek na lymfocyty než na jiné buňky.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání je natrium-mykofenolát intenzivně absorbován. Při aplikaci enterosolventních tablet bylo maximální koncentrace MPA (tmax) dosaženo za 1,5 až 2 hodiny po podání. Přibližně 10 % všech ranních farmakokinetických profilů vykázalo opožděné dosažení tmax, někdy až o několik hodin, bez jakéhokoli očekávaného dopadu na 24hodinovou/denní expozici MPA.

U stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, u kterých byla imunosuprese vyvolána cyklosporinem, byla absorpce MPA ze zažívacího traktu 93 % a celková biologická dostupnost byla 72 %. Farmakokinetika natrium-mykofenolátu je závislá na dávce a ve studovaném rozmezí dávek 180 až 2 160 mg byla lineární.

Při srovnání aplikace natrium-mykofenolátu, j ednorázová dávka 720 mg nalačno a po podání jídla s vysokým obsahem tuku (55 g tuku, 1 000 kalorií), nebyl zjištěn vliv na systémové působení MPA (AUC), které nejvíce odpovídá farmakokinetickému parametru účinnosti. Byl však zaznamenán pokles maximální koncentrace (Cmax) MPA o 33 %. Navíc byly hodnoty tlag a tmax opožděny v průměru o 3 až 5 hodin, u několika pacientů byl tmax > 15 hodin. Vliv potravy na natrium-mykofenolát může mít za následek vzájemné překrývání absorpce z jednotlivých dávek. Tento efekt nebyl klinicky významný.

Distribuce

Distribuční objem byl při rovnovážném stavu pro MPA 50 litrů. Kyselina mykofenolová i její glukuronid se silně váží na proteiny plazmy, z 97 % a z 82 %. Pokud klesne počet vazebných proteinových míst, může koncentrace volné MPA stoupnout (uremie, jaterní selhání, hypoalbuminemie, současné užívání léků s vysokou vazebnou schopností na proteiny). U pacientů tak může stoupnout riziko výskytu nežádoucích účinků.

Biotransformace

MPA se metabolizuje především enzymem glukuronid transferázou na fenolický glukuronid MPA, glukuronid kyseliny mykofenolové (MPAG). MPAG je převládajícím metabolitem MPA a je biologicky neaktivní. U stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, u kterých je imunosuprese vyvolaná mikroemulzí cyklosporinu, je přibližně 28 % perorální dávky natrium-mykofenolátu metabolizováno na MPAG presystémovým metabolismem. Poločas vylučování MPAG je delší než MPA, přibližně 16 hodin, a clearance je 0,45 l/hod.

Eliminace

Poločas vylučování MPA je 12 hodin a clearance je 8,6 l/hod. V nezměněné formě je močí vyloučeno zanedbatelné množství MPA (<1 %). Většina MPA je vyloučena sice močí, ale ve formě MPAG. U MPAG, který je vylučován žlučí do střev, dochází k dekonjugaci střevní flórou a MPA, která touto cestou vzniká, může být znovu absorbována. Přibližně za 6 až 8 hodin po podání natrium-mykofenolátu je možné naměřit druhý vrchol koncentrace MPA v plazmě, ke kterému dochází reabsorpcí dekonjugované MPA. Existuje vysoká variabilita minimálních hladin MPA v závislosti na MPA přípravcích a vysoké ranní minimální hladiny (C0 > 10 gg/ml) byly zjištěny u přibližně 2 % pacientů, kterým byl podáván natrium-mykofenolát. Nicméně, napříč studiemi vykazovala AUC v rovnovážném stavu (0–12 h), která je ukazatelem celkové expozice, menší variabilitu než variabilita Cmin.

Farmakokinetika u pacientů po transplantaci ledvin s imunosupresí vyvolanou cyklosporinem V tabulce 2 jsou uvedeny průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů pro MPA po podání natrium-mykofenolátu. V časném období po transplantaci byly průměrné hodnoty MPA AUC a MPA Cmax přibližně poloviční než ty, které byly naměřeny za 6 měsíců po transplantaci.

Tabulka 2

Průměrné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů pro MPA po perorálním podání natrium-mykofenolátu pacientům po transplantaci ledvin s imunosupresí vyvolanou cyklosporinem

*průměrná hodnota

Porucha funkce ledvin

• V rozmezí normálních až chyběj ících funkcí ledvin nebyla farmakokinetika MPA výrazně změněna, avšak expozice MPAG stoupá s poklesem renálních funkcí; při anurii byla expozice MPAG přibližně 8krát vyšší. Clearance MPA ani MPAG nebyla ovlivněna hemodialýzou. Při selhání ledvin může být hladina volné MPA významně zvýšena. Tento stav může být způsoben poklesem vazebných míst pro MPA na proteinech plazmy vyvolaným vysokou koncentrací urey v krvi.

Porucha funkce jater

U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater nebyl glukuronizační proces MPA v játrech s postižením jaterního parenchymu téměř ovlivněn. Ovlivnění těchto procesů v játrech je pravděpodobně závislé na charakteru jaterního postižení. Pokud je však především postižen biliární systém, jako je primární biliární cirhóza, může být efekt odlišný.

Pediatrická populace a dospívající

Pro použití natrium-mykofenolátu u dětí a dospívajících je jen omezené množství údajů. V tabulce 2 jsou uvedeny průměrné hodnoty farmakokinetiky MPA u stabilizovaných pediatrických pacientů (516 let) po transplantaci ledvin, u kterých byla imunosuprese vyvolána cyklosporinem. Průměrná hodnota AUC pro MPA byla po dávce 450 mg/m² podobná hodnotě naměřené u dospělých po dávkách 720 mg natrium-mykofenolátu. Průměrná clearance MPA byla přibližně 6,7 l/hod/m².

Pohlaví

Ve farmakokinetice natrium-mykofenolátu není klinicky významný rozdíl mezi muži a ženami.

Starší pacienti

U starších pacientů nebyla farmakokinetika natrium-mykofenolátu cíleně studována. Expozice MPA nebyla v závislosti na věku klinicky významně odlišná.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• V toxikologických studiích, provedených u potkanů a myší s natrium-mykofenolátem po opakovaném podávání, byl primárně postižen hematopoetický a lymfatický systém. Aplastická, regenerativní anemie vzniklá u hlodavců vystavených účinku MPA byla identifikována jako na dávce závislá toxicita. Hodnocení myelogramů ukázalo výrazný pokles v erytroidních buňkách (polychromatické erytroblasty a normoblasty) a zvětšení sleziny a zvýšení extramedulární krvetvorby v závislosti na dávce. Tyto účinky se vyskytly při systémových koncentracích, které jsou ekvivalentní nebo nižší, než jsou doporučené klinické koncentrace pacientům po transplantaci ledvin pro dávkování natrium-mykofenolátu 1,44 g/den.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro

Laktosa

Krospovidon (Typ A)

Povidon K 30

Kukuřičný škrob

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Mycophenolic acid Sandoz 180 mg:

Ftalát hypromelosy

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

Indigokarmín (E132)

Mycophenolic acid Sandoz 360 mg

Ftalát hypromelosy

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňují se.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky pro uchovávání.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC/Al blistrové balení.

Velikost balení:

180 mg

20, 50, 100, 120, 250 enterosol­ventních tablet

360 mg

50, 100, 120, 250 enterosol­ventních tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Z důvodu zachování integrity enterosolventní vrstvy se tablety přípravku nemají drtit (viz bod 4.2).

Kyselina mykofenolová prokázala teratogenní účinky (viz bod 4.6). V případě nutnosti drcení tablet přípravku je třeba se vyvarovat vdechnutí prášku nebo přímému kontaktu s kůží nebo sliznicemi.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Mycophenolic acid Sandoz (180 mg): 59/859/15-C

Mycophenolic acid Sandoz (360 mg): 59/860/15-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1. 3. 2017

Další informace o léčivu MYCOPHENOLIC ACID SANDOZ

Jak se MYCOPHENOLIC ACID SANDOZ podává: perorální podání - enterosolventní tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 120

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Sandoz s.r.o., Praha
E-mail: office.cz@sandoz.com
Telefon: 221 421 611