MYCOPHENOLIC ACID ACCORD 360 MG ENTEROSOLVENTNÍ TABLETY - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mycophenolic acid Accord 180 mg enterosolventní tablety

Mycophenolic acid Accord 360 mg enterosolventní tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Mycophenolic acid Accord 180 mg Enterosolventní tablety:

Jedna enterosolventní tableta obsahuje acidum mycophenolicum 180 mg (jako natrii mycophenolas). Jedna tableta obsahuje 13,9 mg (0,61 mmol) sodíku.

Mycophenolic acid Accord 360 mg Enterosolventní tablety:

Jedna enterosolventní tableta obsahuje acidum mycophenolicum 360 mg (jako natrii mycophenolas). Jedna tableta obsahuje 27,9 mg (121 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta.

180 mg:

limetkově zelené, kulaté, bikonvexní enterosolventní tablety se zkosenými okraji, s černě vytištěným „M1“ na jedné straně a hladké na straně druhé.

Poznámka: průměr tablety je 10,80 ± 0,2 mm.

360 mg:

broskvové barvy, podlouhlé, bikonvexní enterosolventní tablety, s černě vytištěným „M2“ na jedné straně a hladké na straně druhé.

Poznámka: délka a šířka tablety je 17,50 ± 0,2 mm a 10,35 ± 0,2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Mycophenolic acid Accord je indikován v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy k profylaxi akutní rejekce alogenního transplantátu ledviny u dospělých pacientů.

4.2. Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Mycophenolic acid Accord může být zahájena a vedena pouze lékařem specialistou na transplantaci orgánů.

Dávkování

Doporučená dávka je 720 mg dvakrát denně (denní dávka 1440 mg). Tato dávka natrium-mykofenolátu odpovídá 1 g mykofenolát-mofetilu podávanému dvakrát denně (denní dávka 2 g), přepočteno na obsah kyseliny mykofenolové (MPA).

Další informace o tom, jak korespondují terapeutické dávky natrium-mykofenolátu a mykofenolát-mofetilu, jsou uvedeny v bodech 4.4 a 5.2.

U de novo pacientů se má léčba přípravkem Mycophenolic acid Accord zahájit do 72 hodin po transplantaci.

Mycophenolic acid Accord může být užíván buď s jídlem, nebo nalačno. Pacient si může vybrat, zda bude lék užívat s jídlem nebo nalačno, ale tento způsob musí stále dodržovat (viz bod 5.2).

Z důvodů zachování integrity enterosolventní potahové vrstvy se nemají tablety přípravku Mycophenolic acid Accord drtit.

Pokud je nezbytné tablety přípravku Mycophenolic acid Accord rozdrtit, je nutné zabránit vdechnutí prášku nebo jeho přímému kontaktu s kůží nebo sliznicí.

Pro podporu bezpečnosti a účinnosti přípravku Mycophenolic acid Accord u dětí a dospívajících není dostatek údajů. Je dostupné omezené množství farmakokinetických údajů u dětských pacientů po transplantaci ledvin (viz bod 5.2).

Doporučená dávka pro starší pacienty je 720 mg dvakrát denně.

U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny po operaci není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,7­3 m²) musejí být pečlivě sledováni a denní dávka přípravku Mycophenolic acid Accord nesmí překročit 1440 mg.

U pacientů po transplantaci ledviny s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.

Rejekce transplantované ledviny nepůsobí změny ve farmakokinetice mykofenolové kyseliny (MPA); úprava dávkování nebo přerušení léčby přípravkem Mycophenolic acid Accord není nezbytné.

Podání perorální.

Opatření, která se musí zajistit před manipulací s přípravkem a jeho podáním

Přípravek Mycophenolic acid Accord se nesmí drtit, protože mykofenolová kyselina prokázala teratogenní účinky u potkanů a králíků.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na natrium-mykofenolát, kyselinu mykofenolovou, mykofenolát-mofetil nebo jakoukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Mycophenolic acid Accord je kontraindikován u kojících žen a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce (viz bod 4.6).

Léčba přípravkem Mycophenolic acid Accord nesmí být zahájena u žen ve fertilním věku bez provedení těhotenského testu, aby se vyloučilo neúmyslné použití během těhotenství (viz bod 4.6).

Přípravek Mycophenolic acid Accord se nesmí podávat během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici vhodná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu (viz bod 4.6).

Informace o použití během těhotenství a kojení a nutnosti antikoncepce, viz bod 4.6.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Novotvary

Pacienti, kteří jsou léčeni kombinací imunosupresivních léků, včetně přípravku Mycophenolic acid Accord, jsou vystaveni zvýšenému riziku vývoje lymfomů a jiných malignit, především kožních forem (viz bod 4.8). Míra tohoto rizika souvisí spíše s trváním a intenzitou imunosupresivní léčby než užíváním některého z těchto specifických léků. Obecnou radou k minimalizaci výskytu nádorů kůže je omezit expozici slunění a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Infekce

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně přípravku Mycophenolic acid Accord, mají vyšší riziko rozvoje oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a způsobených prvoky), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8.). Mezi oportunní infekce patří s BK virem spojená nefropatie a s JC virem spojená progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Tyto infekce jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo fatálním stavům, které by lékař měl brát v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosupresivních pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy.

Objevily se zprávy o hypogamaglo­bulinemii spolu s opakovanými infekcemi u pacientů užívajících natrium-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy. V některých z těchto případů má přecházení z derivátů MPA na alternativní imunosupresiva za následek vrácení hladin sérového IgG do normálu. Pacienti užívající natrium-mykofenolát, u kterých se vyvíjely opakující se infekce, mají mít hladiny imunoglobulinů měřené. V případě trvalé, klinicky relevantní hypogamaglobu­linemie, by mělo být považováno za vhodné klinické opatření s ohledem na silné cytostatické účinky, které má mykofenolová kyselina na T- a B-lymfocyty.

Objevily se zprávy o bronchiektázii u pacientů, kteří dostávali natrium-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy. V některých z těchto případů přecházení z derivátů MPA na další imunosupresiva mělo za následek zlepšení respiračních symptomů. Rizika bronchiektázie mohou být spojeny s hypogamaglo­bulinémií nebo s přímým účinkem na plíce. Ojediněle byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby pacienti, u nichž se objevují trvalé plicní symptomy, jako je kašel a dušnost, byli vyšetřeni pro veškeré důkazy základního intersticiální plicní onemocnění.

Reaktivace hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV) byly hlášeny u pacientů léčených imunosupresivy, včetně derivátů kyseliny mykofenolové (MPA) přípravku Mycophenolic acid Accord a mykofenolát mofetilu ( MMF). Je doporučeno sledování infikovaných pacientů aktivní HBV nebo HCV infekce pro klinické a laboratorní příznaky.

Stránka 3 z 17

Případy čisté aplazie červených krvinek (PRCA) byly hlášeny u pacientů, kteří byli léčení deriváty MPA (mykofenolát-mofetil a natrium-mykofenolát) v kombinaci s jinými imunosupresivy. Mechanismus PRCA indukovaný deriváty MPA není známý. PRCA může být vyřešena snížením dávky nebo zastavením léčby. Změny v léčbě přípravkem Mycophenolic acid Accord mohou být provedeny pouze při příslušném dohledu nad příjemcem orgánu, tak aby bylo minimalizováno riziko rejekce transplantátu (viz bod. 4.8).

Krev a imunitní systém

Pacienti, kteří jsou léčeni přípravkem Mycophenolic acid Accord, musejí být monitorováni pro možnost výskytu krevních poruch (např. neutropenie nebo anemie-viz bod 4.8), která může souviset s působením samotné kyseliny mykofenolové (MPA), souběžnou léčbou, virovými infekcemi nebo je její příčinou kombinace těchto stavů. U pacientů léčených přípravkem Mycophenolic acid Accord je nutné sledovat kompletní krevní obraz, první měsíc léčby jednou týdně, druhý a třetí měsíc léčby dvakrát měsíčně a dále během prvního roku jednou měsíčně. Výskyt krevních poruch (např. neutropenie s absolutním počtem neutrofilů < 1,5 × 10³/^l nebo anemie) může být důvodem k přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Mycophenolic acid Accord.

Pacienti, kteří užívají přípravek Mycophenolic acid Accord, mají být informováni o tom, že musí neprodleně hlásit výskyt infekce, modřin, krvácení nebo jakýchkoli projevů útlumu kostní dřeně.

Pacienti by měli být také upozorněni, že během léčby MPA může být očkování méně účinné a že k očkování nesmí být použita živá, atenuovaná vakcína (viz bod 4.5).

Očkování proti chřipce může být neúčinné. Indikace očkování proti chřipce by měla odpovídat národním směrnicím o očkování chřipkovou vakcínou.

Gastrointestinální systém

Vzhledem k tomu, že deriváty MPA mohou působit zvýšený výskyt zažívacích obtíží, včetně vzácných případů výskytu ulcerací v zažívacím traktu, krvácení až perforací, měl by být přípravek Mycophenolic acid Accord podáván pacientům s aktivním závažným onemocněním zažívacího traktu se zvýšenou opatrností.

Interakce

Mycophenolic acid Accord se nedoporučuje podávat souběžně v kombinaci s azathioprinem, protože souběžné podávání těchto látek nebylo studováno.

Kyselina mykofenolová (jako sodná sůl) a mykofenolát-mofetil nesmějí být bez uvážení zaměněny nebo nahrazeny, protože mají rozdílný farmakokinetický profil.

Mycophenolic acid Accord byl podáván v kombinaci s kortikosteroidy a cyklosporinem.

Jsou jen omezené zkušenosti s jeho souběžným užitím při indukční léčbě, např. s anti-T-lymfocytárním globulinem nebo basiliximabem. Účinnost a bezpečnost přípravku Mycophenolic acid Accord podávaného společně s dalšími imunosupresivy (např. takrolimem) nebyla studována.

Souběžné podávání přípravku Mycophenolic acid Accord s léky, které interferují s enterohepatální cirkulací, jako je např. cholestyramin nebo aktivní živočišné uhlí, může mít za následek snížení terapeutické expozice MPA v systémové cirkulaci a tím snížení účinnosti.

Mycophenolic acid Accord je inhibitor inosin monofosfát dehydrogenázy (IMPDH). Proto je nutné se vyvarovat jeho podávání pacientům se vzácnou dědičnou nedostatečností hypoxantin-guanin fosforibosyl-transferázy (HGPRT), např. u syndromů Lesch-Nyhan a Kelley-Seegmiller.

Pokud není výsledek těhotenského testu negativní, nesmí být léčba přípravkem Mycophenolic acid Accord zahájena. Před zahájením léčby přípravkem Mycophenolic acid Accord, v průběhu léčby a následujících 6 týdnů po skončení léčby musí být používána účinná antikoncepce (viz bod 4.6).

Jedna 180mg tableta přípravku Mycophenolic acid Accord obsahuje 0,61 mmol (13,9 mg) sodíku. Toto by se mělo brát v úvahu u pacientů, kteří jsou na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Jedna 360mg tableta přípravku Mycophenolic acid Accord obsahuje 1,21 mmol (27,9 mg) sodíku. Toto by se mělo brát v úvahu u pacientů, kteří jsou na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti mohou být vystaveni zvýšenému riziku nežádoucích účinků, jako jsou některé infekce (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a asi krvácení do zažívacího traktu a plicní edém, ve srovnání s mladšími jedinci (viz bod 4.8).

Teratogenní účinky

Kyselina mykofenolová je silný lidský teratogen. Spontánní potrat (četnost 45–49%) a vrozené vady (odhadovaná četnost 23–27%) byly hlášeny po expozici MPA během těhotenství. Z tohoto důvodu je přípravek Mycophenolic acid Accord kontraindikován v těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná vhodná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Pacientky a pacienti ve fertilním věku mají být informováni o rizicích a dodržovat doporučení uvedená v bodě 4.6 (např. antikoncepční metody, těhotenský test) před, během a po léčbě s přípravkem Mycophenolic acid Accord. Lékaři se mají ujistit o tom, že muži i ženy užívající mykofenolovou kyselinu rozumí riziku poškození dítěte, nutnosti účinné antikoncepce a nutnosti okamžitě konzultovat se svým lékařem, pokud existuje možnost otěhotnění.

Antikoncepce (viz bod 4.6)

Vzhledem ke genotoxickému a teratogennímu potenciálu přípravku Mycophenolic acid Accord, ženy ve fertilním věku musí používat dvě spolehlivé formy antikoncepce současně před zahájením léčby, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby; pokud není zvolena jako metoda antikoncepce abstinence (viz bod 4.5).

Sexuálně aktivním mužům se doporučuje používat kondomy během léčby a po dobu nejméně 90 dnů po ukončení léčby. Používání kondomu platí jak pro muže schopné reprodukce, tak i pro muže s vazektomii, protože rizika spojená s přenosem semenné tekutiny platí rovněž pro muže, kteří podstoupili vazektomii. Kromě toho partnerkám mužských pacientů léčených přípravkem Mycophenolic acid Accord se doporučuje používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a po dobu celkem 90 dnů po poslední dávce přípravku Mycophenolic acid Accord.

Vzdělávací materiály

S cílem pomoci pacientům zabránit expozici plodu mykofenolové kyselině a poskytnutí dalších důležitých bezpečnostních informací, poskytne držitel rozhodnutí o registraci vzdělávací materiály pro zdravotnické pracovníky. Tyto vzdělávací materiály zdůrazní upozornění o teratogenitě mykofenolové kyseliny, poskytnou doporučení týkající se způsobu antikoncepce před zahájením léčby a poučení o nutnosti provádění těhotenských testů. Úplné informace pro pacienta o teratogenním riziku a opatřeních k prevenci početí má být lékařem poskytnuta ženám ve fertilním věku a podle potřeby mužským pacientům.

Další opatření

Pacienti nesmí darovat krev během léčby nebo po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby mykofenolovou kyselinou. Muži nesmí darovat sperma během léčby nebo po dobu 90 dní po ukončení léčby kyselinou mykofenolovou.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Následující interakce byly popsány mezi MPA a jinými léčivými přípravky:

Aciklovir a ganciklovir

U pacientů, kteří dostávali Mycophenolic acid Accord a aciklovir nebo ganciklovir, nebyl potenciál myelosuprese studován. Při souběžném podávání acikloviru/gan­cikloviru společně s přípravkem Mycophenolic acid Accord je možné očekávat zvýšení hladin glukuronidu kyseliny mykofenolové (MPAG) a acikloviru/gan­cikloviru, pravděpodobně jako výsledek kompetice o vylučování tubulární sekrecí.

U pacientů s adekvátní funkcí ledvin není pravděpodobné, že by změny ve farmakokinetice MPAG měly klinický význam. Při zhoršení renálních funkcí existuje potenciální možnost zvýšení koncentrací MPAG a acikloviru/gan­cikloviru v plazmě; je nutné sledovat doporučené dávkování pro aciklovir/gan­ciklovir a pečlivě monitorovat pacienta.

Gastroprotektivní látky

Antacida s hydroxidy hořčíku a hliníku

Při souběžné aplikaci přípravku Mycophenolic acid Accord s jednorázovou dávkou antacid obsahujících hydroxidy hořčíku a hliníku je pozorován pokles AUC MPA o 37 % a snížení maximální koncentrace Cmax MPA o 25 %. Antacida obsahující hořčík a hliník mohou být použita intermitentně k léčbě příležitostné dyspepsie. Z důvodu možnosti snížení expozice kyseliny mykofenolové, a tím snížení účinnosti, se však chronické denní užívání antacid s obsahem hořčíku a hliníku nedoporučuje.

Inhibitory protonové pumpy

U zdravých dobrovolníků nebyly zjištěny žádné změny farmakokinetiky MPA při souběžném podávání přípravku Mycophenolic acid Accord a pantoprazolu podávaného v dávce 40 mg dvakrát denně během čtyř předchozích dnů. O podávání dalších inhibitorů protonové pumpy ve vysokých dávkách nejsou dostupná žádná data.

Perorální antikoncepce

Studie interakce mezi mykofenolát-mofetilem (MMF) a perorální antikoncepcí nenaznačily žádné interakce. Vzhledem k danému metabolickému profilu MPA se neočekávají žádné interakce mezi přípravkem Mycophenolic acid Accord a perorální antikoncepcí.

Cholestyramin a léky, které váží žlučové kyseliny

Při souběžné aplikaci léků nebo léčebných postupů, které mohou vázat žlučové kyseliny, např. pryskyřice, které váží žlučové kyseliny nebo aktivní živočišné uhlí, je nutná zvýšená opatrnost, protože může dojít ke snížení expozice MPA a tím ke snížení účinnosti přípravku Mycophenolic acid Accord.

Cyklosporin

U stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, při rovnovážném stavu přípravku Mycophenolic acid Accord, nebyla farmakokinetika cyklosporinu ovlivněna. Je známo, že pokud je aplikován společně s mykofenolát-mofetilem, cyklosporin snižuje expozici MPA. Jestliže je cyklosporin podáván současně s přípravkem Mycophenolic acid Accord, může obdobně snižovat koncentraci MPA (přibližně o 20 %, extrapolováno z údajů mykofenolát-mofetilu), ale přesný rozsah tohoto snížení není znám, protože takováto interakce nebyla studována. Protože však studie účinnosti byly provedeny v kombinaci s cyklosporinem, tato interakce neovlivnila (neměnila) doporučené dávkování přípravku Mycophenolic acid Accord. V případě přerušení nebo vysazení cyklosporinu musí být dávka přípravku Mycophenolic acid Accord v závislosti na imunosupresivním režimu přehodnocena.

Takrolimus

V cross-over studii s kalcineurinem u stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin byla měřena farmakokinetika přípravku Mycophenolic acid Accord v rovnovážném stavu jak při léčbě Neoralem, tak i při léčbě takrolimem. Při léčbě takrolimem byly střední hodnoty AUC pro MPA o 19 % vyšší než při léčbě Neoralem (90% CI: –3, +47), zatímco střední hodnoty AUC pro MPAG byly asi o 30 % nižší (90% CI: 16,42). Navíc variabilita AUC pro MPA mezi subjekty byla při přechodu z Neoralu na takrolimus dvojnásobná. Kliničtí lékaři si musejí tento vzrůst jak AUC pro MPA, tak i variability uvědomit a přizpůsobit dávkování přípravku Mycophenolic acid Accord klinické situaci. Je-li plánován přechod z jednoho kalcineurinového inhibitoru na druhý, je nutno provádět podrobné klinické monitorování. Živé, atenuované vakcíny

Živé vakcíny nesmějí být podávány pacientům se zhoršenou imunitní odpovědí. Imunitní odpověď pacientů na ostatní vakcíny může být snížena.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Pokud není výsledek těhotenského testu negativní, nesmí být léčba přípravkem Mycophenolic acid Accord zahájena.

Antikoncepce u mužů a žen

Přípravek Mycophenolic acid Accord je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce.

Vzhledem ke genotoxickému a teratogennímu potenciálu přípravku Mycophenolic acid Accord ženy ve fertilním věku musejí před zahájením léčby přípravkem Mycophenolic acid Accord, v průběhu léčby a následujících 6 týdnů po skončení léčby používat spolehlivé formy antikoncepce, pokud není zvolena jako metoda antikoncepce abstinence (viz bod 4.5).

Sexuálně aktivním mužům se doporučuje používat kondom během léčby a po dobu celkem13 týdnů po poslední dávce přípravku Mycophenolic acid Accord. Používání kondomu platí jak pro muže schopné reprodukce, tak i pro muže s vazektomií, protože rizika spojená s přenosem semenné tekutiny platí rovněž pro muže, kteří podstoupili vazektomii. Navíc se partnerkám těchto mužských pacientů doporučuje používat vysoce účinnou antikoncepci v průběhu léčby a 13 týdnů po poslední dávce přípravku Mycophenolic acid Accord.

Těhotenství

Užívání přípravku Mycophenolic acid Accord během těhotenství se nedoporučuje a musí být rezervováno pro případy, kde není jiná alternativní léčba možná. Léčba nesmí být zahájena bez poskytnutí negativního těhotenského testu, aby se vyloučilo neúmyslné použití v těhotenství (viz bod 4.3).

Pacientky a pacienti ve fertilním věku si musí být vědomi zvýšeného rizika potratu a vrozených vad na začátku léčby a je nutné poskytnout poradenství ohledně prevence těhotenství a jeho plánování.

Před zahájením léčby přípravkem Mycophenolic acid Accord musí být u žen ve fertilním věku proveden těhotenský test, aby se vyloučilo neúmyslnému vystavení embrya kyselině mykofenolové. Je doporučeno provést dva těhotenské testy se sérem nebo močí s citlivostí nejméně 25 mlU/ml; druhý test má být proveden 8–10 dní po prvním testu a bezprostředně před zahájením léčby mykofenolovou kyselinou. Těhotenské testy mají být opakováně prováděny podle klinické potřeby (například poté, co bylo hlášeno jakékoliv vynechání antikoncepce). Výsledky všech těhotenských testů mají být projednány s pacientkou. Pacientky mají být poučeny, aby okamžitě konzultovaly se svým lékařem, pokud došlo k otěhotnění.

Kyselina mykofenolová je silný lidský teratogen se zvýšeným rizikem spontánních potratů a vrozených malformací v případě expozice během těhotenství;

• Spontánní potraty byly hlášeny u 45 až 49% těhotných žen vystavených kyselině mykofenolové, ve srovnání s hlášenou četností 12 až 33% u pacientek po transplantaci solidních orgánů léčených jinými imunosupresivy než je kyselina mykofenolová.
• Na základě literárních údajů k malformaci došlo v 23 až 27% živě narozených dětí u žen vystavených kyselině mykofenolové v průběhu těhotenství (ve srovnání s 2 až 3% živě narozených dětí v celkové populaci a přibližně 4 až 5% živě narozených dětí u pacientek po transplantaci solidních orgánů léčených jinými imunosupresivy než je kyselina mykofenolová).
• abnormality ucha (např. abnormálně tvarované nebo chybějící vnější/střední ucho), atrezie zevního zvukovodu;
• vrozená srdeční choroba, jako je defekt síňového a komorového septa;
• malformace obličeje, jako je rozštěp rtu, rozštěp patra, mikrognácie a hypertelorismus orbity;
• abnormality oka (např. kolobom);
• malformace prstů (např. polydaktylie, syndaktylie);
• tracheoezofageální malformace (např. atrezie jícnu);
• malformace nervového systému, jako je spina bifida;
• abnormality ledvin.
• mikroftalmie;
• vrozená cysta plexus chorioideus;
• ageneze septum pellucidum;
• ageneze čichového nervu.

Studie u zvířat ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kojení

MPA se vylučuje do mateřského mléka potkanů. Není známo, zda se Mycophenolic acid Accord vylučuje do mateřského mléka žen. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků MPA na kojené dítě, je podávání přípravku Mycophenolic acid Accord kojícím ženám kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Nebyly provedeny studie s přípravkem Mycophenolic acid Accord zaměřené na hodnocení jeho vlivu na plodnost. Ve studii sledující samčí a samičí plodnost u potkanů nejsou účinky patrné až do dávky 40 mg/kg resp. 20 mg/kg (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie na ovlivnění schopnosti řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě mechanismu účinku a farmakodynamického profilu sledované látky a popsaných nežádoucích účinků není ovlivnění těchto činností pravděpodobné.

4.8. Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky se kryjí s nežádoucími účinky z klinických studií.

Malignity

Pacienti s imunosupresivní léčbou, kteří dostávají kombinace léků včetně MPA, jsou vystaveni zvýšenému riziku vývoje lymfomů a jiných malignit, především kůže (viz bod 4.4). Lymfoproliferativní onemocnění nebo lymfomy se objevily u 2 (0,9 %) de novo pacientů a u 2 pacientů na udržovací léčbě (1,3 %), kteří užívali přípravek Mycophenolic acid Accord po dobu až 1 roku. Karcinomy kůže nemelanomového typu se objevily u 0,9 % de novo pacientů a u 1,8 % pacientů na udržovací léčbě užívajících přípravek Mycophenolic acid Accord po dobu až 1 roku; jiné typy malignit se vyskytly u 0,5 % de novo pacientů a u 0,6 % pacientů na udržovací léčbě.

Oportunní infekce

U všech pacientů po transplantaci je zvýšené riziko oportunních infekcí; riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejčastějšími oportunními infekcemi u de novo pacientů po transplantaci ledvin, kteří v kontrolovaných klinických studiích dostávali Mycophenolic acid Accord společně s jinými imunosupresivy a byli sledováni po dobu jednoho roku, byly: cytomegalovirus (CMV), kandidóza a herpes simplex. Infekce CMV (sérologie, virémie nebo onemocnění) byly hlášeny u 21,6 % u de novo transplantovaných pacientů a u 1,9 % pacientů při udržovací léčbě po transplantaci. Starší pacienti

Starší pacienti mohou být obecně vystaveni zvýšenému riziku výskytu nežádoucích účinků způsobených imunosupresí.

Další nežádoucí účinky

Tabulka 1 obsahuje možné nebo pravděpodobné nežádoucí účinky hlášené z kontrolovaných klinických studií u pacientů po transplantaci ledvin, ve kterých byl Mycophenolic acid Accord podáván v denní dávce 1440 mg společně s cyklosporinem pro mikroemulzi a kortikosteroidy po dobu 12 měsíců. Tabulka je sestavena podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA.

Uvedené nežádoucí účinky jsou vyjádřeny podle frekvence výskytu následovně:

Tabulka 1

příhoda byla hlášena pouze u jednoho pacienta z 372.

Poznámka:

Pacienti po transplantaci ledvin byli léčeni denní dávkou přípravku Mycophenolic acid Accord 1440 mg po dobu jednoho roku. Profil výskytu nežádoucích účinků byl podobný u de novo léčených transplantovaných pacientů jako pacientů na udržovací léčbě, ačkoli tendence incidence výskytu byla nižší u pacientů na udržovací terapii.

Vyrážka byla na základě postmarketingového sledování stanovena jako nežádoucí lékový účinek.

Následující nežádoucí účinky jsou připisovány derivátům MPA jako účinky celé třídy (class effect):

Gastrointestinální poruchy:

kolitida, CMV gastritida, perforace střev, žaludeční a duodenální vředy.

Infekce a infestace:

závažné, někdy život ohrožující infekce, včetně meningitidy, infekční endokarditidy, tuberkulózy a atypických mykobakteriálních infekcí. U pacientů léčených imunosupresivy, včetně přípravku Mycophenolic acid Accord, byly hlášeny případy s BK virem spojené neuropatie a případy s JC virem spojené progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému:

neutropenie, pancytopenie.

Případy čisté aplazie červených krvinek (PRCA) byly hlášeny u pacientů, kteří byli léčení deriváty MPA (viz bod 4.4).

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím

Případy spontánních potratů byly hlášeny u pacientek vystavených kyselině mykofenolové, zejména v prvním trimestru, viz bod 4.6.

Vrozené vady

Vrozené malformace byly pozorovány po uvedení přípravku na trh u dětí pacientek vystavených přípravku Mycophenolic acid Accord v kombinaci s dalšími imunosupresivy, viz bod 4.6.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Ojediněle byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění u pacientů léčených natrium-mykofenolátem v kombinaci s jinými imunosupresivy. Objevily se i zprávy o bronchiektazii v kombinaci s jinými imunosupresivy.

Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených deriváty MPA. Tyto změny nejsou spojené s narušenou funkcí neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat „posun doleva“ v dozrávání neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které mohou být mylně interpretovány jako příznak infekce u pacientů s imunosupresí, kterým byl podán Mycophenolic acid Accord.

Poruchy imunitního systému:

Hypogamaglobu­linémie byla hlášena u pacientů užívajících natrium-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9. Předávkování

Byly hlášeny zprávy o záměrném nebo náhodném předávkování přípravkem Mycophenolic acid Accord, zatímco ne u všech pacientů byly zaznamenány související nežádoucí účinky.

V těch případech, kdy při předávkování byly hlášeny nežádoucí účinky, spadají tyto příhody do známého bezpečnostního profilu této třídy (zejména krevní dyskrazie, sepse) (viz body 4.4 a 4.8).

Ačkoli je možné k odstranění neaktivního metabolitu MPAG použít dialýzy, nedá se očekávat, že je možné odstranit klinicky významné množství aktivního podílu MPA. Je to především proto, že se MPA silně váže na proteiny plazmy, z 97 %. Vzhledem k enterohepatální cirkulaci může být celkové působení MPA sníženo podáním sekvestrantů žlučových kyselin, jako je např. cholestyramin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: Selektivní imunosupresiva

ATC kód: L04AA06

MPA je silný selektivní nekompetitivní reverzibilní inhibitor inosin monofosfát dehydrogenázy, který inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Protože proliferace T- a B-lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů, zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou cestu syntézy purinových nukleosidů, má MPA silnější cytostatický účinek na lymfocyty než na jiné buňky.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání je natrium-mykofenolát intenzivně absorbován ze zažívacího traktu. Při aplikaci potahovaných, enterosolventních tablet bylo maximální koncentrace MPA (tmax) dosaženo za 1,5 až 2 hodiny po podání. Přibližně 10 % všech ranních farmakokinetických profilů vykázalo opožděné dosažení tmax, někdy až o několik hodin, bez jakéhokoli očekávaného dopadu na 24 hodinovou/denní expozici MPA.

U stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, u kterých byla imunosuprese vyvolána cyklosporinem, byla absorpce MPA ze zažívacího traktu 93% a celková biologická dostupnost byla 72%. Farmakokinetika přípravku Mycophenolic acid Accord je závislá na dávce a ve studovaném rozmezí dávek 180 až 2160 mg byla lineární.

Při srovnání se stavem nalačno nemá podání jednorázové dávky 720 mg přípravku Mycophenolic acid Accord s jídlem s vysokým obsahem tuku (55 g tuku, 1000 kalorií) žádný vliv na systémovou expozici MPA (AUC), což je nejrelevantnější farmakokinetický parametr odpovídající účinnosti. Byl však zaznamenán pokles maximální koncentrace (Cmax) MPA o 33 %. Navíc byly tlag a tmax opožděny v průměru o 3 až 5 hodin, u několika pacientů byl tmax > 15 hodin. Vliv potravy na Mycophenolic acid Accord může mít za následek vzájemné překrývání absorpce z jednotlivých dávek. Tento efekt nebyl klinicky významný.

Distribuce

Distribuční objem byl při rovnovážném stavu pro MPA 50 litrů. Kyselina mykofenolová i její glukuronid se silně váží na proteiny plazmy (z 97 % resp. z 82 %). Pokud klesne počet vazebných proteinových míst, může koncentrace volné MPA stoupnout (uremie, jaterní selhání, hypoalbuminemie, současné užívání léků s vysokou vazebnou schopností na proteiny). U pacientů tak může stoupnout riziko výskytu nežádoucích účinků.

Biotransformace

MPA se metabolizuje především enzymem glukuronid transferázou na fenolický glukuronid MPA, glukuronid kyseliny mykofenolové (MPAG). MPAG je převládajícím metabolitem MPA a je biologicky neaktivní. U stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, u kterých je imunosuprese vyvolaná cyklosporinem pro mikroemulzi, je přibližně 28 % perorální dávky přípravku Mycophenolic acid Accord metabolizováno na MPAG presystémovým metabolismem. Poločas vylučování MPAG je delší než MPA a je přibližně 16 hodin. Jeho clearance je 0,45 l/hod.

Eliminace

Poločas vylučování MPA je 12 hodin a clearance je 8,6 l/hod. V nezměněné formě je močí vyloučeno zanedbatelné množství MPA (< 1%). Většina MPA je vyloučena sice močí, ale ve formě MPAG. U MPAG, který je vylučován žlučí do střev, dochází k dekonjugaci střevní flórou a MPA, která touto cestou vzniká, může být znovu absorbována. Přibližně za 6 až 8 hodin po podání přípravku Mycophenolic acid Accord je možné naměřit druhý vrchol koncentrace MPA v plazmě, ke kterému dochází reabsorpcí dekonjugované MPA. Existuje vysoká variabilita minimálních (trough) hladin MPA v závislosti na MPA přípravcích a vysoké ranní minimální hladiny (C0 > 10 ^g/ml) byly zjištěny u přibližně 2 % pacientů, kterým byl podáván Mycophenolic acid Accord. Nicméně, napříč studiemi vykazovala AUC v rovnovážném stavu (0–12 h), která je ukazatelem celkové expozice, menší variabilitu než variabilita Cthrough.

Farmakokinetika u pacientů po transplantaci ledvin s imunosupresí vyvolanou cyklosporinem V tabulce jsou uvedeny průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů pro MPA po podání přípravku Mycophenolic acid Accord. V časném období po transplantaci byly průměrné hodnoty MPA AUC a MPA Cmax přibližně poloviční, než ty, které byly naměřeny za 6 měsíců po transplantaci.

Tabulka 2 Průměrné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů pro MPA po perorálním podání přípravku Mycophenolic acid Accord pacientům po transplantaci ledvin s imunosupresí vyvolanou cyklosporinem

průměrná hodnota

Porucha funkce ledvin

V rozmezí normálních až chybějících funkcí ledvin nebyla farmakokinetika MPA výrazně změněna, avšak expozice MPAG stoupá s poklesem funkce ledvin; při anurii byla expozice MPAG přibližně 8krát vyšší. Clearance MPA ani MPAG nebyla ovlivněna hemodialýzou. Při selhání ledvin může být hladina volné MPA významně zvýšena. Tento stav může být způsoben poklesem vazebných míst pro MPA na proteinech plazmy vyvolaným vysokou koncentrací urey v krvi.

Porucha funkce jater

U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater nebyl glukuronizační proces MPA v játrech s postižením jaterního parenchymu téměř ovlivněn. Ovlivnění těchto procesů v játrech je pravděpodobně závislé na charakteru jaterního postižení. Pokud je však především postižen biliární systém, jako je primární biliární cirhóza, může být efekt odlišný.

Pediatrická populace a dospívající

O užití přípravku Mycophenolic acid Accord u dětí a dospívajících je jen omezené množství údajů. V tabulce 2 jsou uvedeny průměrné hodnoty farmakokinetiky MPA u stabilizovaných dětských pacientů (5–16 let) po transplantaci ledvin, u kterých byla imunosuprese vyvolána cyklosporinem. Průměrná hodnota AUC pro MPA byla u dětí po dávce 450 mg/m² podobná hodnotě naměřené u dospělých po dávkách 720 mg přípravku Mycophenolic acid Accord. Průměrná clearance MPA byla přibližně 6,7 l/hod/m².

Pohlaví

Ve farmakokinetice přípravku Mycophenolic acid Accord není signifikantní rozdíl mezi muži a ženami.

Starší pacienti

U starších pacientů nebyla farmakokinetika přípravku Mycophenolic acid Accord cíleně studována. Expozice MPA nebyla, v závislosti na věku, klinicky významně odlišná.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• V toxikologických studiích, provedených u potkanů a myší s natrium-mykofenolátem po opakovaném podávání, byl primárně postižen hematopoetický a lymfatický systém. Aplastická, regenerativní anemie vzniklá u hlodavců vystavených účinku MPA byla identifikována jako dávku limitující toxicita. Hodnocení myelogramů ukázalo výrazný pokles v erytroidních buňkách (polychromatické erytroblasty a normoblasty) a zvětšení sleziny a zvýšení extramedulární krvetvorby v závislosti na dávce. Tyto účinky se vyskytly při systémových koncentracích, které jsou ekvivalentní nebo nižší, než jsou doporučené klinické koncentrace pacientům po transplantaci ledvin pro dávkování přípravku Mycophenolic acid Accord, 1,44 g/den.

• V pre-a postnatální vývojové studii u potkanů, kyselina mykofenolová (jako sodná sůl) způsobovala vývojové zpoždění (abnormální pupilární reflex u samic a separaci předkožky u samců) při nejvyšší dávce 3 mg/kg, která také vyvolala malformace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro mikrokrystalická celulosa (E460) sodná sůl kroskarmelosy (E468) povidon K30 (E1201) mastek (E553b)

koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva

180 mg

methakrylátový kopolymer typ C mastek (E553b)

oxid titaničitý (E171)

trietyl-citrát (E1505)

koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) hydrogenuhličitan sodný (E500)

žlutý oxid železitý (E172) hlinitý lak indogokarmínu (E132) natrium-lauryl-sulfát (E487)

360 mg

methakrylátový kopolymer typ C mastek (E553b)

oxid titaničitý (E171)

trietyl-citrát (E1505)

koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) hydrogenuhličitan sodný (E500)

žlutý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) natrium-lauryl-sulfát (E487)

Potisk tablety:

šelak (E904)

černý oxid železitý (E172) propylenglykol (E1520) roztok amoniaku 30% (E527)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou baleny v Al/Al blistrech.

180 mg: 20, 50, 100, 120 a 250 tablet.

360 mg: 50, 100, 120 a 250 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tablety Mycophenolic acid Accord nedrťte, aby zůstala neporušená enterosolventní vrstva (viz bod 4.2).

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4 HF

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Mycophenolic acid Accord 180 mg enterosolventní tablety: 59/190/15-C

Mycophenolic acid Accord 360 mg enterosolventní tablety: 59/191/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 4. 2015

Další informace o léčivu MYCOPHENOLIC ACID ACCORD 360 MG ENTEROSOLVENTNÍ TABLETY

Jak se MYCOPHENOLIC ACID ACCORD 360 MG ENTEROSOLVENTNÍ TABLETY podává: perorální podání - enterosolventní tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 100

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Accord Healthcare Limited, North Harrow
E-mail: lnovakova.reg@seznam.cz
Telefon: 724 926 264