MUSTOPHORAN - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

200 mg/4 ml

prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje fotemustinum 208,0 mg.

Připravený roztok má objem 4,16 ml (tj. fotemustinum 200 mg ve 4 ml roztoku).

Pomocné látky se známým účinkem – rozpouštědlo: ethanol 96% (v/v).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok.

Lyofilizát (fotemustinum) – světle žlutý prášek.

Rozpouštědlo (ethanol 96 % (v/v), voda na injekci) – čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Mustophoran je indikován u dospělých jako:

– Terapie diseminovaného maligního melanomu včetně cerebrálních metastáz

– Terapie primárních maligních cerebrálních tumorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přesné dávkování vždy určí lékař – onkolog.

V monochemote­rapii:

• Iniciální léčba: jedna intravenózní infuze týdně po dobu tří týdnů, poté následuje čtyřtýdenní až pětitýdenní období bez léčby.
• Udržovací léčba: jedna intravenózní infuze každé tři týdny.

• V kombinované chemoterapii: ruší se 3. podání iniciální léčby.

Obvyklá dávka je též 100 mg/m².

• V kombinaci s dakarbazinem:

Bylo pozorováno několik případů pulmonální toxicity (syndrom akutní respirační tísně u dospělých) při podání fotemustinu ve stejný den s vysokými dávkami dakarbazinu.

Takovému podání je třeba se vyhnout (viz bod 4.5).

Kombinace by měla být podávána podle následujícího doporučeného schématu:

Iniciální léčba:

• fotemustin 100 mg/m2/den 1. a 8. den,
• dakarbazin 250 mg/m2/den 15., 16., 17. a 18. den,

– 5 týdnů bez léčby, poté:

Udržovací léčba: každé 3 týdny

• fotemustin 100 mg/m2/den 1. den,
• dakarbazin 250 mg/m2/den 2., 3., 4. a 5. den.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Mustophoran u dětí nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Infuzní roztok musí být připraven bezprostředně před použitím.

Obsah lahvičky s fotemustinem se rozpustí ve 4 ml sterilního rozpouštědla. Po vypočítání potřebné dávky se roztok naředí 5% izotonickým roztokem glukózy.

Připravený roztok musí být chráněn před světlem: podává se intravenózní infuzí po dobu jedné hodiny.

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na deriváty nitrosourey nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotenství a kojení.

Kombinace s vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pediatrická populace

Podávání fotemustinu se u dětí a dospívajících nedoporučuje, protože v této populaci nebyl stanoven poměr přínosu a rizika.

Starší pacienti

Toxicita fotemustinu byla srovnávána u pacientů pod a nad 60 let. Trombopenie (stupeň III), leukopenie (stupeň III) a gastrointestinální toxicita (stupeň III) byly výrazně častější u pacientů nad 60 let.

Podávání tohoto přípravku se nedoporučuje v kombinaci s živými oslabenými vakcínami, fenytoinem nebo fosfenytoinem (viz bod 4.5).

Nedoporučuje se podávat Mustophoran pacientům, jež se podrobili chemoterapii v období předchozích 4 týdnů (nebo 6 týdnů, pokud byli léčeni nitrosoureou).

Mustophoran může být podáván pacientům s přijatelným počtem trombocytů (minimálně 100×10⁹/l) a granulocytů (minimálně 2×10⁹/l).

V průběhu léčby je třeba často sledovat krevní obraz, zvláště před každou aplikací léku; dávka může být upravena podle aktuálního stavu (viz následující tabulka).

Doporučuje se dodržovat interval 8 týdnů mezi počátkem iniciální léčby a počátkem udržovací léčby a interval 3 týdnů mezi každým cyklem udržovací léčby.

Udržovací léčba připadá v úvahu pouze pokud je dostatečný počet trombocytů a/nebo granulocytů, minimální hodnoty jsou 100×10⁹/l u trombocytů a 2×10⁹/l u granulocytů.

Během a po iniciální léčbě se doporučuje kontrola biologických parametrů a hepatálních funkcí.

Tento přípravek obsahuje objemově 80 % ethanolu (alkohol), tj. 1,3 g alkoholu na 100 mg fotemustinu, což odpovídá 32 ml piva nebo 13,3 ml vína. Je škodlivý u alkoholiků. Je nutno vzít v úvahu u vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

Před užitím infuze fotemustinu ověřte, zda je intravenózní jehla správně umístěna, aby se zabránilo extravazálnímu podání do okolní tkáně. V případě extravazálního podání zastavte infuzi, aspirujte extravazální objem pokud to bude možné a znehybněte končetinu ve zvýšené poloze.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Vzhledem ke zvýšenému trombotickému riziku při nádorovém onemocnění jsou často používána antikoagulancia. Široká intraindividuální variabilita srážlivosti při těchto onemocněních, navíc k možnosti interakcí mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou léčbou vyžaduje, pokud je rozhodnuto podávat perorální antikoagulancia, zvýšenou frekvenci koagulačních testů.

Kontraindikované kombinace (viz bod 4.3):

• Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního systémového onemocnění vyvolaného vakcínou.

Nedoporučené kombinace (viz bod 4.4):

Riziko objevení se konvulzí z důvodu snížení absorpce fenytoinu v trávicím ústrojí cytotoxickým agens nebo riziko zvýšení toxicity nebo ztráty účinnosti cytotoxického agens zvýšením jeho jaterního metabolismu fenytoinem nebo fosfenytoinem.

• Živé oslabené vakcíny (kromě vakcíny proti žluté zimnici)

Riziko systémového vakcínou vyvolaného onemocnění, možno i fatálního.

Riziko je zvýšené u pacientů s již oslabenou imunitou základním onemocněním.

Doporučuje se použití inaktivní vakcíny, pokud existují (poliomyelitida).

Kombinace, které je nutno zvážit:

Výrazná imunosuprese s rizikem lymfoproliferace.

Bylo pozorováno několik případů pulmonální toxicity (syndrom akutní respirační tísně u dospělých) při podání fotemustinu ve stejný den s vysokými dávkami dakarbazinu.

Takovému podání je třeba se vyhnout. Místo toho nechat interval jednoho týdne mezi posledním podáním fotemustinu a prvním dnem podání dakarbazinu (viz bod 4.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o podávání fotemustinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Podávání Mustophoranu je kontraindikováno v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci (viz bod 4.3).

Mužští pacienti musí být upozorněni, aby používali vhodné antikoncepční prostředky.

Není známo, zda se fotemustin/me­tabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.

Podávání Mustophoranu je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Opakované studie toxicity s fotemustinem na zvířatech ukázaly, že fertilita mužů je ovlivněna (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Avšak řízení se nedoporučuje ihned po podání fotemustinu.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu:

Během klinických studií byly hlavní nežádoucí účinky hematologické a mohly by ovlivnit 3 krevní linie. Tato toxicita je opožděná a je charakterizována anemií (14%) a také trombocytopenií (40,3 %) a leukopenií (46,3 %), s nejnižšími hladinami objevujícími se 4 až 5 týdnů u trombocytopenie a 5 až 6 týdnů u leukopenie po první dávce iniciální léčby. Může se objevit pancytopenie.

Hematologická toxicita může být zvýšena v případě předchozí chemoterapie a/nebo v případě kombinace s léky, které mohou vyvolávat poruchy krvetvorby.

U starších pacientů může být pozorováno zvýšení hematologické a gastrointestinální toxicity.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků:

Během léčby fotemustinem byly pozorovány následující nežádoucí účinky, řazeny podle následující četnosti:

Velmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); méně časté (>1/1000, <1/100); vzácné (>1/10000, <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Vzácné: případy pulmonální toxicity (syndrom akutní respirační tísně u dospělých) byly pozorovány v kombinaci s dakarbazinem) (viz bod 4.5). Byla hlášena pulmonální toxicita (intersticiální pneumopatie) při podání fotemustinu.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy):

Cytostatika a zejména alkylační látky byly spojovány s potencionálním rizikem myelodysplastického syndromu a akutní myeloidní leukemie.

Vzácné:

Byly hlášeny případy myelodysplastického syndromu a akutní myeloidní leukemie (při vysokých dávkách nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, s nebo bez radioterapie).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Snaha o zvládnutí

• V případě předávkování přípravkem Mustophoran je v popředí myelosuprese. Prostředky na ochranu kostní dřeně jako například faktory stimulující kostní dřeň nebyly vyzkoušeny u myelotoxicity způsobené fotemustinem.

• V každém případě je třeba důkladné sledování hematologické­ho stavu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, ATC kód: L01AD05

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Fotemustin je cytostatická antimitotická látka ze skupiny nitrosourey, s alkylačním a karbamoylačním účinkem a s rozsáhlou experimentální protinádorovou aktivitou.

Jeho chemický vzorec obsahuje bioizoster alaninu (kyselina amino-1-ethylfosforečná), který usnadňuje penetraci do buněk a prostup hematoencefalickou bariérou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vazba na plazmatické proteiny je nízká (25 až 30 %).

Fotemustin prochází hematoencefalickou bariérou.

U člověka je po intravenózní infuzi kinetika plazmatické eliminace mono- či biexponenciální s krátkým terminálním poločasem.

Molekula je téměř kompletně metabolizována.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podání u potkanů a psů, které byly provedeny s fotemustinem ukázaly, že plodnost mužů je ovlivněna (azoospermie, testikulární atrofie u potkanů).

Reprodukční studie s fotemustinem nebyly prováděny. Příbuzné deriváty nitrosourey jsou teratogenní a embryotoxické ve studiích na zvířatech.

Fotemustin má mutagenní (Salmonella typhimurium, E. Coli reverzní mutační test) a klastogenní účinky (mikronukleární test u myší, pokus s humánními lymfocyty in vitro). Fotemustin prokázal signifikantní transformační účinky na buňky v transformačních studiích (embryonální buňky syrského křečka, BALB/3T3 buňky).

Fotemustin prokázal pozitivní účinek v krátkodobých testech kutánní kancerogenity u myší (testy na mazových žlázách a testy epidermální hyperplazie u myší).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Rozpouštědlo: ethanol 96 % (v/v), voda na injekci.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Připravený roztok musí být ihned aplikován.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička (10 ml) z hnědého skla s pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem.

Ampulka z bezbarvého skla (5 ml) s rozpouštědlem.

Plastová vanička, krabička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při přípravě roztoku je třeba se vyhnout kontaktu a absorpci připraveného roztoku s kůží a sliznicí. Doporučuje se používat ochrannou masku a rukavice. V případě zasažení kůže nebo sliznice opláchněte postižená místa hojným proudem vody.

Infuzní roztok musí být připraven bezprostředně před použitím a chráněn před světlem. Fotemustin se rozpustí ve 4 ml sterilního rozpouštědla (roztok je třeba alespoň 2 minuty protřepávat pro dostatečné rozpuštění). Po vypočtení dávky, jež má být podána, se příslušné množství rozpustí v minimálně 250 ml 5% izotonického roztoku glukózy. Intravenózní infuze připravená tímto způsobem musí být podávána chráněná před světlem (lahvička musí být přikryta neprůhledným předmětem).

Pokud má být přípravek podán v 0,9% roztoku chloridu sodného (diabetičtí pacienti), je nutné, aby byl roztok rozpuštěn bez dlouhé přípravy a okamžitě podán (viz bod 4.4).

V případě náhodného extravazálního podání jsou doporučení následující:

Zastavte infuzi, aspirujte extravazální objem, pokud to bude možné, a znehybněte končetinu ve zvýšené poloze.

Tato opatření umožňují vyhnout se nekrotickým komplikacím pozorovaných u cytolytických lá­tek.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex, Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/478/97-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 6. 1997

Datum posledního prodloužení registrace: 8. 4. 2015

Další informace o léčivu MUSTOPHORAN

Jak se MUSTOPHORAN podává: intravenózní podání - prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 1+1X4ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Les Laboratoires Servier, Suresnes cedex
E-mail: anna.cerna@servier.com
Telefon: 222118313