MULTIHANCE 529 MG/ML INJEKČNÍ ROZTOK V PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČCE - souhrnné informace

sp.zn. sukls388057/2017

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Dimeglumini gadobenas 529 mg v 1 ml roztoku, odpovídá: acidum gadobenicum 334 mg (0,5M) + megluminum 195 mg .

10 ml injekčního roztoku obsahuje: acidum gadobenicum 3340 mg (5 mmol) ve formě dimeglumini gadobenas [dimeglumini gadobenas 5290 mg = acidum gadobenicum 3340 mg + megluminum 1950 mg]

15 ml injekčního roztoku obsahuje: acidum gadobenicum 5010 mg (7,5 mmol) dimeglumini gadobenas [dimeglumini gadobenas 7935 mg = acidum gadobenicum 5010 mg + megluminum 2925 mg]

20 ml injekčního roztoku obsahuje: acidum gadobenicum 6680 mg (10 mmol) ve formě dimeglumini gadobenas [dimeglumini gadobenas 10580 mg = acidum gadobenicum 6680 mg + megluminum 3900 mg]

Osmolalita při 37 °C: 1,970 osmol/kg

Viskozita při 37 °C: 5,3 mPa.s

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok, prakticky prostý částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tento léčivý přípravek je určen pouze k diagnostickým účelům.

Přípravek MultiHance je paramagnetická kontrastní látka k diagnostickému zobrazení jater u dospělých a dětí (ve věku od 2 let) magnetickou rezonancí (MRI).

Přípravek MultiHance má být použit pouze tehdy, je-li získání diagnostických informací nezbytné, není-li možné tyto informace získat vyšetřením magnetickou rezonancí (MRI) bez použití kontrastní látky a je-li nutné zobrazení fázového opoždění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Doporučená dávka kyseliny gadobenové podaná injekčně u dospělých pacientů a dětí je 0,05 mmol/kg tělesné hmotnosti (0,1 ml/kg roztoku o molární koncentraci 0,5 M).

Musí být použita nejnižší možná dávka, která zajišťuje dostatečný kontrast pro diagnostické účely. Dávka se má vypočítat na základě tělesné hmotnosti pacienta a nemá překročit doporučenou dávku na kilogram tělesné hmotnosti uvedenou v tomto bodě.

Všechen nespotřebovaný přípravek má být zlikvidován, nesmí být použit k dalším MRI vyšetřením.

K minimalizaci potenciálního rizika extravazace přípravku MultiHance v měkkých tkáních je důležité zajistit, aby i.v. jehla nebo kanyla byla správně zavedena do žíly.

Přípravek se podává intravenózně buď jako bolus, nebo pomalou injekcí (10 ml/min).

K zajištění aplikace celé dávky MultiHance má následovat podání malého množství fyziologického roztoku do kanyly.

Pokontrastní sběr obrazových dat:

Porucha _ funkce ledvin

Podání přípravku MultiHance je třeba se vyhnout u pacientů se závažnou poruchou ledvin (GFR < 30 ml/min/1,7­3 m²) a u pacientů v perioperačním období transplantace jater, nejedná-li se o zcela nepostradatelnou diagnostickou informaci, nedosažitelnou pomocí MRI bez použití kontrastní látky, (viz bod 4.4). Jestliže se nelze podání přípravku MultiHance vyhnout, je nutno, aby dávka nepřevýšila 0,05 mmol/kg tělesné hmotnosti. Z důvodu nedostatku informací o opakovaném podání se injekce přípravku MultiHance smí opakovat pouze s nejméně 7denním odstupem.

Porucha funkce _ jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávky, protože porucha funkce jater měla malý účinek na farmakokinetiku přípravku MultiHance.

Starší osoby (ve věku 65 let a starší)

Úprava dávkování není považována za potřebnou. U starších pacientů je třeba zvýšené obezřetnosti (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Není nutná úprava dávkování.

Použití k přípravku MultiHance se nedoporučuje u dětí do 2 let.

4.3 Kontraindikace

MultiHance je kontraindikován

• – u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – u pacientů s anamnézou alergických či nežádoucích reakcí na jakékoli gadoliniové cheláty.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití diagnostických kontrastních médií, jako např. MultiHance, je omezeno na nemocnice či kliniky vybavené jednotkami intenzívní péče, kde je dostupné vybavení pro kardiopulmonální resuscitaci.

Pacienti mají zůstat pod přísným dohledem během 15 minut po injekci, neboť většina vážných reakcí nastává v tomto časovém období. Pacient má zůstat v nemocnici jednu hodinu po podání injekce.

Při použití přípravku MultiHance je třeba dodržovat všeobecné bezpečnostní postupy pro zobrazení magnetickou rezonancí, zvláště vyloučení feromagnetických těles, např. kardiostimulátorů nebo svorek na aneurysmatech, kloubní náhrady apod.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s kardiovaskulárním onemocněním.

U pacientů trpících epilepsií nebo mozkovými lézemi se může pravděpodobnost záchvatu během vyšetření zvýšit. Při vyšetřování těchto pacientů jsou nutná bezpečnostní opatření (např. monitorování pacientů) a mělo by být k dispozici vybavení a léky pro rychlou léčbu případného záchvatu.

Po podání kyseliny gadobenové se gadolinium může ukládat v mozku a jiných tělesných tkáních (kostech, játrech, ledvinách, kůži) a v závislosti na výši dávky vyvolat zvýšení intenzity signálu T1-váženého zobrazení v mozku, zejména v nucleus dentatus, globus pallidus a v thalamu. Klinické důsledky nejsou známy. Možné diagnostické výhody použití kyseliny gadobenové u pacientů, u nichž jsou nutná opakovaná vyšetření, je třeba zvážit s ohledem na potenciální depozici gadolinia v mozku a jiných tkáních.

Hypersenzitivní reakce

Stejně jako u jiných gadoliniových chelátů má být zvážena možnost reakce zejména u pacientů s anamnézou astmatu nebo jiných alergických onemocnění, včetně závažné, život ohrožující nebo fatální anafylaktické a anafylaktoidní reakce postihující jeden nebo více tělesných systémů, především dýchací cesty, kardiovaskulární a/nebo mukokutánní systémy.

Před podáním MultiHance je nutné zajistit vyškolený personál a léky k léčbě alergické reakce.

Během uchovávání se může z dimeglumin-gadobenátu uvolnit nepatrné množství benzylalkoholu (<0,2%). Nicméně se MultiHance nemá používat u pacientů s přecitlivělostí na benzylalkohol v anamnéze.

Stejně jako u jiných gadoliniových chelátů nemá být kontrastní MRI prováděno během 7 hodin po MRI vyšetření s pomocí MultiHance, aby mohlo dojít k eliminaci přípravku MultiHance z organismu.

Snažte se zabránit lokální extravazaci při intravenózním podání MultiHance. Pokud dojde k lokálním reakcím, je třeba je vyhodnotit a léčit podle potřeby (viz bod 4.8).

Porucha funkce ledvin

Před podáním MultiHance se u všech pacientů doporučuje provést screeningové laboratorní vyšetření k odhalení porušené funkce ledvin.

Existují zprávy o nefrogenní systémové fibróze (NSF) v souvislosti s podáním některého z kontrastních přípravků obsahujících gadolinium u pacientů se závažnou, akutní nebo chronickou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min/1,7­3 m²). Zvláštní riziko je u pacientů podstupujících transplantaci jater vzhledem k vysokému výskytu akutního selhání ledvin v této skupině. Vzhledem k možnosti výskytu NSF po podání přípravku MultiHance je třeba se vyhnout jeho podávání u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin a u pacientů v perioperačním období transplantace jater, nejedná-li se o zcela nepostradatelnou diagnostickou informaci, nedosažitelnou pomocí MRI bez použití kontrastní látky.

Hemodialýza krátce po podání MultiHance může být vhodným postupem k jeho odstranění z těla. Neexistují důkazy na podporu zahájení hemodialýzy k prevenci nebo k léčbě NSF u pacientů, kteří hemodialýzu dosud nepodstupují.

Starší osoby

Vzhledem k možnému zhoršení ledvinové clearence dimeglumin-gadobenátu u starších osob je zvláště důležité provádět u pacientů ve věku 65 let a starších screeningové vyšetření k odhalení porušené funkce ledvin.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Během klinického výzkumu MultiHance nebyly prováděny studie interakcí s jinými přípravky. Během programu klinického zkoušení však nebyly zaznamenány žádné lékové interakce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici údaje o podávání dimeglumin-gadobenátu těhotným ženám. Studie provedené na zvířatech odhalily reprodukční toxicitu po opakovaném podávání vysokých dávek (viz bod 5.3). MultiHance se nepodává během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje použití dimeglumin-gadobenátu.

Kontrastní přípravky obsahující gadolinium jsou ve velmi malých množstvích vylučovány do mateřského mléka (viz bod 5.3). V klinických dávkách se neočekávají žádné účinky na dítě vzhledem k malému množství vylučovanému do mléka a omezenému vstřebávání ze střeva. Rozhodnutí, zda po podání MultiHance v kojení pokračovat nebo ho na 24 hodin přerušit, je na lékaři a kojící matce.

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

MultiHance nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8  Nežádoucí účinky

V průběhu klinického vývoje přípravku MultiHance byly pozorovány následující účinky.

* EKG abnormality zahrnují prodloužení QT intervalu na EKG, zkrácení QT intervalu na EKG, inverze vlny na elektrokardiogramu T, prodloužení elektrokardiogramu PR, komplexní prodloužení na elektrokardiogramu QRS. ** Vzhledem k tomu, nebyly pozorovány reakce v průběhu klinických studií s 4956 subjekty, nejlepší odhad je, že jejich relativní výskyt je vzácný (> 1/10 000 až <1/1 000).

K popisu určité reakce a jejich příznaků a souvisejících podmínek je používán nejvhodnější termín podle MedDRA (verze 16.1).

Laboratorní výsledky však byly většinou pozorovány u pacientů s důkazem předchozího poškození jaterní funkce nebo již existujícím metabolickým onemocněním.

Většina těchto příhod byla nezávažná, přechodná a spontánně ustupující bez následků. Nebyla prokázána žádná korelace s věkem, pohlavím či podanou dávkou.

Stejně jako u jiných gadoliniových chelátů byly zaznamenány případy anafylaktických / anafylaktoidních / hypersenzitivních reakcí. Tyto reakce se projevily s různým stupněm závažnosti, včetně anafylaktického šoku a smrti, a postihovaly jeden nebo více orgánových systémů, především respirační, kardiovaskulární a/nebo mukokutánní systémy.

U pacientů s anamnézou křečí, mozkových nádorů nebo metastáz nebo jiných mozkových poruch byly hlášeny křeče po podání MultiHance (viz bod 4.4).

Zaznamenány byly reakce v místě vpichu injekce způsobené extravazací kontrastního média vedoucí k lokální bolesti nebo pocitu pálení, otok, vznik puchýřů a ve vzácných případech, kdy je lokalizovaný závažný otok, nekróza. Vzácně byla hlášena lokalizovaná tromboflebitida (viz bod 4.4).

Byly hlášeny izolované případy nefrogenní systémové fibrózy (NSF) po MultiHance, většinou u pacientů, u nichž byly podány i jiné kontrastní přípravky obsahující gadolinium (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil MultiHance je u dětí a dospělých podobný.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky:

4.9 Předávkování

Nebyly zaznamenány žádné případy předávkování. Proto ukazatele a symptomy předávkování nejsou charakterizovány. Zdravým dobrovolníkům byly podávány dávky až 0,4 mmol/kg bez jakýchkoli vážných nežádoucích příhod. Dávky překračující schválené dávkování však nejsou doporučovány.

MultiHance může být odstraněn hemodialýzou. Nebyl však podán důkaz, že by hemodialýza byla vhodná k prevenci nefrogenní systémové fibrózy (NSF).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: paramagnetické kontrastní látky

ATC kód V08CA 08

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Gadolinium -chelát, dimeglumin- gadobenát, zkracuje longitudinální (T1) a transverzální (T2) dobu relaxace protonů vodíku ve tkáních.

Relaxivita dimeglumin- gadobenátu ve vodném roztoku je r1 = 4,39 a r2 = 5,56 mM-1s-1 při 20 MHz. Dimeglumin-gadobenát zaznamenává značné zvýšení relaxivity při přechodu z vodného roztoku do roztoků obsahujících sérové proteiny, hodnoty r1 a r2 v lidské plazmě byly 9,7 a 12,5.

Klinická účinnost a bezpečnost

U zobrazení jater může MultiHance zobrazit ložiska, která nebyla viditelná při nekontrastním MRI vyšetření pacientů se známým nebo suspektním karcinomem jater nebo metastázami. Původ lézí zobrazených po kontrastním vyšetření přípravkem MultiHance nebyl ověřen patologicko-anatomickým vyšetřením. Kromě toho tam, kde byl hodnocen účinek na léčbu pacienta, nebylo vždy zobrazení ložisek zvýrazněných po podání kontrastní látky spojováno se změnou v pacientově léčbě.

• V játrech vykazuje MultiHance silné a perzistující rozšíření intenzity signálu normálního parenchymu při T1-váženém zobrazení. Rozšíření intenzity signálu přetrvává na vysokém stupni nejméně po dobu dvou hodin po podání dávek 0,05 nebo 0,10 mmol/kg. Kontrast mezi jaterními lézemi a normálním parenchymem je pozorován téměř okamžitě po injekci bolu (do 2–3 minut) při T1-váženém dynamickém zobrazení. Kontrast má tendenci se snižovat v pozdějším časovém odstupu z důvodu sycení nespecifických lé­zí.

Postupné vyplavování gadobenátu z ložisek a naopak přetrvávání zvýšené intenzity signálu normálního parenchymu se považuje za příčinu nižšího prahu (vyšší senzitivity) pro detekci nasycených ložisek mezi 40. a 120. minutou po podání MultiHance.

Data z pivotních studií fáze II a III u pacientů s karcinomem jater ukazují, že ve srovnání s jinými referenčními zobrazeními (např. peroperační ultrasonografie, počítačová tomografická angio-portografie – CTAP nebo počítačová tomografie po intraarteriální injekci iodovaného oleje) vykazovala MR vyšetření s podáním přípravku MultiHance průměrnou senzitivitu 95% a průměrnou specifitu 80% v detekci karcinomu jater nebo metastáz u pacientů s vysokým podezřením na tuto diagnózu.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Modelování lidské farmakokinetiky bylo dobře popsáno za použití biexponenciálního rozkladného modelu. Distribuce se pohybuje mezi 0,085 a 0,117 hod; eliminační poločas mezi 1,17 a 1,68 hod. Celkový distribuční objem pohybující se mezi 0,170 a 0,248 l/kg tělesné hmotnosti ukazuje, že látka je distribuována do plazmy a mezibuněčného prostoru.

Gadobenát je rychle eliminován z plazmy a je vylučován hlavně v moči a v menší míře žlučí. Celková plazmatická clearance pohybující se mezi 0,098 a 0,133 l/hod/kg tělesné hmotnosti a renální clearance pohybující se mezi 0,082 a 0,0104 l/hod/kg tělesné hmotnosti ukazují, že látka je eliminována převážně glomerulární filtrací. Hodnoty plazmatické koncentrace a plocha pod křivkou (AUC) ukazují statisticky signifikantní lineární závislost na podané dávce. Gadobenát se vylučuje nezměněn močí v množstvích odpovídajících 78% – 94% podané dávky během 24 hodin. Ve stolici byla zajištěna 2 – 4 % z podané dávky.

Narušení hematoencefalické bariéry nebo abnormální vaskularita umožní průnik gadobenátu do ložisek.

Populační farmakokinetická analýza byla provedena z údajů o systémové koncentraci přípravku v průběhu času od 80 subjektů (40 zdravých dospělých dobrovolníků a 40 pediatrických pacientů) ve věku od 2 do 47 let po intravenózním podání dimeglumin-gadobenátu. Kinetiku gadolinia s klesajícím věkem až do 2 let je možno popsat dvoukompartmentovým modelem se standardními alometrickými koeficienty a clearance kreatininu jako kovariátem (odrážejícím rychlost glomerulární filtrace) pro clearance gadolinia. Hodnoty farmakokinetických parametrů (vztažené na dospělou tělesnou hmotnost) odpovídaly dříve zaznamenaným hodnotám pro MultiHance a fyziologickým procesům, které jsou považovány za základní pro distribuci a eliminaci přípravku MultiHance: distribuce do extracelulární tekutiny (přibližně 15 l u dospělých, neboli 0,21 l/kg) a eliminace glomerulární filtrací (přibližně 130 ml plazmy za minutu u dospělých, neboli 7,8 l/hod a 0,11 l/hod/kg). Clearance a distribuční objem se u mladších subjektů progresivně snižovaly v důsledku menší velikosti těla. Tento jev může být z velké míry důvodem normalizace farmakokinetických parametrů dle tělesné hmotnosti. Podle této analýzy poskytuje dávkování přípravku MultiHance u pediatrických pacientů, založené na tělesné hmotnosti, podobnou systémovou expozici (AUC) a maximální koncentraci (Cmax), jaké jsou pozorovány u dospělých, a tato analýza potvrzuje, že u pediatrické populace v doporučeném věkovém rozmezí (od 2 let) není nutná úprava dávkování.

Kyselina gadobenová je lineární kontrastní látka obsahující gadolinium (GdCA). Studie prokázaly, že po expozici těmto látkám se gadolinium ukládá v organismu. K retenci dochází v mozku a jiných tkáních a orgánech. Po podání lineárních GdCA to může v závislosti na výši dávky vyvolat zvýšení intenzity signálu T1-váženého zobrazení v mozku, zejména v nucleus dentatus, globus pallidus a v thalamu. Zvýšení intenzity signálu a neklinické údaje dokazují, že lineární GdCA uvolňují gadolinium.

5.3  Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních studií bezpečnostní farmakologie, toxicity opakované dávky, genotoxicity, karcinogenního potenciálu.

Preklinické účinky byly ve skutečnosti pozorovány pouze při expozici považované za značně přesahující maximální expozici u člověka, což nasvědčuje malé klinické významnosti.

Pokusy na zvířatech odhalily nízkou místní toleranci MultiHance, zvláště v případě náhodného extravazálního podání, kdy je možno pozorovat vážné lokální reakce jako nekrózu či krusty.

Lokální tolerance v případě náhodného intraarteriálního podání nebyla zkoumána, proto je zvláště důležité se ujistit, že i.v. jehla či kanyla byla správně zavedena do žíly (viz bod 4.2).

Těhotenství a kojení:

Ve studiích na zvířatech se neprojevily žádné účinky na vývoj embrya či plodu při každodenním intravenózním podávání dimeglumin-gadobenátu u potkanů. U potomků potkanů dále nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na tělesný a behaviorální vývoj. Po opakovaných každodenních dávkách u králíků byly zaznamenány izolované případy odchylek na skeletu a dva případy viscerálních malformací.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Seznam pomocných látek

Voda na injekci

6.2  Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3  Doba použitelnosti

3 roky

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po odstranění uzávěru.

6.5  Druh obalu a obsah balení

Předplněná plastová (průsvitná) injekční stříkačka (cyklický polyolefin), chlorobutylový pryžový píst se zášrubem, potažený materiálem Flurotec, chlorobutylový pryžový uzávěr injekční stříkačky potažený materiálem Flurotec, krabička

Velikost balení: 10, 15, 20 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před použitím se ujistěte, že injekční stříkačka a uzávěr nebyly poškozeny, že není roztok zabarvený a že neobsahuje částice.

Jestliže je MultiHance podáván pomocí injektorového systému, je třeba zlikvidovat všechny propojovací kanyly a eventuální další spojovací části po vyšetření každého pacienta. Instrukce týkající se náhradního materiálu musí být k dispozici od příslušného výrobce.

Oddělitelnou část štítku z injekčních stříkaček je třeba vlepit do dokumentace pacienta, aby byl přesně zaznamenán použitý kontrastní přípravek s obsahem gadolinia. Též je nutno poznamenat podanou dávku. Pokud je vedena elektronická dokumentace, měl by být rovněž do záznamů pacienta uveden název podaného léčivého přípravku, číslo šarže a dávka.

Pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bracco Imaging Deutschland GmbH

78467 Konstanz

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

48/227/14-C

Další informace o léčivu MULTIHANCE 529 MG/ML INJEKČNÍ ROZTOK V PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČCE

Jak se MULTIHANCE 529 MG/ML INJEKČNÍ ROZTOK V PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČCE podává: intravenózní podání - injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Předplněná injekční stříkačka
Velikost balení: 1X15ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Bracco Imaging Deutschland GmbH, Konstanz