MIDZA - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MIDZA 50 mg potahované tablety

MIDZA 100 mg potahované tablety

MIDZA 150 mg potahované tablety

MIDZA 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Midza 50 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 50 mg.

Midza 100 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 100 mg. Midza 150 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 150 mg. Midza 200 mg potahované tablety:jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Midza 50 mg: růžové potahované oválné bikonvexní tablety, označené „50“ na jedné straně a hladké na straně druhé, o přibližné délce 10,3 mm a šířce 4,8 mm.

Midza 100 mg: žluté potahované oválné bikonvexní tablety, označené „100“ na jedné straně a hladké na straně druhé, o přibližné délce 13,1 mm a šířce 6,1 mm.

Midza 150 mg: béžové potahované oválné bikonvexní tablety, označené „150“ na jedné straně a hladké na straně druhé, o přibližné délce 15,2 mm a šířce 7,1 mm.

Midza 200 mg: modré potahované oválné bikonvexní tablety, označené „200“ na jedné straně a hladké na straně druhé, o přibližné délce 16,6 mm a šířce 7,7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Midza je indikován jako monoterapie a přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 4 let s epilepsií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Lakosamid musí být podáván dvakrát denně (obvykle jednou ráno a jednou večer). Lakosamid lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pokud je dávka vynechána, pacient má být instruován, aby užil vynechanou dávku okamžitě a poté, aby užil další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pokud si pacient všimne vynechané dávky v období 6 hodin před další dávkou, má být instruován, aby počkal a užil další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pacienti nesmí užít dvojnásobnou dávku.

Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělí

Následující tabulka shrnuje doporučené dávkování pro dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg

a pro dospělé. Další podrobnosti jsou uvedeny v tabulce níže.

Monoterapie

Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně, která má být po jednom týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně.

Léčba lakosamidem může být také zahájena dávkou 100 mg dvakrát denně na základě posouzení lékaře vzhledem k požadovanému potlačení záchvatů v porovnání s potenciálními nežádoucími účinky.

V závislosti na odpovědi a snášenlivosti může být udržovací dávka dále zvyšována v týdenních intervalech o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou denní dávku 300 mg dvakrát denně (600 mg/den).

U pacientů, kteří dosáhli dávky vyšší než 400 mg/den a kteří potřebují další antiepileptikum, má dávkování odpovídat níže uvedenému doporučenému schématu pro přídatnou léčbu.

Přídatná léčba

Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně, která má být po jednom týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně.

Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále každý týden zvyšována o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou dávku 400 mg denně (200 mg dvakrát denně).

Zahájení léčby lakosamidem nasycovací dávkou

Léčba lakosamidem může být také zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po které přibližně za 12 hodin následuje udržovací dávkovací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Následné úpravy dávkování je třeba provádět v souladu s individuální odpovědí a snášenlivostí, jak bylo popsáno výše. Nasycovací dávka může být podána za podmínek, že lékař stanoví, že je třeba rychlé dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací lakosamidu a terapeutický účinek. Dávka má být podána pod lékařským dozorem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo studováno při akutních stavech, jako je status epilepticus.

Přerušení léčby

Pokud je lakosamid vysazován, má to být podle současné klinické praxe provedeno postupně (např. snižováním denní dávky o 200 mg/týden).

Zvláštní populace

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)

U starších pacientů není nutné dávku snižovat. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce ledvin“ a bod 5.2). Jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o epilepsii u starších pacientů zejména s dávkami vyššími než 400 mg/den (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Porucha funkce ledvin

U dospělých a pediatrických pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR > 30 ml/min) není nutno dávku upravovat. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být zvažována nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (> 200 mg denně) musí být prováděna opatrně. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) nebo s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální dávka 250 mg/den a titrace dávky musí být prováděna opatrně. Jestliže je indikována nasycovací dávka, má být použita počáteční dávka 100 mg a následně dávkování 50 mg 2× denně v průběhu prvního týdne léčby. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR < 30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin je doporučeno snížení maximální dávky o 25 %. U všech pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50% z poloviny celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitů (s neznámou farmakologickou účinností).

Porucha funkce jater

U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den.

Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu funkce ledvin. U dospívajících a dospělých s tělesnou hmotností od 50 kg může být zvažována nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (> 200 mg denně) musí být prováděna opatrně. Na základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater použita maximální dávka snížená o 25 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika lakosamidu hodnocena (viz bod 5.2). Lakosamid se podává dospělým a pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce jater pouze, pokud očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Dávku může být třeba upravit za pečlivého sledování aktivity onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta.

Pediatrická populace

Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu podle tělesné hmotnosti a dávky.

Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg

Dávkování u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností od 50 kg je stejné jako u dospělých (viz výše).

Děti (od 4 let věku) a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg

Dávka se stanoví na základě tělesné hmotnosti. Pro dávky nižší než 50 mg lakosamidu jsou dostupné přípravky ve formě sirupu. Je proto doporučeno zahájit léčbu sirupem a přejít na tablety, je-li třeba.

Monoterapie

Doporučená počáteční dávka je 2 mg/kg/den, která má být po jednom týdnu zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 4 mg/kg/den.

V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 2 mg/kg/den každý týden. Dávka se má postupně zvyšovat až do dosažení optimální odpovědi. U dětí s tělesnou hmotností nižší než 40 kg je doporučena maximální dávka až 12 mg/kg/den. U dětí s tělesnou hmotností od 40 kg do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 10 mg/kg/den.

Následující tabulka uvádí souhrny doporučených dávek u monoterapie u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností nižší než 50 kg.

Přídatná léčba

Doporučená počáteční dávka je 2 mg/kg/den, která má být po jednom týdnu zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 4 mg/kg/den.

V závislosti na odpovědi a toleranci, může být udržovací dávka dále zvyšována o 2 mg/kg/den každý týden. Dávka má být postupně upravována až do dosažení optimální odpovědi. U dětí s tělesnou hmotností nižší než 20 kg je v důsledku zvýšené clearance v porovnání s dospělými doporučena maximální dávka až 12 mg/kg/den. U dětí s tělesnou hmotností od 20 do méně než 30 kg je doporučena maximální dávka 10 mg/kg/den a u dětí s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 8 mg/kg/den, ačkoli v otevřených studiích (viz body 4.8 a 5.2) byla u několika těchto dětí použita dávka až 12 mg/kg/den.

Následující tabulka uvádí souhrny doporučených dávek u přídatné léčby u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností nižší než 50 kg.

Nasycovací dávka

Podávání nasycovací dávky nebylo u dětí hodnoceno. Použití nasycovací dávky u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností nižší než 50 kg není doporučeno.

Děti ve věku méně než 4 roky

Bezpečnost a účinnost lakosamidu u dětí ve věku pod 4 roky nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Potahované tablety lakosamidu jsou určeny k perorálnímu podání. Lakosamid se užívá s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika ani pro lakosamid.

Z tohoto důvodu u pacientů mají být sledovány známky sebevražedných představ a chování a případně má být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) má být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky sebevražedných představ či chování (viz bod 4.8).

Srdeční rytmus a vedení vzruchu

V klinických studiích s lakosamidem bylo pozorováno prodloužení PR intervalu v závislosti na dávce. Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům se známými poruchami převodu, s těžkým srdečním onemocněním (např. infarkt myokardu nebo srdeční selhání v anamnéze), starším pacientům nebo v případech, kdy je lakosamid podáván v kombinaci s jinými léky, které mohou také vyvolat prodloužení PR intervalu.

U těchto pacientů se má před zvýšením dávky lakosamidu nad 400 mg/den a poté, co je lakosamid vytitrován do ustáleného stavu zvážit provedení EKG vyšetření.

Po uvedení přípravku na trh byl hlášen výskyt druhého nebo vyššího stupně AV blokády. V placebem kontrolovaných studiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny fibrilace síní nebo flutter, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených studiích u epilepsie a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh (viz bod 4.8).

Pacienti mají být informováni o příznacích druhého nebo třetího stupně AV blokády (např. pomalý nebo nepravidelný tep, pocit na omdlení a mdloby) a příznacích fibrilace síní a flutteru (např. palpitace, zrychlený nebo nepravidelný tep, dušnost). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví.

Závrať

Při léčbě lakosamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu náhodných poranění nebo pádů. Pacienti proto mají být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).

Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických pediatrických epileptických syndromů Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími léky, které mohou vyvolat prodloužení PR intervalu (např. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin nebo pregabalin) nebo těm, kteří užívají antiarytmika I. třídy. Analýza podskupin pacientů současně užívajících karbamazepin nebo lamotrigin v klinických studiích však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu.

In vitro data

Data obecně naznačují, že lakosamid má nízký interakční potenciál. V in vitro studiích nedocházelo k indukci enzymů CYP1A2, 2B6 a 2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 a 2E1 lakosamidem při plazmatických hladinách dosahovaných během klinických studií. Jedna in vitro studie prokázala, že lakosamid není ve střevech transportován P-glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu.

In vivo data

Lakosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani 3A4 v klinicky významném rozsahu. Lakosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podáván v dávce 200 mg 2× denně), ale Cmax midazolamu byla mírně zvýšena (30%). Lakosamid neovlivňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a 3A4, lakosamid podáván v dávce 300 mg 2× denně).

Omeprazol, inhibitor CYP2C19 (40 mg jednou denně) klinicky významně nezvyšoval systémovou expozici lakosamidu. Z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2C19 pravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném rozsahu.

Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazolem) a CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem), která může vést ke zvýšené systémové expozici lakosamidu. Takové interakce nebyly potvrzeny in vivo, ale jsou možné na základě in vitro údajů.

Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou mírně snižovat systémovou expozici lakosamidu. Proto má být zahájení a ukončení léčby těmito enzymatickými induktory prováděno s opatrností.

Antiepileptika

Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lakosamid statisticky významně plazmatické koncentrace karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lakosamidu nebyly karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická analýza u různých věkových skupin prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky, která jsou známa jako induktory enzymů (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách), vyvolává snížení systémové expozice lakosamidu o 25%.

Perorální kontraceptiva

Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná klinicky relevantní interakce mezi lakosamidem a perorálními kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném podávání obou přípravků ovlivněny.

Různé

Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani žádné klinicky významné interakce mezi lakosamidem a metforminem.

Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu.

Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lakosamidu s alkoholem, farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen.

Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik

Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků žen léčených na epilepsii je dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3% výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění však zatím nebyla objasněna.

Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí negativně na matku i plod.

Rizika v souvislosti s užíváním lakosamidu

Adekvátní údaje o podávání lakosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla u potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Lakosamid nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit.

Kojení

Není známo, zda se lakosamid vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/kojence nelze vyloučit. Studie na zvířatech prokázaly, že se lakosamid do mateřského mléka vylučuje. Z preventivních důvodů se proto doporučuje během léčby lakosamidem kojení přerušit.

Fertilita

Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2× vyšších plazmatických hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lakosamid má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba lakosamidem může vyvolat závratě nebo rozmazané vidění.

Proto je nutné pacientům doporučit, aby neřídili motorové vozidlo a neobsluhovali jiné potenciálně nebezpečné stroje až do doby, kdy se přesvědčí o účincích lakosamidu na tyto činnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby u 1308 pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9 % pacientů randomizovaných k léčbě lakosamidem a 35,2 % pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky (> 10 %) při léčbě lakosamidem byly závratě, bolest hlavy, nauzea a diplopie, které byly obvykle mírné nebo střední intenzity. Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CNS) a gastrointestinální trakt se obvykle časem snižovaly.

Ve všech těchto kontrolovaných studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2 % pacientů užívajících lakosamid a u 1,6 % pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby lakosamidem byly závratě.

Výskyt CNS nežádoucích účinků, jako je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší.

Na základě analýzy údajů non-inferiorní klinické studie monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem s řízeným uvolňováním (CR) byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky lakosamidu (> 10 %) bolest hlavy a závratě. Frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla u pacientů léčených lakosamidem 10,6 %, u pacientů léčených karbamazepinem s řízeným uvolňováním 15,6 %.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

• V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

  Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Není známo
  Poruchy krve a lymfatického systému				agranulocytóza(1)
  Poruchy imunitního systému			přecitlivělost na lék (1)	léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)(1,2)
  Psychiatrické poruchy		deprese, stavy zmatenosti, insomnie(1)	agresivita, agitovanost(1), euforická nálada(1), psychotická porucha(1), sebevražedný pokus(1), sebevražedné myšlenky, halucinace(1)
  Poruchy	závratě,	poruchy	synkopa(2)	konvulze(3)

  nervového systému	bolest hlavy	rovnováhy koordinace a paměti, kognitivní poruchy, somnolence, třes, nystagmus, hypoestezie, dysartrie, poruchy pozornosti, parestezie
  Poruchy oka	diplopie	rozmazané vidění
  Poruchy ucha a labyrintu		vertigo, tinitus
  Srdeční poruchy			atrioventrikulární blokáda(1,2), bradykardie(1,2), fibrilace síní(1,2), flutter síní(1,2)
  Gastrointestinální poruchy	nauzea	zvracení, zácpa, flatulence, dyspepsie, sucho v ústech, průjem
  Poruchy jater a žlučových cest			abnormální výsledky jaterních testů(2), zvýšené hodnoty jaterních enzymů (> 2× ULN)(1)
  Poruchy kůže a podkožní tkáně		pruritus, vyrážka(1)	angioedém(1), kopřivka(1)	Stevensův-Johnsonův syndrom(1), toxická epidermální nekrolýza(1)
  Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		svalové křeče
  Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		poruchy chůze, astenie, únava, podrážděnost, pocit opilosti
  Poranění, otravy a procedurální komplikace		pády, lacerace kůže, pohmožděniny

• ⁽¹⁾ Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh.

• ⁽²⁾ Viz Popis vybraných nežádoucích účinků.

• ⁽³⁾ Hlášeno v otevřených studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Užívání lakosamidu je spojeno s prodloužením PR intervalu v závislosti na dávce. Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky související s prodloužením PR intervalu (např. atrioventrikulární blokáda, synkopa, bradykardie).

• V klinických studiích přídatné terapie u pacientů s epilepsií je výskyt atrioventrikulární blokády prvního stupně méně častý a dosahuje hodnot 0,7 % pro lakosamid 200 mg, 0,0 % pro lakosamid 400 mg, 0,5 % pro lakosamid 600 mg a 0,0 % pro placebo. V těchto studiích nebyl zaznamenán výskyt AV blokády druhého nebo vyššího stupně. Po uvedení přípravku na trh však byly ve spojení s léčbou lakosamidem hlášeny případy AV blokády druhého nebo třetího stupně. V klinických studiích monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem s řízeným uvolňováním byl rozsah prodloužení PR intervalu u lakosamidu a karbamazepinu srovnatelný. Frekvence výskytu synkopy hlášená ze souhrnných klinických studií přídatné terapie je méně častá a neliší se u pacientů s epilepsií (n=944), kterým byl podáván lakosamid (0,1%) a pacientů s epilepsií (n=364) s placebem (0,3%). V klinických studiích monoterapie porovnávajících lakosamid s karbamazepinem s řízeným uvolňováním byla synkopa hlášena u 7/444 (1,6%) pacientů s lakosamidem a u 1/442 (0,2%) pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním.

Fibrilace síní nebo flutter nebyly hlášeny v krátkodobých klinických studiích, nicméně obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh.

Abnormální výsledky laboratorních testů

• V kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem u dospělých pacientů s parciálními záchvaty, kteří užívali současně 1 až 3 antiepileptika, byly pozorovány abnormální výsledky testů jaterních funkcí. U 0,7 % (7/935) pacientů léčených lakosamidem a u 0 % (0/356) pacientů, kterým bylo podáváno placebo, se vyskytovalo zvýšení ALT na > 3× ULN.

Multiorgánové hypersenzitivní reakce

U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (také známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce se projevují různě, obvykle se však projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postižením různých orgánových systémů. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci se má lakosamid vysadit.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil lakosamidu v otevřených studiích u přídatné léčby u dětí ve věku od 4 let do méně než 16 let odpovídal bezpečnostnímu profilu u dospělých. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pediatrické populace byly zvracení (17,1 %), závratě (16,7 %), somnolence (12,1 %), bolest hlavy (11,7 %) a konvulze (10,1 %). Další nežádoucí účinky hlášené u dětí byly snížená chuť k jídlu (6,6 %), letargie (4,3 %) a abnormální chování (1,9 %).

Starší pacienti

Ve studii monoterapie srovnávající lakosamid s karbamazepinem s řízeným uvolňováním se typy nežádoucích účinků ve vztahu k lakosamidu u starších pacientů (> 65 let) jevily jako srovnatelné s těmi pozorovanými u pacientů mladších než 65 let. U starších pacientů byl však ve srovnání s mladšími dospělými pacienty pozorován vyšší výskyt pádů, průjmu a třesu (rozdíl > 5 %). Nejčastějším kardiálním nežádoucím účinkem pozorovaným u starších pacientů ve srovnání s mladší dospělou populací byla AV blokáda prvního stupně. To bylo hlášeno u lakosamidu ve 4,8 % (3/62) u starších pacientů v porovnání s 1,6 % (6/382) u mladších dospělých pacientů. Četnost přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byla pozorovaná u lakosamidu v 21,0 % (13/62) u starších pacientů oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospělých pacientů. Tyto rozdíly mezi staršími a mladšími dospělými pacienty byly podobné těm pozorovaným v aktivní srovnávací skupině.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Příznaky

Příznaky pozorované po náhodném nebo úmyslném předávkování lakosamidem jsou primárně spojeny s CNS a gastrointestinálním systémem.

• Typy nežádoucích účinků u pacientů vystavených dávkám nad 400 mg až do 800 mg nebyly klinicky odlišné od nežádoucích účinků u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky lakosamidu.
• Účinky hlášené po podání více než 800 mg jsou závratě, nauzea, zvracení, záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Poruchy srdečního vedení, šok a kóma byly také pozorovány. Byla hlášena úmrtí u pacientů po akutním jednorázovém předávkování dávkou několika gramů lakosamidu.

Léčba

Pro případ předávkování lakosamidem není k dispozici specifické antidotum. Léčba má spočívat v obecně podpůrných opatřeních a v případě potřeby je možné provést i hemodialýzu (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika.

ATC kód: N03AX18

Mechanismus účinku

Léčivá látka lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná aminokyselina. Přesný mechanismus účinku lakosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit. Podle elektrofyziolo­gických studií in vitro lakosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově řízených („voltage-gated“) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů.

Farmakodynamické účinky

Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“.

V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem, topiramátem nebo gabapentinem vykazoval lakosamid v preklinických studiích synergní nebo aditivní antikonvulzivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělá populace

Monoterapie

Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě-zaslepené studie non-inferiority oproti karbamazepinu s řízeným uvolňováním při paralelním uspořádání skupin u 886 pacientů ve věku od 16 let, u nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti museli vykazovat nevyprovokované parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Tito pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním a lakosamidu ve formě tablet. Dávkování bylo založeno na odpovědi na dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 do 1200 mg/den u karbamazepinu s řízeným uvolňováním a od 200 do 600 mg/den u lakosamidu. Léčba trvala až 121 týdnů podle závislosti na odpovědi.

Odhadovaná frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících byla 89,8 % u pacientů léčených lakosamidem a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem s řízeným uvolňováním za použití analýzy přežití podle Kaplana-Meiera. Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl –1,3% (95% CI: –5,5, 2,8). Odhady frekvence stavu bez záchvatů po 12 měsících podle Kaplana-Meiera byly 77,8 % pro pacienty léčené lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem s řízeným uvolňováním. Frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů od 65 let (62 pacientů s lakosamidem, 57 pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním) byly podobné u obou léčebných skupin. Frekvence byly také podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u starší populace byla 200 mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta (1,6 %) byla dávka zvýšena na více než 400 mg/den.

Přechod na monoterapii

Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v historicky kontrolované, multicentrické, dvojitě zaslepené randomizované studii. 425 pacientů ve věku 16 až 70 let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo 2 registrovaných antiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii lakosamidem (buď v dávce 400 mg/den nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, plně titrovaných, u kterých bylo zahájeno vysazení antiepileptik (284, případně 99), bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %, příp. 70,7 % pacientů po 57–105 dnech (medián 71 dnů), během cíleného sledovacího období 70 dnů.

Přídatná léčba

Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a 400 mg/den prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s 12týdenním udržovacím obdobím. Lakosamid v dávce 600 mg/den se také prokázal účinný jako přídatná terapie v kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se výrazně nelišila od 400 mg/den a byla pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků na CNS a GIT). Proto se podávání dávky 600 mg/den nedoporučuje – maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž bylo zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném podávání s 1–3 dalšími antiepileptiky u pacientů s nekontrolovanými parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. 50% snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve skupině s dávkou 200 mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den.

Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózně podávaného lakosamidu byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti rychlého nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací dávce (včetně 200 mg) následované perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní intravenózní dávce) jako přídatná terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty.

Pediatrická populace

Parciální záchvaty mají podobnou klinickou symptomatologii u dětí ve věku od 4 let a u dospělých. Účinnost lakosamidu u dětí ve věku od 4 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a dospělých s parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že byly provedeny úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se lakosamid vstřebává rychle a úplně. Perorální biologická dostupnost tablet lakosamidu je přibližně 100 %. Po perorálním podání se plazmatická koncentrace nezměněného lakosamidu rychle zvyšuje a Cmax dosahuje přibližně 0,5 až 4 hodiny po podání dávky. Potrava neovlivňuje rychlost ani rozsah vstřebávání.

Distribuce

Distribuční objem lakosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než 15 %.

Biotransformace

95 % dávky se vylučuje močí jako lakosamid a jeho metabolity. Celý průběh metabolismu lakosamidu nebyl zcela charakterizován.

Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lakosamid (asi 40 % dávky) a O-desmethyl metabolit lakosamidu (méně než 30 % dávky).

Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, v plazmě byla ale zjištěna pouze v malých množstvích (0–2 %), a to jen u některých jedinců. Další metabolity byly nalezeny v moči pouze v malých množstvích (0,5–2 %).

In vitro údaje ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu O- desmethyl metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl in vivo potvrzen. Při srovnání farmakokinetiky lakosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem („EMs“ s funkčním CYP2C19) a jedinci s nízkým stupněm metabolismu („PMs“ s nefunkčním CYP2C19) nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nebyly navíc prokázány žádné klinicky významné změny v plazmatických koncentracích lakosamidu, což dokazuje zanedbatelnou důležitost této metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O-desmethyllakosamidu tvoří asi 15 % plazmatické hladiny lakosamidu. Tento hlavní metabolit lakosamidu nemá vlastní farmakologickou účinnost.

Eliminace

Lakosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po perorálním a intravenózním podání radioaktivně značeného lakosamidu bylo přibližně 95 % radioaktivity zjištěno v moči a méně než 0,5 % ve stolici. Eliminační poločas lakosamidu je přibližně 13 hodin. Farmakokinetika je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při dávkování dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo ustálené plazmatické koncentrace („steady-state“). Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním faktorem přibližně 2.

Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke srovnatelnému perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace lakosamidu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lakosamidu v porovnání se zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30 %, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60 %, hodnota maximální koncentrace Cmax však nebyla ovlivněna.

Lakosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC lakosamidu zmenší přibližně o 50 %, proto se doporučuje po hemodialýze doplnit dávkování (viz bod 4.2). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se několikanásobně zvýšila koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním onemocněním neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během 24hodinového odebírání vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním onemocněním tyto zvýšené hladiny vyvolaly nějaké nežádoucí účinky. Vlastní farmakologická účinnost metabolitu však nebyla prokázána.

Porucha funkce jater

Jedinci s středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) vykazovali vyšší plazmatické koncentrace lakosamidu (AUCnorm zvýšena asi o 50 %), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce ledvin u těchto jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20% zvětšení AUC lakosamidu. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena (viz bod 4.2).

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)

AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání s mladou populací zvětšena o 30 % u mužů a o 50 % u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou hmotností. Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26 % u mužů a 23 % u žen. Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích lakosamidu. Renální clearance byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena.

Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce ledvin

(viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Pediatrický farmakokinetický profil lakosamidu byl stanoven v populační farmakokinetické analýze využívající údaje o plazmatické koncentraci z příležitostně odebraných vzorků získaných ve dvou otevřených studiích u 79 dětí s epilepsií ve věku od 6 měsíců do 17 let. Podávané dávky lakosamidu se pohybovaly od 2 do 12 mg/kg/den (bez ohledu na skupinu tělesné hmotnosti dětí) při podávání 2× denně, s maximální dávkou 400 mg/den u dětí s tělesnou hmotností od 50 kg.

Typická plazmatická clearance byla 1,08 l/h, 1,40 l/h a 1,92 l/h u dětí s tělesnou hmotností 20 kg, 30 kg a 50 kg, v uvedeném pořadí. V porovnání byla u dospělých pacientů (tělesná hmotnost 70 kg) odhadnuta plazmatická clearance na 1,92 l/h.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Plazmatické koncentrace lakosamidu byly ve studiích toxicity na zvířatech na stejné nebo pouze o málo vyšší úrovni v porovnání s pacienty, což ponechává velmi malý nebo žádný prostor pro expozici léku u člověka.

Farmakologická studie bezpečnosti přípravku prokázala u psů v anestezii s intravenózním podáním lakosamidu přechodné zvýšení PR intervalu a doby trvání QRS, při současném poklesu krevního tlaku (pravděpodobně kardiodepresivním účinkem). Výskyt těchto přechodných změn začínal v rozmezí koncentrací na úrovni maximálního doporučeného dávkování u člověka. U psů a opic makaků jávských v anestezii bylo po intravenózních dávkách 15–60 mg/kg pozorováno zpomalení atriální a ventrikulární vodivosti, atrioventrikulární blokáda a atrioventrikulární disociace.

Ve studiích toxicity s opakovaným dávkováním byly u potkanů pozorovány lehké reverzibilní jaterní změny od dávky 3× vyšší, než je dávka terapeutická. Mezi tyto změny patřily zvýšená hmotnost orgánu, hypertrofie hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů a zvýšení hodnot celkového cholesterolu a triglyceridů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly pozorovány žádné jiné histopatologic­ké změny.

Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. U potkanů ale docházelo po dávkách toxických pro matky, odpovídajících předpokládaným systémovým hodnotám expozice léku u člověka, k navýšení počtu mrtvě narozených mláďat a počtu úmrtí mláďat v peripartálním období a k mírnému snížení velikosti i tělesné hmotnosti živých mláďat. Vyšší hladiny expozice přípravku nemohly být z důvodu toxicity pro matky u zvířat vyzkoušeny, proto získané údaje nejsou dostatečné pro úplnou charakteristiku embryofetotoxických nebo teratogenních vlastností lakosamidu.

Jak prokázaly studie u potkanů, lakosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární bariérou.

U juvenilních potkanů a psů se typy toxicity kvalitativně neliší od typů toxicity pozorovaných u dospělých zvířat. U juvenilních potkanů bylo při podobné systémové expozici, jaká se očekává při klinické expozici, pozorováno snížení tělesné hmotnosti. U juvenilních psů byly pozorovány přechodné a na dávce závislé CNS klinické příznaky, které se začaly objevovat při systémové expozici pod očekávanými hladinami klinické expozice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

mikrokrystalická celulosa,

částečně substituovaná hyprolosa,

krospovidon,

hyprolosa,

koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

Potahová vrstva

polyvinylalkohol,

makrogol 3350,

oxid titaničitý (E 171),

mastek,

červený oxid železitý (Midza 50 mg a Midza 150 mg) (E172)

žlutý oxid železitý (Midza 100 mg a Midza 150 mg) (E172)

černý oxid železitý (Midza 50 mg, Midza 100 mg a Midza 150 mg) (E172) hlinitý lak indigokarmínu (Midza 50 mg, Midza 150 mg a Midza 200 mg) (E132).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Midza 50 mg potahované tablety: Balení obsahující 14 a 56 potahovaných tablet v PVC/PVDC průhledných blistrech, zatavených hliníkovou fólií.

Midza 100 mg, 150 mg a 200 mg: Balení obsahující 56 potahovaných tablet v PVC/PVDC průhledných blistrech, zatavených hliníkovou fólií.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Belupo lijekovi i kozmetika d.d.

Ulica Danica 5

48000 Koprivnica

Chorvatsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Midza 50 mg potahované tablety: 21/942/16-C

Midza 100 mg potahované tablety: 21/943/16-C

Midza 150 mg potahované tablety: 21/944/16-C

Midza 200 mg potahované tablety: 21/945/16-C

Další informace o léčivu MIDZA

Jak se MIDZA podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 56

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
BELUPO lijekovi i kozmetika, d.d., Koprivnica
E-mail: belupo@belupo.cz
Telefon: +420 274 770 414