MIDAZOLAM ACCORD - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Midazolam Accord 1 mg/ml injekční nebo infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního nebo infuzního roztoku obsahuje midazolamum 1 mg (jako midazolami

hydrochloridum)________­________________________­_____________

Pomocné látky: Obsahuje 3,53 mg sodíku (jako chlorid sodný) na ml injekčního nebo infuzního roztoku.

Úplný seznam pomocných látek: viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční nebo infuzní roztok.

Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok o hodnotě pH od 2,9 do 3,7 a osmolalitě 270 až 330 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Midazolam je krátkodobě působící, spánek navozující léčivá látka, která má indikace:

U dospělých:

• SEDACE PŘI ZACHOVÁNÍ VĚDOMÍ před a v průběhu diagnostických nebo terapeutických zákroků s lokální anestézií nebo bez ní.
• ANESTÉZIE

• – jako premedikace před úvodem do anestézie

• – k navození anestézie

• – jako sedativní složka u kombinované anestézie

• SEDACE NA JEDNOTKÁCH INTENZIVNÍ PÉČE

U dětí:

• SEDACE PŘI ZACHOVÁNÍ VĚDOMÍ před a v průběhu diagnostických nebo terapeutických zákroků s lokální anestézií nebo bez ní.
• ANESTÉZIE

• – jako premedikace před úvodem do anestézie

SEDACE NA JEDNOTKÁCH INTENZIVNÍ PÉČE

4.2 Dávkování a způsob podání

STANDARDNÍ DÁVKOVÁNÍ:

Midazolam je účinným sedativem vyžadujícím titraci a pomalé podávání. Titrace je přísně doporučována k bezpečnému dosažení požadované úrovně sedace, která odpovídá klinické potřebě, fyzickému stavu, věku a souběžné medikaci. U pacientů nad 60 let, oslabených nebo chronicky nemocných pacientů a dětí by dávka měla být stanovena opatrně s ohledem na rizikové faktory u každého pacienta. Standardní dávkování je uvedeno níže v tabulce.

Další detaily jsou uvedeny v textu následujícím pod tabulkou.

DÁVKOVÁNÍ PŘI SEDACI SE ZACHOVÁNÍM VĚDOMÍ

Pro sedaci se zachováním vědomí před diagnostickými a chirurgickými zákroky se midazolam podává i.v. Dávka musí být zvolena a titrována individuálně, neměla by být podávána rychle nebo jednorázově injekcí s velkou dávkou. Nástup sedace se může individuálně lišit v závislosti na fyzickém stavu pacienta a konkrétním způsobu dávkování (např. rychlost dávkování, množství v dávce). Je-li třeba, další dávky mohou být podávány podle individuální potřeby. Nástup účinku je přibližně 2 minuty po injekci. Maximálního účinku je dosaženo přibližně po 5 až 10 minutách.

Dospělí

Intravenózní injekce midazolamu by měla být podávána pomalu, přibližně rychlostí 1 mg/30 sekund.

Dospělí pod 60 let

U dospělých pod 60 let věku je počáteční dávka 2 až 2,5 mg podávána 5 až 10 minut před začátkem zákroku. Další dávky po 1 mg mohou být podány podle potřeby. Průměrná celková dávka je v rozmezí 3,5 až 7,5 mg. Celková dávka vyšší než 5 mg obvykle není nutná.

Dospělí nad 60 let

U dospělých nad 60 let věku, oslabených nebo chronicky nemocných pacientů musí být počáteční dávka snížena na 0,5–1,0 mg a podávána 5–10 minut před začátkem zákroku. Další dávky po 0,5 až 1 mg mohou být podány podle potřeby. Protože u těchto pacientů může být maximálního účinku dosaženo pomaleji, další midazolam by měl být titrován velmi pomalu a opatrně. Celková dávka vyšší než 3,5 mg obvykle není nutná.

Děti

Podávání i.v.: midazolam by měl být pomalu titrován do dosažení požadovaného klinického účinku. Počáteční dávka midazolamu by měla být podávána v průběhu 2 až 3 minut. Před započetím zákroku nebo podáním další dávky je nutné vyčkat dalších 2 až 5 minut, aby bylo možné úplně vyhodnotit sedativní účinek. Je-li nutná další sedace, pokračujte v titraci v malých dávkách, dokud není dosaženo odpovídající úrovně sedace. Novorozenci a malé děti do 5 let mohou vyžadovat podstatně vyšší dávky (mg/kg) než starší děti a dospívající.

• Pediatričtí pacienti mladší 6 měsíců: pediatričtí pacienti mladší 6 měsíců jsou obzvlášť náchylní k obstrukci dýchacích cest a hypoventilaci. Z tohoto důvodu se použití sedace při zachování vědomí u dětí pod 6 měsíců nedoporučuje.
• Pediatričtí pacienti od 6 měsíců do 5 let věku: počáteční dávka 0,05 až 0,1 mg/kg. Celková dávka až 0,6 mg/kg může být nutná k dosažení požadovaného výsledku, ale celková dávka by neměla přesáhnout 6 mg. S vyššími dávkami se pojí prodloužení sedace a riziko hypoventilace.
• Pediatričtí pacienti ve věku 6 až 12 let: počáteční dávka 0,025 až 0,05 mg/kg. Může být nutná celková dávka až 0,4 mg/kg, s maximem 10 mg. S vyššími dávkami se pojí prodloužení sedace a riziko hypoventilace.
• Pediatričtí pacienti ve věku 12–16 let: dávkování by mělo být jako u dospělých.

Rektální podávání: celková dávka midazolamu se obvykle pohybuje mezi 0,3 až 0,5 mg/kg. Rektální podávání ampule roztoku se uskutečňuje pomocí plastového aplikátoru upevněného na stříkačce. Je-li podávaný objem příliš malý, lze přidat vodu až do celkového objemu 10 ml. Celková dávka by měla být podávána najednou, aby se předešlo opakovanému rektálnímu podávání.

Použití u dětí do 6 měsíců věku se nedoporučuje, protože informace o této věkové kategorii jsou omezené.

Hluboké i.m. podávání: dávky se pohybují v rozmezí 0,05 až 0,15 mg/kg. Celková dávka vyšší než 10,0 mg obvykle není zapotřebí. Tato cesta by měla být používána pouze ve výjimečných případech. Rektální podávání by mělo být upřednostňováno, protože i.m. injekce je bolestivá.

U dětí s méně než 15 kg tělesné váhy nejsou doporučovány roztoky midazolamu s koncentrací vyšší než 1 mg/ml. Vyšší koncentrace by měly být naředěny na 1 mg/ml.

DÁVKOVÁNÍ PRO ANESTÉZII

Premedikace

Premedikace midazolamem podávána krátce před zákrokem zajistí sedaci (nástup spánku nebo ospalost a úlevu od obav) a eliminuje vzpomínky na předoperační období.

Midazolam může být také podáván v kombinaci s anticholinergiky. Pro tuto indikaci se aplikuje i.v. nebo i.m hluboko do velkého svalu 20–60 minut před zahájením anestézie nebo u dětí raději rektální cestou (viz níže). Po podání premedikace je nutné důkladné a kontinuální sledování pacienta, citlivost na látku je individuální a mohou se vyskytnout příznaky předávkování.

Dospělí

K předoperační sedaci a k oslabení vzpomínek na předoperační období je u dospělých v dobré fyzické kondici (ASA – hodnocení fyzického stavu I & II) a ve věku do 60 let doporučena dávka 1–2 mg i.v., opakovaná dle potřeby, nebo 0,07 až 0,1 mg/kg podávaná intramuskulárně, hluboko do svalu. Dávka musí být snížena a individualizována, je-li midazolam podáván dospělým starším 60 let, oslabeným nebo chronicky nemocným. Doporučená počáteční dávka i.v. je 0,5 mg by měla být pomalu titrována vzhůru podle potřeby. Pro i.m. podání je doporučená dávka 0,025 až 0,05 mg/kg podávaná hluboko do svalu. V případě souběžného podávání narkotik by měla být dávka midazolamu snížena. Obvyklá dávka je 2 až 3 mg.

Pediatričtí pacienti

Novorozenci a děti do 6 měsíců věku:

Použití u dětí mladších 6 měsíců není doporučeno, protože není k dispozici dostatek informací.

Děti nad 6 měsíců věku

Rektální podávání: Celková dávka midazolamu, která se obvykle pohybuje v rozpětí mezi 0,3 až 0,5 mg/kg, by měla být podávána 15 až 30 minut před započetím anestézie. Rektální podávání ampule roztoku je prováděno pomocí plastového aplikátoru připevněného na konec injekční stříkačky. Je-li podávané množství příliš malé, lze přidat vodu až do celkového obsahu 10 ml.

i.m. podávání hluboko do svalu: Protože injekce hluboko do svalu je bolestivá, měla by být tato cesta využívána pouze ve výjimečných případech. Rektální podávání by mělo být upřednostňováno. Nicméně dávka v rozmezí od 0,08 do 0,2 mg/kg midazolamu podávána hluboko i.m. je stanovená jako efektivní a bezpečná. U dětí ve věku od 1 do 15 let jsou nutné proporčně vyšší dávky ve vztahu k tělesné váze než u dospělých.

U dětí s méně než 15 kg tělesné váhy se nedoporučuje roztok midazolamu ve vyšší koncentraci než 1 mg/ml. Vyšší koncentrace by měly být naředěny na 1 mg/ml.

NAVOZENÍ ANESTÉZIE

Dospělí

Je-li midazolam používán k navození anestézie před aplikací dalších anestetik, individuální odezva se různí. Dávka by měla být titrována až do požadovaného účinku podle pacientova věku a klinického stavu. Je-li midazolam používán před nebo v kombinaci s dalšími i.v. nebo inhalačními látkami k navození anestézie, počáteční dávka každé látky by měla být výrazně snížena, občas až na 25 % obvyklých počátečních dávek daných látek.

Požadované úrovně anestézie je dosaženo postupnou titrací. Dávka midazolamu pro navození anestézie i.v. by měla být podávána pomalu po dílčích částech. Každá část, obsahující ne více než 5 mg, by měla být vstřikována v průběhu 20 až 30 sekund; počítáme s 2 minutovými intervaly mezi následnými dílčími částmi.

• Premedikovaní dospělí mladší 60 let
• Dospělí mladší 60 let bez premedikace
• Premedikovaní dospělí nad 60 let, oslabení nebo chronicky nemocní pacienti
• Dospělí starší 60 let bez premedikace

Dospělí bez premedikace starší 60 let obvykle vyžadují pro navození anestézie více midazolamu; je doporučena počáteční dávka 0,15 až 0,3 mg/kg. Pacienti bez premedikace s těžkými systémovými onemocněními nebo jiným oslabením obvykle vyžadují pro navození anestézie méně midazolamu. Počáteční dávka 0,15 až 0,25 mg/kg je obvykle dostatečná.

SEDATIVNÍ SLOŽKA PŘI KOMBINOVANÉ ANESTÉZII

Dospělí

Midazolam může být podáván jako sedativní složka kombinované anestézie buď dalšími přerušovanými malými i.v. dávkami (v rozmezí od 0,03 do 0,1 mg/kg), nebo kontinuální intravenózní infuzí midazolamu (v rozmezí od 0,03 do 0,1 mg/kg/h) obvykle v kombinaci s analgetiky. Dávka a interval mezi dávkami se liší v závislosti na pacientově individuální reakci.

U dospělých nad 60 let, oslabených nebo chronicky nemocných pacientů jsou nutné nižší udržovací dávky.

SEDACE NA JEDNOTKÁCH INTENZIVNÍ PÉČE

Požadované úrovně sedace je dosaženo postupnou titrací midazolamu, následovanou buď kontinuální infuzí, nebo intermitentním podáváním bolusu, podle klinické potřeby, fyzického stavu, věku a souběžné léčby (viz bod 4.5).

Dospělí

Úvodní i.v. dávka: měla by být podávána dávka 0,03 až 0,3 mg/kg pomalu v dílčích částech. Každá dílčí část od 1 do 2,5 mg by měla být vstřikována po dobu 20–30 sekund s 2minutovými intervaly mezi dalšími částmi dávky. U pacientů s hypovolémií, vazokonstrikcí nebo hypotermií by se měla úvodní dávka snížit nebo vynechat.

Je-li midazolam podáván se silně účinnými analgetiky, měla by být analgetika podána jako první tak, aby sedativní účinky midazolamu mohly být bezpečně titrovány nad jakoukoli sedaci způsobenou analgetiky.

Udržovací i.v. dávka: dávky se mohou pohybovat v rozmezí od 0,03 do 0,2 mg/kg/h.

U pacientů s hypovolémií, vazokonstrikcí nebo hypotermií by se měla udržovací dávka snížit. Úroveň sedace by měla být pravidelně vyhodnocována. U dlouhotrvající sedace se může rozvinout tolerance a dávka bude muset být zvýšena.

Novorozenci a děti do 6 měsíců věku

Midazolam by měl být podáván jako kontinuální i.v. infuze, začínající na 0,03 mg/kg/h (0,5 Lig/kg/min) u předčasně narozených dětí s gestačním věkem méně než 32 týdnů, 0,06 mg/kg/h (1 ug/kg/min) u předčasně narozených dětí s gestačním věkem nad 32 týdnů a dětí až do 6 měsíců věku.

Intravenózní úvodní dávka se nedoporučuje u předčasně narozených dětí, novorozenců a dětí do 6 měsíců. Aby bylo dosaženo terapeutických plazmatických hladin, může infuze probíhat rychleji během prvních několika hodin. Rychlost infuze by měla být pečlivě a často přehodnocována, zejména během prvních 24 hodin, aby byla podávána co nejnižší možná účinná dávka a snížilo se nebezpečí lékové kumulace.

Vyžaduje se pečlivé monitorování frekvence dechu a nasycení kyslíkem.

Děti starší 6 měsíců

U intubovaných a na dýchací přístroje napojených pediatrických pacientů by měla být úvodní dávka 0,05 až 0,2 mg/kg i.v. podávaná pomalu v průběhu 2 až 3 minut, aby byl dosažen požadovaný klinický účinek. Midazolam by neměl být podáván jako rychlá intravenózní dávka. Úvodní dávka je následována kontinuální i.v. infuzí s rychlostí 0,06 až 0,12 mg/kg/h (1 až 2 Lg/kg/min). Rychlost infuze může být podle potřeby zvýšena nebo snížena (obecně o 25 % počáteční nebo následné rychlosti infuze) nebo mohou být podávány dodatečné i.v. dávky midazolamu pro zvýšení nebo udržení požadovaného účinku.

Při započetí infuze s midazolamem u pacientů se sníženou hemodynamikou by měla být obvyklá úvodní dávka titrována malými dílčími dávkami a pacient by měl být monitorován s ohledem na hemodynamickou nestabilitu, např. hypotenzi. Tito pacienti jsou také citliví na účinky midazolamu, na dechovou depresi a vyžadují pečlivé monitorování dechové frekvence a nasycení kyslíkem.

U předčasně narozených dětí, novorozenců a dětí vážících méně než 15 kg tělesné váhy nejsou doporučeny koncentrace roztoku midazolamu vyšší než 1 mg/ml. Vyšší koncentrace by měly být naředěny na 1 mg/ml.

Použití u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (kreatininová clearance < 10 ml/min) je farmakokinetika nevázaného midazolamu po jedné i.v. dávce obdobná, jako byla zaznamenána u zdravých dobrovolníků. Avšak po delší infuzi byla u pacientů s poruchou funkce ledvin na jednotce intenzivní péče (JIP) výrazně prodloužena průměrná doba sedativního účinku, pravděpodobně způsobená kumulací alfa-hydroxymidazolam glukuronidu.

Specifické informace o pacientech s těžkou poruchou funkce ledvin (kreatininová clearance pod 30 ml/min), kteří dostávali midazolam k navození anestézie, nejsou k dispozici.

Porucha funkce jater

Porucha funkce jater snižuje clearance i.v. midazolamu a následně zvyšuje koncový poločas. Klinické účinky proto mohou být silnější a delší. Potřebná dávka midazolamu může být snížena a mělo by být zajištěno odpovídající monitorování životních funkcí. (Viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Viz výše a bod 4.4.

Návod na ředění léčivého přípravku před podáváním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na midazolam, benzodiazepiny nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Sedace při zachování vědomí u pacientů s těžkou dechovou nedostatečností nebo akutní dechovou depresí.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Midazolam by měl být podáván pouze zkušenými lékaři v prostředí zcela vybaveném pro monitorování a podporu respiračních a kardiovaskulárních funkcí a osobami specificky proškolenými v rozeznávání a zvládání očekávaných nežádoucích komplikací včetně respirační a srdeční resuscitace. Byly zaznamenány vážné kardiorespirační nežádoucí účinky. Tyto zahrnují dechovou depresi, dechovou apnoe, zástavu dechu a/nebo zástavu srdce. Takové život ohrožující situace jsou pravděpodobnější, je-li injekce podána příliš rychle nebo je-li podána vysoká dávka (viz bod 4.8).

Zvláštní opatrnost je nutná při indikaci sedace při zachování vědomí u pacientů s poruchami dýchacích funkcí.

Pediatričtí pacienti mladší 6 měsíců jsou obzvlášť náchylní k obstrukci dýchacích cest a hypoventilaci, proto je nutná titrace menšími dávkami do dosažení klinického účinku a pečlivé monitorování dechové frekvence a nasycení kyslíkem.

Je-li midazolam použit k premedikaci, je nutné odpovídající sledování pacientů po podání, protože citlivost jednotlivců se liší a mohou se projevit příznaky předávkování.

Zvláštní pozornost by měla být věnována při podávání midazolamu pacientům s vysokým rizikem:

• – dospělí starší 60 let

• – chronicky nemocní nebo oslabení pacienti

• – pacienti s chronickou dechovou nedostatečností

• – pacienti s chronickým selháním ledvin, poruchou jaterních funkcí nebo s poruchou srdeční funkce

• – pediatričtí pacienti, zejména ti s kardiovaskulární nestabilitou.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce Midazolam je metabolizován CYP3A4.

Inhibitory a induktory CYP3A mají potenciál v daném pořadí zvýšit nebo snížit plazmatické koncentrace a následně účinky midazolamu, proto je nutné s ohledem na toto upravit dávkování.

Farmakokinetické interakce s inhibitory a induktory CYP3A4 jsou výraznější u perorálního oproti i.v. podání midazolamu, zejména protože se CYP3A4 vyskytuje také v horním gastrointestinálním traktu. Je to proto, že u perorálního způsobu podání je ovlivněna jak systémová clearance, tak dostupnost, zatímco parenterální cestou je účinná pouze změna systémové clearance.

Po jednorázové i.v. dávce midazolamu bude dopad na maximální klinický účinek vzhledem k inhibici CYP3A4 pouze malý, přičemž doba trvání účinku může být prodloužena. Přesto se ale při dlouhodobém podávání midazolamu za přítomnosti inhibice CYP3A4 zvýší jak rozsah, tak trvání účinku.

Studie o modulaci CYP3A4 na farmakokinetiku midazolamu po rektálním nebo intramuskulárním podání nejsou k dispozici. Očekává se, že tyto interakce budou méně zřetelné u rektálního než perorálního podání, protože byl minut gastrointestinální trakt, zatímco po i.m. podání by se účinky modulace CYP3A4 neměly výrazně lišit od účinků pozorovaných u i.v. podání midazolamu.

Doporučuje se proto při použití midazolamu pečlivě monitorovat klinické účinky a životní funkce, brát v úvahu, že mohou být silnější a trvat déle při současném podání inhibitorů CYP3A4, i pokud byly podány jen jednou. Zejména podávání vysokých dávek nebo dlouhotrvající infuze midazolamu pacientům, kteří užívají silné inhibitory CYP3A4, například při intenzivní péči, může mít za následek dlouhotrvající hypnotické účinky, zpoždění rekonvalescence a dechovou depresi, a vyžaduje tudíž úpravu dávkování.

S ohledem na indukci by mělo být bráno v potaz, že indukční proces k dosažení maximálního účinku vyžaduje několik dní a také několik dní k odeznění. Oproti několikadenní léčbě induktory se u krátkodobé léčby midazolamem očekává výsledek méně zřetelné interakce mezi léčivy. Přesto nemůže být vyloučena relevantní indukce u silných induktorů ani u krátkodobé léčby.

Není známo, že by midazolam měnil farmakokinetiku ostatních léků.

Léčiva inhibující CYP3A

Azolová antimykotika

• Ketokonazol zvýšil plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu 5×, přičemž koncový poločas se zvýšil přibližně 3×. Je-li midazolam parenterálně podáván společně se silným inhibitorem CYP3A ketokonazolem, mělo by to být prováděno na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo v obdobném prostředí zajišťujícím detailní klinické monitorování a odpovídající zdravotnické zajištění pro případ dechové deprese a/nebo prodloužené sedace. Střídavé dávkování a úprava dávkování by měly být zváženy, zejména je-li podávána více než jedna i.v. dávka midazolamu. Stejné doporučení platí

i pro ostatní azolová antimykotika (viz níže), protože byly zaznamenány zvýšené sedativní účinky i.v. midazolamu, byť nižší.

• Vorikonazol zvýšil expozici intravenózního midazolamu 3×, přičemž jeho eliminační poločas se zvýšil přibližně 3×.
• Flukonazol a itrakonazol – oba zvýšily plazmatickou koncentraci intravenózního midazolamu 2×-3× ve spojitosti se zvýšením koncového poločasu 2,4× u itrakonazolu a 1,5× u flukonazolu.
• Posakonazol zvýšil plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu přibližně 2×.
• Je třeba mít na paměti, že je-li midazolam podáván perorálně, jeho expozice je extrémně vyšší než shora zmíněné údaje, zejména u ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu.

Ampule midazolamu nejsou indikovány pro perorální použití.

Makrolidová antibiotika

• Erythromycin zapřičinil zvýšení plazmatických koncentrací intravenózního midazolamu přibližně 1,6–2× spojenou se zvýšeným koncovým poločasem midazolamu 1,5–1,8×.
• Klarithromycin zvýšil plazmatické koncentrace midazolamu 2,5× ve spojitosti se zvýšeným koncovým poločasem 1,5–2×. Doplňující informace u perorálního midazolamu.
• Roxithromycin: Ačkoli nejsou k dispozici informace o roxithromycinu s i.v. midazolamem, slabé účinky na koncový poločas (zvýšení o 30 %) u perorálních tablet midazolamu indikují, že účinky roxithromycinu na intravenózní midazolam mohou být nízké.

Inhibitory HIV proteinázy

Sachinavir a další inhibitory HIV proteinázy: Souběžné podávání s inhibitory proteinázy může způsobit velké zvýšení koncentrací midazolamu. Při společném podávání lopinaviru, posilovače ritonaviru, se plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu zvýšily 5,4× spojeného s obdobným zvýšením koncového poločasu. Je-li parenterálně midazolam podáván společně s inhibitory HIV proteinázy, podmínky léčby by měly být stejné jako u výše uvedeného popisu pro azolová antimykotika, ketokonazol.

Další informace u perorálního midazolamu.

Na základě informací o dalších inhibitorech CYP3A4 lze očekávat, že plazmatické koncentrace midazolamu budou výrazně vyšší u perorálně podávaného midazolamu. Proto by inhibitory proteinázy neměly být podávány společně s perorálně podávaným midazolamem.

Blokátory vápníkových kanálů

• Diltiazem: Jednorázová dávka diltiazemu zvýšila plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu o přibližně 25 % a koncový poločas byl prodloužen o 43 %.

Další informace u perorálního midazolamu.

• Verapamil/diltiazem zvýšil plazmatické koncentrace perorálně podaného midazolamu 3× (verapamil) a 4× (diltiazem). Koncový poločas midazolamu byl zvýšen o 41 % (verapamil) a 49 % (diltiazem).

Různé léky/Byliny

• Atorvastatin vykazoval zvýšení plazmatických koncentrací intravenózního midazolamu 1,4× oproti kontrolní skupině.

Další informace u perorálního midazolamu

• Nefazodon zvýšil plazmatické koncentrace perorálního midazolamu 4,6× se zvýšením koncového poločasu 1,6×.
• Aprepitant v závislosti na dávce zvýšil plazmatické koncentrace perorálního midazolamu 3,3× po 80 mg/den v souvislosti se zvýšením koncového poločasu přibližně 2×.

Léčiva indukující CYP3A

• Rifampicin snížil plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu o přibližně 60 % po 7 dnech dávky 600 mg rifampicinu o.d. Koncový poločas se snížil o přibližně 5060 %.

Další informace u perorálního midazolamu.

• Rifampicin snížil plazmatické koncentrace perorálního midazolamu o 96 % u zdravých jedinců a jeho psychomotorické účinky byly téměř zcela ztraceny.
• Karbamazepin/fe­nytoin: Opakované dávky karbamezepinu nebo fenytoinu zapřičinily snížení plasmatických koncentrací perorálního midazolamu až o 90 % a zkrácení koncového poločasu o 60 %.
• Efavirenz: Pětinásobné zvýšení poměru metabolitu alfa-hydroxymidazolamu vytvořeného CYP3A4 vůči midazolamu potvrzuje jeho induktivní účinek vzhledem k CYP3A4.

Byliny a jídlo

• Třezalka snížila plazmatickou koncentraci midazolamu o 20–40 % ve spojení se snížením koncového poločasu o přibližně 15–17 %. V závislosti na typu výtažku třezalky se může lišit induktivní účinek CYP3A4.

Farmakodynamika interakcí mezi léky

Společné podávání midazolamu s dalším sedativem/hyp­notickými látkami a látkami tlumícími CNS, včetně alkoholu, pravděpodobně způsobí prohloubení sedace a dechové deprese.

Příklady zahrnují deriváty opia (ať již jsou užívána jako analgetika, antitusika nebo substituční léčba), antipsychotika, další benzodiazepiny používané jako anxiolytika nebo hypnotika, barbituráty, propofol, ketamin, etomidát; sedativní antidepresiva, starší H1-antihistaminika a centrálně působící antihypertenzní lé­ky.

Opioidy

Současné užívání sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky (jako přípravek Midazolam Accord), spolu s opioidy zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního tlumivého účinku na CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).

Alkohol může významně zvýšit sedativní účinek midazolamu. Požívání alkoholu by se mělo v případě podávání midazolamu důrazně vyhýbat (viz bod 4.4).

Midazolam snižuje minimální alveolární koncentraci (MAC) inhalačních anestetik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Není k dispozici dostatek informací pro vyhodnocení bezpečnosti midazolamu během těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují teratogenní účinek, ale stejně jako u ostatních benzodiazepinů byla pozorována toxicita pro plod. Informace o podávání midazolamu během prvních dvou trimestrů těhotenství nejsou k dispozici.

Při podávání vysokých dávek midazolamu v posledním trimestru těhotenství, během porodu nebo při použití k anestézii při císařském řezu byly zaznamenány nežádoucí účinky u matky nebo plodu (inhalační riziko u matky, nepravidelnost srdečního rytmu plodu, hypotonie, nedostatečné sání, hypotermie a dechová deprese u novorozence).

Navíc se u novorozenců matek, které chronicky užívaly benzodiazepiny během poslední fáze těhotenství, může rozvinout fyzická závislost a může dojít k riziku rozvinutí abstinenčních příznaků v období po porodu.

Proto může být midazolam během těhotenství použit, je-li to evidentně nezbytně nutné, ale neměl by být používán pro císařský řez.

Riziko pro novorozence by v případě podávání midazolamu mělo být vždy zváženo pro jakýkoli chirurgický zákrok před termínem porodu.

Midazolam v malém množství prostupuje do mateřského mléka. Kojícím matkám by mělo být doporučeno, aby přerušily kojení na 24 hodin po podání midazolamu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Midazolam má velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Sedace, amnézie, narušená pozornost a narušená svalová funkce mohou negativně působit na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Před podáním midazolamu by pacienti měli být upozorněni na to, aby neřídili, ani neobsluhovali stroje až do odeznění účinků přípravku. O tom, kdy mohou být tyto aktivity opět vykonávány, by měl rozhodnout lékař. Doporučuje se, aby se pacient vracel domů po propuštění s doprovodem.

4.8 Nežádoucí účinky

Byly hlášeny následující nežádoucí účinky, které se vyskytly při injekčním podání midazolamu(četnost není známo, z dosutpných údajů nelze určit).

Kategorie podle frekvence jsou následující:

Velmi časté: > 1/10;

Časté > 1/100 až < 1/10;

Méně časté > 1/1 000 až < 1/100

Vzácné: (> 1/10 000 až < 1/1 000)

Velmi vzácné (< 1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

* Takovéto paradoxní lékové reakce byly hlášeny zvláště u dětí a starších pacientů (viz bod 4.4).

Anterográdní amnézie může být stále přítomna na konci výkonu a v několika případech byla hlášena prolongovaná amnézie (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy pádů a frakur u pacientů užívajících benzodiazepiny. Riziko pádů a fraktur je zvýšeno u pacientů, kteří současně užívají sedativa (včetně alkoholických nápojů) a u starších pacientů

Závislost: Použití midazolamu – i v terapeutických dávkách – může vést k rozvoji fyzické závislosti. Po prodlouženém i.v. podávání, může být přerušení podávání přípravku, zejména pokud je náhlé, provázeno abstinenčními příznaky včetně abstinenčních křečí (viz bod 4.4). Byly zaznamenány případy zneužívání.

Vyskytly se také závažné kardiorespirační nežádoucí účinky. Život ohrožující příhody jsou častější u dospělých nad 60 let a pacientů s předchozí dechovou nedostatečností nebo poruchou srdeční funkce, zejména je-li injekce podávána příliš rychle nebo ve vysoké dávce (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Příznaky

Jako ostatní benzodiazepiny midazolam běžně způsobuje ospalost, ataxii, dysartrii a nystagmus. Předávkování mizadolamem je zřídka životu nebezpečné, je-li léčivá látka užita samostatně, ale může vést k areflexii, apnoi, hypotenzi, kardiorespirační depresi a ve výjimečných případech ke kómatu. Kóma, pakliže se objeví, obvykle trvá pouze několik hodin, ale může se prodloužit nebo být cyklické, zejména u starších pacientů. Účinky benzodiazepinů, jako látek potlačujících dýchání, jsou vážnější v případech pacientů s dýchacími obtížemi.

Benzodiazepiny zvyšují účinek ostatních látek tlumících centrální nervovou soustavu, včetně alkoholu.

Léčba

Monitorujte pacientovy životní funkce a zapojte podpůrná opatření podle toho, co vyžaduje pacientův klinický stav. Zejména může pacient vyžadovat symptomatickou léčbu kardiorespiračních účinků nebo účinků na centrální nervovou soustavu.

Byl-li požit perorálně, další absorpce by měla být omezena použitím vhodné metody, např. léčba do 1–2 hodin aktivním uhlím. Je-li použito aktivní uhlí, je nezbytná ochrana dýchacích cest u ospalých pacientů. V případě kombinovaného požití může být zvážen výplach žaludku, avšak nejde o běžné opatření.

Je-li útlum funkce centrální nervové soustavy vážný, zvažte použití flumazenilu, protilátky benzodiazepinů. Tento by měl být podáván pouze při pečlivém monitorování stavu. Má krátký poločas (asi hodinu), a proto budou pacienti, kterým byl podán flumazenil, vyžadovat monitorování, až jeho účinky pominou. Flumazenil lze používat pouze s nejvyšší opatrností za přítomnosti léčiv, která snižují práh záchvatu (např. tricyklická antidepresiva). Pro bližší informace o správném použití vyhledejte předpisové informace o flumazenilu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypnotika a sedativa (deriváty benzodiazepinů), ATC kód: N05CD08.

Midazolam je derivát skupiny imidazobenzodi­azepinů. Volnou bází je lipofilní substance s nízkou rozpustností ve vodě.

Bazický dusík na druhé pozici imidazobenzodi­azepinového kruhu umožňuje aktivním látkám v midozolamu formovat s kyselinami ve vodě rozpustné soli. Tyto tvoří stabilní a dobře tolerovaný roztok pro injekci nebo infuzi.

Farmakologický efekt midazolamu je charakterizován krátkým trváním kvůli rychlé metabolické transformaci během krátké doby. Midazolam má silný sedativní a uspávací účinek. Navíc působí úlevu od úzkosti a křečí a uvolnění svalstva.

Po intramuskulárním nebo intravenózním podání nastává krátká anterogradní amnézie; (pacient si nepamatuje události, které se staly v době nejvyššího účinku látky).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce po intramuskulární injekci

Midazolam je rychle a plně absorbován ze svalové tkáně. Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy do 30 minut. Absolutní biologická dostupnost po intramuskulární injekci je přes 90 %.

Absorpce, po rektálním , podání

Midazolam je rychle absorbován po rektální aplikaci. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně po 30 minutách. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 50 %.

Distribuce

Po intravenózní injekci midazolamu jsou zřetelné jedna nebo dvě distribuční fáze na časové křivce plazmatické koncentrace. Distribuční objem v ustáleném stavu je 0,7–1,2 l/kg.

96–98 % midazolamu se váže na plazmatické proteiny. Nejvíce vazeb na plazmatické proteiny se dá připsat albuminu. Midazolam prochází pomalu v malých množstvích do mozkomíšního moku. Bylo dokázáno, že u lidí midazolam prochází placentou a vstupuje do oběhu plodu pomalu. Malá množství midazolamu byla nalezena v mateřském mléce.

Metabolismus

Midazolam je téměř úplně katabolizován skrze biotransformaci. Bylo odhadnuto, že 30–60 % dávky je eliminováno játry. Midazolam je hydroxylován isoenzymem cytochromu P450

CYP3A4 a hlavním metabolitem v moči a plazmě je alfa-hydroxymidazolam. Plazmatické koncentrace alfa-hydroxymidazolamu činí 12 % původní složky. Alfa-hydroxymidazolam je farmakologicky aktivní, ale pouze malým podílem (přibližně z 10 %) přispívá k účinkům intravenózně podaného midazolamu.

Eliminace

U zdravých jedinců je eliminační poločas midazolamu 1,5–2,5 hodiny. Plazmatická clearance je 300–500 ml/min. Midazolam je eliminován primárně ledvinami (60–80 % podané i.v. dávky) a je zpracován jako glukuronidem konjugovaný alfa-hydroxymidazolam. Méně než 1 % dávky je zpracováno jako nemodifikovaná látka v moči. Eliminační poločas alfa-hydroxymidazolamu je pod jednu hodinu. Eliminační kinetika midazolamu je stejná pro intravenózní infuzi jako pro bolusovou injekci.

Farmakokinetika u rizikových pacientů

Starší pacienti

U dospělých nad 60 let se eliminační poločas může prodloužit až 4×.

Děti

Rektální absorpce u dětí je obdobná jako u dospělých, ačkoli biologická dostupnost je nižší (5–18 %). Eliminační poločas po intravenózní a rektální aplikaci je kratší u dětí ve věku 3–10 let (1–1,5 hodin) než u dospělých. Rozdíl odpovídá rychlejšímu metabolickému odbourávání u dětí.

Novorozenci

Eliminační poločas u novorozenců je v průměru 6–12 hodin, pravděpodobně způsobený nedovyvinutím jater; dále je snížena clearance (viz bod 4).

Obézní pacienti

U obézních pacientů je průměrný poločas větší než u neobézních osob (5,9 hodin oproti 2,3 hodinám). To je způsobeno přibližně 50% zvýšením distribučního objemu upraveného na tělesnou váhu. Odbourávání je obdobné u obézních a neobézních osob.

Pacienti s jaterní nedostatečností

Eliminační poločas u pacientů s cirhózou může být delší a odbourávání kratší než u testovaných zdravých jedinců (viz bod 4).

Pacienti s ledvinovou nedostatečností

Eliminační poločas u pacientů s chronickou ledvinovou nedostatečností je podobný jako u testovaných zdravých jedinců.

Pacienti v kritickém stavu

V případě kriticky nemocných pacientů je eliminační poločas midazolamu prodloužen až 6×.

Pacienti se srdeční nedostatečností

Eliminační poločas u pacientů s kongestivním selháním srdce je delší než u testovaných zdravých jedinců (viz bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Žádné další související předklinické informace pro předepisujícího lékaře mimo informací uvedených v dalších bodech Souhrnu údajů o přípravku nejsou k dispozici.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Kyselina chlorovodíková 35% (pro úpravu pH)

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Injekční nebo infuzní roztok midazolamu nesmí být ředěn 6% w/v dextranem (s 0,9% chloridem sodným) v glukóze.

Injekční nebo infuzní roztok midazolamu nesmí být smíchán s alkalickými injekčními roztoky. Midazolam se sráží v roztocích obsahujících hydrogenuhličitan.

Toto léčivo nesmí být smícháno s jinými léčivy kromě těch, která jsou uvedena v bodu 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

Doba použitelnosti po naředění

Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána na dobu 24 hodin při pokojové teplotě (15–25 °C) nebo na dobu 3 dnů při +2 až +8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.

Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při +2 až +8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání pro naředěné léčivo viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Midazolam injekční nebo infuzní roztok 1mg/ml je plněn do 5 ml OPC (odlamovací v jednom bodě)/odlamovací v místě bílého proužku ampulí z bezbarvého skla I. třídy, s bílým odlamovacím terčíkem/bílým proužkem a modrým rozlišovacím proužkem.

10 amuplí je baleno do krabičky.

Ampule jsou balené v blistru/ platíčku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Kompatibilní s následujícími infuzními roztoky

• – chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%) roztok

• – glukóza 50 mg/ml (5%) roztok

• – glukóza 100 mg/ml (10%) roztok

• – fruktóza 50 mg/ml (5%) roztok

• – Ringerův roztok

• – Hartmannův roztok

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited,

319, Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex HA1 4HF,

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

57/623/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 8. 2010

Datum posledního prodloužení registrace: 19. 9. 2013

Další informace o léčivu MIDAZOLAM ACCORD

Jak se MIDAZOLAM ACCORD podává: intramuskulární/intravenózní/rektální podání - injekční/infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Ampulka
Velikost balení: 1X10ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Accord Healthcare Limited, North Harrow
E-mail: lnovakova.reg@seznam.cz
Telefon: 724 926 264