METHOTREXATE ORION 10 MG TABLETY - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Methotrexate Orion 2,5 mg tablety

Methotrexate Orion 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2,5 mg tablety:

Jedna tableta obsahuje methotrexatum dinatricum odpovídající methotrexatum 2,5 mg (anhydricum). Pomocná látka se známým účinkem: 77,8 mg laktózy (jako monohydrát laktózy).

10 mg tablety:

Jedna tableta obsahuje methotrexatum dinatricum odpovídající methotrexatum 10 mg (anhydricum). Pomocná látka se známým účinkem: 311,2 mg laktózy (jako monohydrát laktózy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

2,5 mg tablety:

Žluté, kulaté nepotahované ploché tablety s půlicí rýhou a označené ORN 57 na jedné straně, o průměru 6 mm.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

10 mg tablety:

Žluté, ve tvaru tobolky, se zkosenými okraji, nepotahované, ploché tablety s půlicí rýhou a označené ORN 59 na jedné straně, délka 14,5 mm a šířka 7,0 mm.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Antirevmatická:

Aktivní revmatoidní artritida u dospělých pacientů

Antipsoriatická:

Těžká, refrakterní, invalidizující psoriáza, která dostatečně nereaguje na jiné formy léčby, jako je fototerapie, PUVA a retinoidy, a těžká psoriatická artritida u dospělých pacientů.

Cytostatická:

Udržovací terapie u akutní lymfatické leukemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Důležité upozornění týkající se dávkování methotrexátu:

Methotrexát používaný k léčbě revmatických nebo kožních onemocnění musí být užíván pouze jednou týdně.

Nesprávné dávkování methotrexátu může způsobit závažné nežádoucí účinky včetně úmrtí.

1/17

Methotrexát smí být předepsán pouze lékařem se zkušenostmi s vlastnostmi léčivého přípravku a jeho mechanismem účinku.

Pacientovi musí být zdůrazněno, že při léčbě revmatických nebo kožních onemocnění se přípravek Methotrexate Orion užívá pouze jednou týdně.

Doporučuje se na lékařském předpisu určit jeden den v týdnu jako „den užívání přípravku Methotrexate Orion “.

Eliminace methotrexátu je snížená u pacientů s třetím distribučním prostorem (ascites, pleurální efuze). U těchto pacientů je třeba pozorné monitorování z hlediska toxicity a snížení dávek nebo, v některých případech, přerušení léčby methotrexátem (viz body 5.2 a 4.4).

Revmatoidní artritida

Obvyklá dávka je 7,5–15 mg jednou týdně. Tato týdenní dávka může být užívána ve 3 rozdělených dávkách v průběhu 24 hodin (s 12hodinovým intervalem). Dávkování může být postupně upraveno, aby se dosáhlo optimálního účinku, ale neměla by být překročena celková týdenní dávka 25 mg. Po dosažení odpovědi by mělo dojít ke snížení na nejnižší možnou účinnou dávku, které je ve většině případů dosaženo během 6 týdnů.

Psoriáza

Před zahájením léčby se doporučuje podat pacientovi zkušební dávku 2,5–5,0 mg, aby byly vyloučeny neočekávané toxické účinky. Pokud jsou po 1 týdnu laboratorní testy normální, léčba může být zahájena. Obvyklá dávka je 7,5–15 mg jednou týdně. Tato týdenní dávka může být užívána ve 3 rozdělených dávkách v průběhu 24 hodin. Pokud je to nutné, celková týdenní dávka může být zvýšena až na 25 mg. Po dosažení odpovědi by mělo dojít ke snížení na nejnižší možnou účinnou dávku, které je ve většině případů dosaženo během 4 až 8 týdnů.

Pacient má být plně seznámen s rizikem léčby a lékař musí věnovat zvláštní pozornost projevům jaterní toxicity prováděním funkčních jaterních testů před zahájením léčby a opakovaně ve 2– až 4měsíčních intervalech během léčby. Cílem léčby je snížení dávky léku na nejnižší možné množství a co nejdelší možné prodloužení klidové fáze. Používání methotrexátu by mělo umožnit návrat ke konvenční topické terapii, která má být podporována.

Cytostatická léčba

Dávkování u akutní lymfoblastické leukémie

Methotrexát v nízkých dávkách se používá jako udržovací léčba akutní lymfoblastické leukémie u dětí od 3 let, dospívajících a dospělých v rámci komplexních léčebných protokolů v kombinaci s dalšími cytostatiky. Léčba má probíhat podle současných terapeutických protokolů.

Běžně přijímané jednotlivé dávky se pohybují v rozmezí od 20 do 40 mg/m² plochy povrchu těla. Podává-li se methotrexát v rámci chemoterapie v kombinaci s jinými léčivy, je při stanovení dávky nutné vzít v úvahu možné překrývání toxicity se složkami dalších léčivých přípravků.

Vyšší dávky je nutné podávat parenterálně.

Pediatrická populace

U dětí je nutné methotrexát používat s opatrností. Léčba se musí řídit současnými zveřejněnými léčebnými protokoly pro děti. Dávky se obvykle řídí plochou povrchu pacientova těla a udržovací léčba je dlouhodobá.

Použití u dětí mladších tří let není doporučeno, protože pro tuto populaci není dostatek údajů o účinnosti a bezpečnosti (viz bod 4.4)

Podávání starším pacientům

Methotrexát musí být starším pacientům podáván s extrémní opatrností a měla by být zvážena redukce dávky vzhledem ke sníženým jaterním a ledvinným funkcím a k nižším reservám folátu ve vyšším věku.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin musí být methotrexát používán s opatrností, dávka musí být snížena následujícím způsobem:

Doporučené dávkování

Pacienti s poruchou funkce jater

Pacientům se současným nebo prodělaným jaterním onemocněním, zvláště způsobeným alkoholem, musí být methotrexát podáván s velikou opatrností. Methotrexát je kontraindikovaný u pacientů se signifikantní poruchou funkce jater, viz body 4.3 a 4.4.

Použití u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální efuze, ascites)

Jelikož poločas methotrexátu může být u pacientů s třetím distribučním prostorem v porovnání s ostatními pacienty až 4× prodloužen, může být nutné snížení dávek nebo, v některých případech, přerušení léčby methotrexátem (viz body 5.2 a 4.4).

Poznámka

Vzhledem k různé biologické dostupnosti methotrexátu po perorálním podání může být nutné snížení dávek při přechodu z perorálního podání na parenterální.

Podle současných pokynů k léčbě může být vyžadována suplementace kyseliny listové nebo folinové

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na methotrexát nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Signifikantní porucha funkce jater.

Alkoholismus.

Signifikantní porucha funkce ledvin.

Předcházející krevní dyskrazie, jako je např. hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo signifikantní anémie.

Těžká akutní nebo chronická infekce a syndromy imunodeficience.

Stomatitida, afty v dutině ústní a známá aktivní vředová choroba gastroduodenální. Kojení (viz bod 4.6).

Během léčby methotrexátem nesmí být současně prováděno očkování živými vakcínami.

Dále pro neonkologické indikace

Těhotenství (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

Methotrexát smějí používat pouze lékaři se zkušenostmi s chemoterapií antimetabolity.

Současné užívání s hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (disease-modifying antirheumatic drug, chorobu modifikující antirevmatické léky, např. leflunomid) se nedoporučuje.

Vzhledem k možnosti fatálních nebo těžkých toxických reakcí musí být pacient lékařem o rizicích plně informován a musí být pod neustálým dohledem. Pacienty je nutné v průběhu léčby řádně sledovat, aby bylo možné zjistit známky případných toxických účinků nebo nežádoucích účinků a vyhodnotit je s minimální časovou prodlevou.

Obzvlášť přísně je nutné sledovat pacienty po předchozí radioterapii (zejména v oblasti pánve), s funkční poruchou krvetvorby (např. po předchozí radioterapii nebo chemoterapii), ve špatném celkovém stavu a také pacienty v pokročilém věku a velmi malé děti.

Vzhledem k možnému výskytu závažných či dokonce fatálních toxických reakcí musí ošetřující lékař pacienta důkladně poučit o příslušných rizicích (včetně časných známek a symptomů toxicity) a doporučit mu příslušná bezpečnostní opatření. Pacienti musí být informováni o tom, že se musejí urychleně obrátit na lékaře, pokud se u nich objeví jakékoli příznaky předávkování, a že je nutné tyto symptomy sledovat (mj. na základě pravidelných laboratorních testů).

Dávky překračující 20 mg za týden mohou být spojeny s výrazným zvýšením toxicity, zejména s útlumem funkce kostní dřeně.

Vzhledem ke zpomalenému vylučování methotrexátu u pacientů s poruchou funkce ledvin je nutné tyto pacienty léčit se zvláštní opatrnosti a pouze malými dávkami (viz bod 4.2).

Pokud je bezpodmínečně nutné používat methotrexát u pacientů se závažným onemocněním jater, zejména je-li spojeno s užíváním alkoholu, je nutné jej používat s maximální opatrností (viz body 4.2 a 4.3).

Fertilita a reprodukce

Methotrexát může mít u člověka při podávání a v krátkém období po jeho ukončení negativní vliv na fertilitu a vést k oligospermii, menstruační dysfunkci a amenoree. Kromě toho může u člověka způsobit embryotoxicitu a vyvolat potrat a malformace plodu. Proto je nutné s muži i ženami ve fertilním věku probrat možné účinky tohoto přípravku na reprodukci (viz bod 4.6). V průběhu léčby a nejméně šest měsíců poté je nutné u mužů i žen bránit početí účinnou antikoncepcí.

Muži léčení methotrexátem nemají v průběhu léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení počít dítě. Vzhledem k tomu, že léčba methotrexátem může vést k závažným a případně i k ireverzibilním poruchám spermatogeneze, je nutné muže před zahájením léčby informovat o možnosti uchování spermatu (viz body 4.3 a 4.6).

Před užíváním přípravku Methotrexate Orion je nutné vyloučit těhotenství.

Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření

Před zahájením léčby nebo před pokračováním v léčbě po období remise

Krevní obraz včetně diferenciálního počtu a počtu trombocytů, hodnoty jaterních enzymů, bilirubin, albumin v séru, RTG vyšetření hrudníku a vyšetření funkce ledvin. V klinicky indikovaných případech je nutné vyloučit tuberkulózu a hepatitidu B a C.

• V průběhu léčby

• V prvních dvou týdnech léčby je nutné vyšetření provádět každý týden, další měsíc každé dva týdny.

• V dalších šesti měsících se vyšetření v závislosti na počtu leukocytů a stabilitě pacienta provádějí alespoň jednou měsíčně a poté každé tři měsíce.

Při zvýšení dávky je nutné zvážit nutnost častějšího sledování pacienta. Časné známky toxicity je nutné sledovat v kratších intervalech zejména u starších pacientů (viz bod 4.2).

Vyšetření ústní dutiny a hrdla na změny v oblasti sliznic.

Kompletní krevní obraz s diferenciálním počtem a počtem trombocytů. K útlumu krvetvorby v důsledku působení methotrexátu může dojít náhle i při užívání podle všeho bezpečných dávek. Každé významné snížení počtu leukocytů nebo trombocytů je indikací k okamžitému ukončení léčby a poskytnutí vhodné podpůrné terapie. Pacienty je nutné informovat o tom, že svému lékaři musejí hlásit všechny známky a symptomy, které by ukazovaly na infekci. U pacientů, kteří současně užívají hematotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid), je nutné pečlivě sledovat krevní obraz a počet trombocytů.

Vyšetření funkce jater – zvláštní pozornost je nutné věnovat výskytu jaterní toxicity. Pokud se u pacienta při vyšetření jaterních funkcí nebo jaterní biopsii zjistí jakékoli abnormality nebo pokud se tyto abnormality objeví v průběhu léčby, nelze léčbu zahájit, resp. je nutné ji ukončit. Tyto abnormality by se měly vrátit k normálu do dvou týdnů, poté je možné v léčbě pokračovat, pokud to lékař uzná za vhodné.

Vyšetření jaterních enzymů v séru. U 13–20 % pacientů může dojít k přechodnému dvojnásobnému až trojnásobnému zvýšení hladiny aminotransferáz oproti normálním hodnotám. Přetrvávající anomální hodnoty jaterních enzymů a/nebo snížení hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu. U revmatologických indikací neexistují důkazy, které by podpořily provádění jaterní biopsie ke sledování hepatotoxicity. U psoriatických pacientů je nutnost provádění jaterní biopsie před léčbou a v jejím průběhu kontroverzní.

K tomu, aby bylo možné zjistit, zda je nutné ke stanovení hepatotoxicity provádět sérii jaterních testů nebo stanovovat propeptid kolagenu III. typu, je zapotřebí provést další výzkum. Při tomto vyšetření je nutné rozlišovat mezi pacienty bez rizika a rizikovými pacienty, jako jsou pacienti s předchozí nadměrnou konzumací alkoholu, s trvale vyššími hladinami jaterních enzymů, jaterním onemocněním v anamnéze, rodinnou anamnézou dědičných jaterních onemocnění, s diabetem mellitem, obezitou a pacienti s významnou expozicí hepatotoxickým léčivým přípravkům nebo chemikáliím v anamnéze a také pacienti dlouhodobě léčení methotrexátem nebo pacienti s kumulativní celkovou dávkou ve výši 1,5 g nebo více.

V případě trvale zvýšených hodnot jaterních enzymů je nutné zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby.

Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být vzhledem k potenciálně toxickým účinkům na játra podávány během léčby methotrexátem další hepatotoxické léčivé přípravky, a pacienti by se měli vyhnout konzumaci alkoholu nebo by ji měli omezit (viz bod 4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid), je třeba pečlivěji sledovat hladiny jaterních enzymů. Totéž je třeba zvážit, je-li souběžně podávána hematotoxická léč­ba.

Vzhledem k tomu, že v jednotlivých případech došlo u pacientů v průběhu léčby methotrexátem k rozvoji jaterní cirhózy, aniž by u nich byly přítomny vyšší hladiny aminotransferáz, je nutné u pacientů s inzulin-dependentním diabetem postupovat obzvlášť opatrně.

Funkci ledvin je nutné sledovat na základě vyšetření renálních funkcí a analýzy moči. V případě zvýšené hladiny sérového kreatininu je nutné dávku methotrexátu snížit. Pokud je clearance kreatininu menší než 30 ml/min., nelze léčbu methotrexátem podávat (viz body 4.2 a 4.3).

Léčba středně vysokými a vysokými dávkami methotrexátu se nemá zahajovat, pokud jsou hodnoty pH moči nižší než 7,0. Zásaditost moči je nutné alespoň po dobu prvních 24 hodin po zahájení léčby methotrexátem sledovat na základě opakovaného vyšetření jejího pH (hodnoty minimálně 6,8).

Vyšetření dýchacího systému - u pacientů je v případě nutnosti zapotřebí sledovat výskyt symptomů poruchy plicních funkcí a provádět u nich funkční vyšetření plic. Plicní symptomy (především suchý, neproduktivní kašel) nebo nespecifická pneumonitida, která se vyskytuje při 5/17

léčbě methotrexátem, mohou být příznakem potenciálně nebezpečného poškození plic a vyžadují ukončení léčby a pečlivé sledování pacienta. Přestože se klinický obraz liší, pacienti s plicními onemocněními vyvolanými methotrexátem mají obvykle horečku, kašel, dyspnoi nebo hypoxemii. K vyloučení infekce je nutné provést rentgenové vyšetření plic. Může se vyskytnout akutní nebo chronický intersticiální zápal plic, často spojený s krevní eozinofilií, přičemž hlášena byla i úmrtí. Pacienty je třeba informovat o riziku pneumonie a poučit je, že pokud u nich dojde k rozvoji přetrvávajícího kašle nebo dyspnoe, mají okamžitě kontaktovat ošetřujícího lékaře.

U pacientů s plicními příznaky je třeba léčbu methotrexátem ukončit a okamžitě provést vyšetření (včetně rentgenu plic) k vyloučení infekce a nádorových onemocnění. Pokud existuje podezření na to, že má pacient plicní chorobu vyvolanou methotrexátem, je třeba zahájit léčbu kortikosteroidy a léčbu methotrexátem znovu nezahajovat.

Plicní příznaky vyžadují rychlou diagnózu a ukončení léčby methotrexátem. Plicní onemocnění, jako např. pneumonitida, se mohou objevit akutně kdykoli v průběhu léčby, nejsou vždy plně reverzibilní a byla pozorována při jakékoli dávce (včetně nízkých dávek 7,5 mg/týden).

• V souvislosti s léčbou methotrexátem se mohou vyskytnout potenciálně fatální oportunní infekce včetně pneumonie způsobené patogenem Pneumocystis jiroveci. Pokud pacient vykazuje plicní příznaky, je třeba vzít v úvahu možnost pneumonie způsobené tímto patogenem.

• V přítomnosti inaktivních, chronických infekcí (např. herpes zoster, tuberkulózy, hepatitidy B nebo C) je vzhledem k jejich možné aktivaci třeba postupovat obzvláště opatrně.

Porucha renálních _funkcí a pacienti ohrožení poruchou _funkce ledvin

Jelikož se methotrexát vylučuje především ledvinami, lze u pacientů s poruchou renálních funkcí očekávat jeho vyšší koncentrace, což může vést k výskytu závažných nežádoucích účinků.

U pacientů s možnou poruchou funkce ledvin (např. u starších pacientů) je nutné funkci ledvin sledovat v kratších intervalech. To platí především při souběžném podávání léčivých přípravků, které ovlivňují eliminaci methotrexátu či mohou způsobit poškození ledvin (např. nesteroidní protizánětlivé léky) nebo které mohou vést k poruše krvetvorby (viz bod 4.5).

Jsou-li u pacienta přítomny rizikové faktory, jako je např. porucha renálních funkcí, včetně lehké poruchy funkce ledvin, podávání nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) se nedoporučuje. Toxicitu methotrexátu může zvyšovat i dehydratace. (Viz sledování renálních funkcí.)

Imunitní systém

Vzhledem ke svému účinku na imunitní systém může methotrexát snižovat odpověď na očkování a narušovat výsledky imunologických testů. Současná imunizace živými vakcínami se nesmí provádět.

Maligní lymfomy

U pacientů, kterým je podáván methotrexát v nízkých dávkách, se mohou vyskytnout maligní lymfomy. V těchto případech musí být léčba methotrexátem ukončena. Pokud nedojde k samovolné regresi lymfomu, je nutné zahájit cytotoxickou léčbu.

Pleurální výpotek nebo ascites

Před zahájením léčby methotrexátem je nutné provést drenáž pleurálního výpotku a ascitu (viz bod 4.2).

Stavy vedoucí k dehydrataci, , jako , je zvracení, průjem nebo stomatitida

Stavy vedoucí k dehydrataci, jako je zvracení, průjem nebo stomatitida, mohou v důsledku zvýšené hladiny léčivé látky zvyšovat toxicitu methotrexátu. V tomto případě je až do ústupu symptomů nutné léčbu methotrexátem přerušit.

Je důležité, aby byla do 48 hodin po zahájení terapie zjištěna případná vyšší hladina léčivé látky, jinak může dojít k ireverzibilní toxicitě methotrexátu.

Známkami toxického účinku může být průjem a ulcerativní stomatitida, které vyžadují ukončení léčby, jinak může dojít k hemoragické enteritidě a úmrtí v důsledku perforace střev. Pokud dojde k rozvoji hematemeze nebo k vylučování černé stolice či k výskytu krve ve stolici, je třeba léčbu methotrexátem ukončit.

Suplementace kyseliny listové

Rozvoj akutní toxicity methotrexátu u pacientů si může vyžádat léčbu kyselinou folinovou. U pacientů s revmatoidní artritidou nebo psoriázou může vést podávání kyseliny listové nebo kyseliny folinové ke snížení toxicity methotrexátu jako např. gastrointesti­nálních symptomů, stomatitidy, alopecie a zvýšené hladiny jaterních enzymů.

Před zahájením podávání kyseliny listové se doporučuje zkontrolovat hladinu vitaminu B12, zejména u osob starších 50 let, protože užívání kyseliny listové může maskovat nedostatek vitaminu B12.

Vitaminové přípravky

Vitaminové přípravky nebo jiné produkty obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich deriváty mohou snižovat účinnost methotrexátu (viz body 4.2 a 4.5).

Dermatitida a spálení sluncem

Radiační dermatitida a spálení sluncem se můžou po podání methotrexátu objevit znovu (tzv. „recall“ dermatitida). Při současném působení UV záření a podávání methotrexátu může dojít ke zhoršení psoriatických lézí.

Kožní toxicita

Po podání jednorázové nebo opakovaných dávek methotrexátu byly hlášeny závažné, v některých případech fatální kožní reakce, včetně toxické epidermální nekrolýzy (Lyellova syndromu) nebo Stevens-Johnsonova syndromu.

Encefalopatíe/le­ukoencefalopa­tie

Vzhledem k tomu, že u pacientů s nádorovým onemocněním léčených methotrexátem došlo k výskytu encefalopatie/le­ukoencefalopa­tie, nelze její výskyt vyloučit ani u pacientů s jinými než nádorovými indikacemi.

Tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Hepatotoxické přípravky

Kvůli potenciálnímu toxickému účinku methotrexátu na játra nesmí být během léčby podávány další hepatotoxické přípravky. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, pacienti musí být pečlivě sledování kvůli známkám a příznakům jaterní toxicity, včetně kontroly jaterních enzymů. Během léčby methotrexátem je třeba se vyhnout nebo minimalizovat konzumaci alkoholu (viz bod 4.4).

Potenciálně hepatotoxické léčivé přípravky zahrnují např. retinoidy (např. acitretin, etretinát), azathioprin a leflunomid.

Hematotoxické přípravky

Během léčby methotrexátem nesmí být podávány hematotoxické přípravky. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, pacienti musí být pečlivě sledování kvůli známkám a příznakům hematotoxicity, včetně kontroly počtu krvinek a trombocytů (viz bod 4.4).

Podávání dalších hematotoxických léčivých přípravků (např. metamizolu) zvyšuje pravděpodobnost výskytu závažných hematotoxických nežádoucích účinků methotrexátu. Současné podávání leflunomidu zvyšuje riziko pancytopenie.

Při (předchozí) léčbě látkami, které mohou mít nežádoucí účinky na kostní dřeň (např. sulfonamidy, trimethoprim-sulfamethoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), je třeba vzít do úvahy možnost výrazných poruch hematopoezy. Bylo hlášeno, že souběžné podávání folátových antagonistů, jako je trimethoprim/sul­famethoxazol, ve vzácných případech způsobilo akutní megaloblastickou pancytopenií.

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu kyseliny listové a vitamínové přípravky obsahující kyselinu listovou

Současné podávání léčivých přípravků, které způsobují deficit folátů (např. sulfonamidy, trimethoprim-sulfamethoxazol), může vést ke zvýšené toxicitě methotrexátu. Zvláštní opatrnost je proto také třeba při existujícím deficitu kyseliny listové.

Anestetika na bázi oxidu dusného přispívají k poruše metabolismu kyseliny listové způsobované methotrexátem a mohou vést k závažné nepředvídatelné myelosupresi a stomatitidě. Tento účinek lze omezit podáváním kalcium-folinátu.

Kombinované podávání methotrexátu a sulfasalazinu může zvyšovat účinek methotrexátu, protože sulfasalazin způsobuje inhibici syntézy kyseliny listové. To může vést k vyššímu riziku výskytu nežádoucích účinků, ačkoli v několika studiích to bylo pozorováno pouze u několika pacientů.

Společné podávání vitamínových nebo jiných přípravků obsahujících kyselinu listovou, kyselinu folinovou či jejich deriváty může účinnost methotrexátu snižovat (viz bod 4.4).

Cyklosporin

Cyklosporin může vést ke zvýšení účinnosti a toxicity methotrexátu. Existuje zde riziko nadměrné imunosuprese doprovázené rizikem lymfoproliferace, pokud jsou tyto dva přípravky užívány souběžně.

Farmakokinetické interakce

Interakce, které mohou zvýšit hladinu methotrexátu

Časté monitorování pacientů je nutné především při podávání vysokých dávek methotrexátu současně s léčivými přípravky, které snižují vazbu methotrexátu na bílkoviny, eliminaci methotrexátu nebo mohou poškodit funkci ledvin. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je třeba uvážit úpravu dávkování methotrexátu. Může být přínosné monitorování sérových hladin methotrexátu.

Probenecid, slabé organické kyseliny jako kličková diuretika a pyrazoly (fenylbutazon) mohou snížit eliminaci methotrexátu a lze tak předpokládat vyšší sérové koncentrace zvyšující hematologickou toxicitu.

Methotrexát se váže na plazmatické proteiny a některé přípravky, jako perorální antidiabetika, thiazidová diuretika, sulfonamidy, fenytoin, barbituráty, trankvilizéry, perorální antikoncepce, deriváty amidopyrinu, doxorubicin, kyselina p-aminobenzoová, některá antibiotika jako penicilin, tetracykliny, chloramfenikol, snižují tuto vazbu, a tak mohou při současném podávání zvýšit jeho toxicitu.

Existuje také možnost zvýšené toxicity při současném podávání nízkých dávek methotrexátu s nesteroidními protizánětlivými přípravky nebo salicyláty. NSAID mohou způsobit poškození ledvin.

8/17

Bylo hlášeno, že současné podávání levetiracetamu a methotrexátu snižuje clearance methotrexátu a tím zvyšuje/prodloužuje koncentraci methotrexátu v krvi až na potenciálně toxickou hladinu. Hladiny methotrexátu a levetiracetamu musí být u pacientů léčených touto kombinací pečlivě kontrolovány.

Souběžné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako např. omeprazolu nebo pantoprazolu, může vést k určitým interakcím: souběžné podávání methotrexátu a omeprazolu vede k opožděné renální eliminaci methotrexátu. V jednom případě, v němž se methotrexát podával spolu s pantoprazolem, došlo k inhibici renální eliminace metabolitu 7-hydroxymethotrexátu a k výskytu myalgie a třesavky.

Peniciliny, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin mohou v jednotlivých případech snižovat renální clearance methotrexátu, takže může docházet ke zvýšení jeho koncentrace v séru, což je doprovázeno hematologickou a gastrointestinální toxicitou.

Podání prokarbazinu během léčby vysokými dávkami methotrexátu zvyšuje riziko poškození funkce ledvin. Zpoždění clearance methotrexátu musí být uváženo také při kombinaci s jinými cytostatickými léčivými přípravky.

Interakce snižující hladinu methotrexátu

Současné podávání antikonvulziv indukujících enzymy (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, primidon) může snížit expozici methotrexátu a narušit jeho terapeutický účinek. Při současném podávání musí být uvážena úprava dávkování methotrexátu. Může být přínosné monitorování sérových hladin methotrexátu.

Kolestyramin může zvyšovat nerenální eliminaci methotrexátu přerušením enterohepatální cirkulace. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, užívání kolestyraminu a methotrexátu má být v co nejvyšší míře odděleno.

Perorální antibiotika jako např. tetracykliny, chloramfenikol a neabsorbovatelná širokospektrá antibiotika mohou inhibicí střevní flóry nebo supresí bakteriálního metabolismu zasahovat do enterohepatální cirkulace.

Vliv methotrexátu na jiné přípravky

Methotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinu. Jejich kombinace může proto vyžadovat úpravu dávkování.

Je třeba si uvědomovat farmakokinetické interakce mezi methotrexátem a 5-fluoruracilem (prodloužený t1/2 fluoruracilu). Pokud je kombinace nezbytná, u pacienta je třeba monitorovat toxicitu 5-fluoruracilu a v případě potřeby zvážit úpravu dávkování.

Theofylin a kofein

V průběhu léčby methotrexátem je třeba se vyhýbat nadměrné konzumaci nápojů obsahujících kofein nebo theofylin (káva, nealkoholické nápoje obsahující kofein, černý čaj), neboť může docházet ke snížení účinnosti methotrexátu z důvodu možné interakce mezi methotrexátem a methylxanthiny na adenosinových receptorech.

Methotrexát může snižovat clearance theofylinu. Při souběžném podávání methotrexátu je proto třeba monitorovat hladiny theofylinu v krvi.

Riziko infekce a očkování

Očkování živými vakcínami může u pacientů léčených chemoterapeutiky způsobit závažnou a fatální infekci (viz bod 4.3). Vzhledem k možným účinkům na imunitní systém může methotrexát vést k falešným výsledkům očkování a dalších vyšetření (imunologických postupů k posouzení imunitní

9/17

reakce). V průběhu léčby methotrexátem je nutné se vyhnout souběžné imunizaci živými vakcínami (viz body 4.3 a 4.4).

Kombinovanou léčbu methotrexátem a imunomodulačními léčivými přípravky je nutné používat opatrně zejména v případě ortopedických operací, kde existuje vysoké riziko infekcí.

Radioterapie

Radioterapie aplikovaná v průběhu léčby methotrexátem může zvyšovat riziko nekrózy měkkých tkání nebo kostí (viz bod 4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Ženy nesmějí v průběhu léčby methotrexátem otěhotnět, přičemž sexuálně dospělí pacienti (ženy i muži) musejí v průběhu této léčby a alespoň 6 měsíců po léčbě používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).

U žen ve fertilním věku je nutné před zahájením terapie jednoznačně vyloučit možnost těhotenství, a to na základě příslušných opatření, např. těhotenského testu.

Těhotenství

Podávání methotrexátu v průběhu těhotenství u neonkologických indikací je kontraindikováno (viz bod 4.3). Na zvířecích modelech se ukázalo, že podávání methotrexátu je spojeno s reprodukční toxicitou, zejména v prvním trimestru (viz bod 5.3). Methotrexát má u člověka teratogenní účinky. Existují zprávy o tom, že může způsobit úmrtí plodu, vést k potratu a/nebo ke vzniku vrozených vad. Působení methotrexátu u omezeného počtu těhotných žen (42) vedlo ke zvýšené incidenci (1:14) malformací (kraniálních a kardiovaskulárních malformací a malformací končetin). Pokud bylo podávání methotrexátu před početím ukončeno, byl průběh těhotenství normální.

Při použití v onkologických indikacích nemá být methotrexát podáván během těhotenství, zejména během prvního trimestru těhotenství. U každého případu je třeba jednotlivě zvážit přínos léčby oproti možným rizikům pro plod. Pokud je lék podáván během těhotenství, nebo pokud pacientka otěhotní během užívání methotrexátu, je třeba pacientku informovat o potenciálním riziku pro plod.

Kojení

Jelikož methotrexát prostupuje do mateřského mléka a může na kojence působit toxicky, léčba je během kojení kontraindikována (viz bod 4.3). Před zahájením léčby je nutné kojení ukončit.

Fertilita

Methotrexát může být genotoxický. Jelikož léčba methotrexátem může způsobit závažné a možná ireverzibilní poruchy spermatogeneze, pacienti by měli být před zahájením léčby poučeni o možnosti uchování spermií.

Muži i ženy užívající methotrexát musejí být poučeni o možném riziku nežádoucích účinků na plodnost. Ženy ve fertilním věku musejí být plně informovány o možném riziku pro plod při otěhotnění během léčby. Ženy, které plánují otěhotnění, by měly pokud možno navštívit před léčbou genetické poradní centrum.

U léčených pacientů byla hlášena vadná oogeneze nebo spermatogeneze, přechodná oligospermie, poruchy menstruačního cyklu a neplodnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

10/17

Při léčbě methotrexátem se mohou objevit příznaky ovlivnění CNS, jako je únava a závrať, které mohou mít malý až středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Obecně incidence a závažnost nežádoucích účinků závisí na dávce, frekvenci podání, způsobu podání a délce léčby methotrexátem.

V rámci léčby novotvarů představuje dominantní toxický účinek methotrexátu omezující dávku myelosuprese a zánět sliznic. Závažnost těchto účinků závisí na dávce methotrexátu, způsobu aplikace a délce jejího trvání. Zánět sliznic se obvykle objevuje 3 až 7 dní po podání methotrexátu, leukopenie a trombocytopenie o několik dnů později. U pacientů s nepostiženými eliminačními mechanismy je myelosuprese a zánět sliznic obecně do 14 až 28 dnů reverzibilní.

Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky methotrexátu patří útlum kostní dřeně, plicní toxicita, hepatotoxicita, renální toxicita, neurotoxicita, tromboembolické příhody, anafylaktický šok a Stevens-Johnsonův syndrom.

Mezi nejčastěji (velmi často) pozorované nežádoucí účinky methotrexátu patří gastrointestinální poruchy (např. stomatitida, dyspepsie, bolest břicha, nauzea, ztráta chuti k jídlu) a abnormální výsledky jaterních testů (např. zvýšené hodnoty alaninaminotran­sferázy (ALT), aspartátamino­transferázy (AST), bilirubinu, alkalické fosfatázy). Dalšími (často) se vyskytujícími nežádoucími účinky jsou leukopenie, anémie, trombocytopenie, bolest hlavy, únava, ospalost, pneumonie, intersticiální alveolitida/pne­umonitida často spojená s eozinofilií, ulcerace v dutině ústní, průjem, exantém, erytém a pruritus.

Výskyt nežádoucích účinků a jejich závažnost závisí na dávce a frekvenci podávání methotrexátu. Avšak vzhledem k tomu, že se závažné nežádoucí účinky mohou objevit i při nízkých dávkách, je nutné, aby ošetřující lékař své pacienty pečlivě sledoval (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: Velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Může být reverzibilní (viz bod 4.4.).

Viz bod 4.4.

³ Závažné gastrointestinální reakce často vyžadují snížené dávkování. Výskyt ulcerózní stomatitidy a průjmu vyžaduje přerušení léčby methotrexátem, jelikož existuje riziko ulcerózní enteritidy a fatální intestinální perforace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Příznaky:

Toxické účinky methotrexátu ovlivňují hlavně hematopoetický a gastrointestinální systém. Příznaky zahrnují leukopenii, trombocytopenii, anémii, pancytopenii, neutropenii, útlum kostní dřeně, mukozitidu, stomatitidu, ulcerace v ústech, nauzeu, zvracení, ulcerace v gastrointes­tinálním traktu a gastrointestinální krvácení. Někteří pacienti nevykázali žádné příznaky předávkování.

Byly hlášeny případy úmrtí následkem sepse, septického šoku, selhání ledvin a aplastické anémie.

Byly hlášeny případy předávkování, někdy fatální, způsobené chybných perorálním denním užíváním methotrexátu místo užívání týdenního. V těchto případech byly často hlášeny příznaky hematologické a gastrointestinální.

Léčba:

Jako specifické antidotum k neutralizaci toxických nežádoucích účinků methotrexátu je dispozici kalcium-folinát. Při náhodném předávkování má být podána intravenózně nebo intramuskulárně během jedné hodiny dávka kalcium-folinátu, která odpovídá nebo je vyšší než dávka methotrexátu. Důležité je sledování sérové koncentrace methotrexátu, aby mohla být určena dávka kalcium-folinátu a délka léčby.

V případech masivního předávkování má být zajištěna hydratace a alkalizace moči jako nezbytná prevence precipitace methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Hemodialýza ani peritoneální dialýza nezlepšuje eliminaci methotrexátu. Účinná clearance methotrexátu byla pozorována při akutní intermitentní hemodialýze přístrojem s vysokoprůtokovými membránami.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunosupresiva

ATC kód: L04AX03

Methotrexát (4-amino-10-metyl listová kyselina) je antagonista kyseliny listové, který inhibuje redukci kyselina listové a tak snižuje buněčnou proliferaci. Methotrexát vstupuje do buňky aktivním transportem redukovaných folátů. Jako výsledek polyglutamace methotrexátu folylpolygluta­mylátovým enzymem se délka trvání cytotoxického účinku lékové substance zvyšuje. Methotrexát je fázově specifická substance s hlavním působením na S-fázi buněčné mitózy. Obecně působí účinněji na rychle rostoucí tkáně, jako jsou maligní buňky, kostní dřeň, fetální buňky, kožní epitel, ústní a střevní sliznice a buňky močového měchýře. Jelikož proliferace maligních buněk je rychlejší než u většiny normálních buněk, methotrexát může zpomalit proliferaci maligních buněk bez ireverzibilního poškození normálních tkání.

Kalcium-folinát je forma kyseliny listové, která se používá k ochraně normálních buněk před toxickými účinky methotrexátu. Kalcium-folinát vstupuje do buňky pomocí specifického transportního mechanizmu, v buňce se přemění na aktivní folát a zvrátí inhibici syntézy prekurzorů DNA a RNA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Účinek perorálně podaného methotrexátu je závislý na dávce. Vrchol hladiny v séru je dosažen do 1–2 hodin. Obecně při dávce 30 mg/m² a méně je methotrexát vstřebán rychle a úplně. Biologická dostupnost perorálně podaného methotrexátu je v dávkách 30 mg/m² a méně vysoká (80–100 %). Absorpce začíná být nelineární u dávky nad 30 mg/m² a absorpce dávek větších než 80 mg/m² je neúplná.

Distribuce

Přibližně 50 % methotrexátu se váže na plazmatické proteiny. Po distribuci do tělesných tkání se vysoké koncentrace ve formě polyglutamátů nacházejí zejména v játrech, ledvinách a slezině, kde

15/17

mohou přetrvávat po několik týdnů nebo měsíců. Při nízkých dávkách přechází methotrexát v malém množství do mozkomíšního moku.

Biotransformace

Přibližně 10 % podané dávky methotrexátu je metabolizováno v játrech. Hlavním metabolitem je 7-hydroxymethotrexát.

Eliminace

Vylučování probíhá hlavně v nezměněné formě primárně glomerulární filtrací a aktivní sekrecí v proximálním tubulu.

Přibližně 5–20 % methotrexátu a 1–5 % 7-hydroxymethotrexátu je vylučováno žlučí. Dochází k výrazné enterohepatální cirkulaci.

Konečný eliminační poločas je v průměru 6–7 hodin a vykazuje značnou variabilitu (3–17 hodin). Poločas může být prodloužen až čtyřikrát u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotek, ascites).

Zvláštní populace

Při renální insuficienci může být eliminace významně prodloužena.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie chronické toxicity u myší, potkanů a psů prokázaly toxické účinky ve formě gastrointesti­nálních lézí, myelosuprese a hepatotoxicity. Studie na zvířatech prokázaly, že methotrexát ovlivňuje fertilitu a má embryo- a fetotoxické účinky. Teratogenní vlastnosti se projevily u 4 živočišných druhů (potkani, myši, králíci, kočky). U opic rhesus se neprojevily žádné malformace. Methotrexát je mutagenní v podmínkách in vivo a in vitro. Přestože bylo prokázáno, že methotrexát vyvolává poškození chromozomů somatických buněk u zvířat a buněk kostní dřeně u lidí, klinický význam zůstává nejistý. Studie kancerogenity u hlodavců neprokázaly zvýšený výskyt tumorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulosa, magnesium-stearát.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte obal na tablety/blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE obal na tablety s polypropylénovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.

• 2,5 mg: 10, 12, 24, 28, 30, 50 a 100 tablet

10 mg: 10, 15, 25, 50 a 100 tablet.

PVC/Al blistr.

• 2,5 mg: 24, 50 a 100 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Musí být dodržovány správné postupy bezpečného zacházení s cytotoxickými látkami. Každá osoba manipulující s methotrexátem si musí před jeho podáním i po něm umýt ruce. Při manipulaci s tabletami musí být používány jednorázové rukavice. Pokud je to možné, těhotné ženy, ženy plánující otěhotnět a kojící ženy se mají vyhýbat manipulaci s tabletami methotrexátu.

Methotrexát nesmí přijít do styku s kůží ani sliznicí. V případě jejich kontaminace musejí být zasažená místa okamžitě důkladně omyta mýdlem a vodou.

Rodiče, zdravotnické pracovníky a pacienty je nutné upozornit na to, že methotrexát musí být uchováván mimo dosah dětí, nejlépe v zamčené skříňce.

Náhodné požití přípravku může u dětí vést k úmrtí.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky na likvidaci cytotoxických lá­tek.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/399/16-C

44/400/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 9. 2016

Další informace o léčivu METHOTREXATE ORION 10 MG TABLETY

Jak se METHOTREXATE ORION 10 MG TABLETY podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Obal na tablety
Velikost balení: 100

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Orion Corporation, Espoo
E-mail: orion@orionpharma.cz
Telefon: 227027263