MEMANTIN CIPLA 10 MG POTAHOVANÉ TABLETY - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Memantin Cipla 10 mg potahované tablety

Memantin Cipla 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Memantin Cipla 10 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg, což odpovídá memantinum 8,31 mg.

Memantin Cipla 20 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 20 mg, což odpovídá memantinum 16,62 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Memantin Cipla 10 mg potahované tablety

Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami s vyraženým „10“ na jedné straně a půlicí rýhou na druhé straně.

Délka: 13,00 mm ± 0,20 mm

Šířka: 5,50 mm ± 0,20 mm

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Memantin Cipla 20 mg potahované tablety:

Světle červené až šedočerveně zbarvené, oválné, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami s vyraženým „20“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Délka: 15,30 mm ± 0,20 mm

Šířka: 6,20 mm ± 0,20 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1. Terapeutické indikace

Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby.

4.2. Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě demence Alzheimerova typu.

Dávkování

Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který bude pravidelně sledovat užívání léčivého přípravku pacientem. Diagnóza musí být stanovena podle v současné době platných diagnostických postupů. Snášenlivost a dávkování memantinu je třeba pravidelně posuzovat, nejlépe během tří měsíců po zahájení terapie. Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem je třeba i nadále pravidelně vyhodnocovány podle současných klinických doporučení pro léčbu. Udržovací terapie memantinem může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Pokud již není terapeutický účinek patrný nebo pokud pacient léčbu přestal snášet, je třeba zvážit ukončení léčby memantinem.

Titrace dávky

Maximální denní dávka je 20 mg. Z důvodu snížení rizika výskytu nežádoucích účinků se udržovací dávky dosahuje postupnou vzestupnou titrací denní dávky po 5 mg týdně během prvních 3 týdnů léčby takto:

• Týden 1 (den 1–7)
• Týden 2 (den 8–14)
• Týden 3 (den 15–21)
• Od týdne 4 dále

Pacient by měl užívat dvě 10mg potahované tablety/jednu 20mg tabletu (20 mg) denně.

Udržovací dávka

Doporučená udržovací dávka je 20 mg denně.

Starší osoby

Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty starší 65 let 20 mg denně (jedna 20mg potahovaná tableta / dvě 10mg potahované tablety jednou denně), jak je uvedeno výše.

Porucha _ funkce ledvin

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50–80 ml/min) není třeba upravovat dávku. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–49 ml/min) by denní dávka měla být 10 mg. Pokud je tato dávka pacientem minimálně 7 dnů dobře snášena, může být dle schématu titrace dávky zvýšena na 20 mg denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5–29 ml/min) by denní dávka měla být 10 mg.

Porucha _ funkce , jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není třeba upravovat dávku. Nejsou k dispozici údaje o užívání memantinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Podávání memantinu není doporučeno u pacientů se závažnou poruchou funkce jater.

Pediatrická populace

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Memantin Cipla se podává perorálně jednou denně a má se užívat ve stejnou dobu každý den. Potahované tablety se mohou užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3. Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Opatrnost je doporučována u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou křečí nebo u pacientů s predispozičními faktory pro epilepsii.

Je třeba se vyhnout současné léčbě antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako jsou amantadin, ketamin nebo dextromethorfan. Tyto léčivé látky působí na stejném receptorovém systému jako memantin a nežádoucí účinky (hlavně související s centrálním nervovým systémem (CNS)) by tudíž mohly být častější nebo výraznější (viz bod 4.5).

Přítomnost některých faktorů, jež mohou zvýšit pH moči (viz bod 5.2 Eliminace), vyžaduje pečlivé sledování pacienta. Mezi tyto faktory patří zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod z masité stravy na vegetariánskou nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů. Zvýšení pH moči může nastat též při renální tubulární acidóze (RTA) nebo při závažné infekci močových cest způsobené bakterií rodu Proteus.

Z většiny klinických studií byli vyloučeni pacienti s nedávno prodělaným infarktem myokardu, nekompenzovaným městnavým srdečním selháním (NYHA III-IV) nebo nekontrolovanou hypertenzí. Proto jsou u těchto pacientů pouze omezené zkušenosti a případná léčba má probíhat za jejich pečlivého sledování.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu mohou nastat tyto interakce:

• Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a anticholinergik se mohou zvýšit při současné léčbě antagonisty NMDA, mezi něž patří memantin. Účinek barbiturátů a neuroleptik se může snížit. Při současném podání memantinu s myorelaxancii dantrolenem nebo baklofenem může dojít k ovlivnění jejich účinku, což může vyžadovat úpravu dávky.
• Současné užití memantinu a amantadinu není vhodné, vzhledem k riziku farmakotoxické psychózy. Obě léčivé látky jsou chemicky podobní antagonisté NMDA. To může platit též pro ketamin a dextromethorfan (viz bod 4.4). Byla publikována jedna kasuistika vztahující se k možnému riziku kombinace memantinu a fenytoinu.
• Některé další léčivé látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin, které využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou případně interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických hladin.
• Existuje možnost snížené hladiny hydrochlorothiazidu v séru, pokud je memantin užíván společně s hydrochlorot­hiazidem (HCT) nebo s jakoukoli kombinací, která obsahující HCT.
• Ze zkušeností po uvedení přípravku na trh bylo zaznamenáno několik ojedinělých případů zvýšení hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících současně warfarin. Ačkoli nebyla nalezena přímá souvislost, doporučuje se u pacientů současně léčených perorálními antikoagulancii pečlivé sledování protrombinového času nebo INR.

Ve studiích farmakokinetiky (FK) při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým subjektům nebyla prokázána žádná významná interakce mezi léčivými látkami při podávání memantinu s glyburidem / metforminem nebo donepezilem.

V klinické studii u mladých zdravých subjektů nebyl prokázán případný vliv memantinu na farmakokinetiku galantaminu.

Memantin neinhibuje in vitro žádný z těchto systémů: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxygenázu s flavinem, epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o podávání memantinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech naznačují možnost zpomalení nitroděložního růstu při expozičních hladinách identických nebo mírně vyšších než těch, kterých je dosahováno u člověka (viz bod 5.3). Možné riziko u člověka není známo. Memantin se nemá v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení

Není známo, zda se memantin vylučuje do mateřského mléka, je to však pravděpodobné vzhledem k lipofilitě léčivé látky. Ženy užívající memantin nemají kojit.

Fertilita

Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky memantinu na mužskou a ženskou fertilitu.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Středně těžká až těžká forma Alzheimerovy choroby obvykle narušuje schopnost řízení motorových vozidel a schopnost obsluhovat stroje. Navíc memantin má mírný nebo středně významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, takže ambulantní pacienti musí být upozorněni, aby byli velmi opatrní.

4.8. Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Do klinických studií byli zahrnuti pacienti s lehkou až těžkou demencí; z toho 1784 pacientů bylo léčeno memantinem a 1595 pacientů užívalo placebo. Celkový výskyt nežádoucích účinků se nelišil u pacientů užívajících memantin v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Nežádoucí účinky byly mírné až střední závažnosti. Nejčastější nežádoucí účinky, jejichž frekvence výskytu byla vyšší ve skupině léčené memantinem v porovnání se skupinou užívající placebo, byly: závratě (6,3 % v porovnání s 5,6 %), bolest hlavy (5,2 % v porovnání s 3,9 %), zácpa (4,6 % v porovnání s 2,6 %), somnolence (3,4 % v porovnání s 2,2 %) a hypertenze (4,1 % v porovnání s 2,8 %).

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce se vyskytly v klinických studiích s memantinema nebo po jeho uvedení na trh.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů s použitím následující klasifikace: velmi časté (>=1/10), časté (>=1/100, <1/10), méně časté (>=1/1000, <1/100), vzácné (>=1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti.

• ⁽¹⁾ Halucinace byly pozorovány častěji u pacientů s těžkou Alzheimerovou chorobou.

• ⁽²⁾ Ojedinělá hlášení z postmarketin­gových studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv,

Šrobárova 48,100 41 Praha 10,

Webové stránky:

4.9. Předávkování

Zkušenosti s předávkováním v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou pouze omezené.

• V případě relativně významného předávkování (200 mg a 105 mg/den, po dobu 3 dnů) se objevily pouze symptomy jako únava, slabost a/nebo průjem, případně předávkování proběhlo bez příznaků. Při požití dávek, které nepřesáhly 140 mg či nebyly známé, se projevilo ovlivnění centrálního nervového systému (zmatenost, otupělost, somnolence, vertigo, agitovanost, agresivita, halucinace a poruchy chůze) a/nebo gastrointesti­nálního traktu (zvracení a průjem).

• V případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití celkové dávky 2000 mg memantinu s účinky na centrální nervový systém (kóma trvající 10 dní, později diplopie a agitovanost). Pacientovi byla podána symptomatická léčba a provedena plazmaferéza. Pacient se zotavil bez následků.

• V případě jiného významného předávkování pacient přežil a zotavil se. Tento pacient požil 400 mg memantinu perorálně. U pacienta se objevily symptomy ovlivnění funkce centrálního nervového systému: neklid, psychóza, zrakové halucinace, zvýšené sklony ke křečím, somnolence, stupor a bezvědomí.

v případě předávkování je léčba symptomatická. Neexistuje specifické antidotum pro případ intoxikace nebo předávkování. Dle potřeby je možno použít standardní klinické postupy k odstranění léčivé látky, např. gastrická laváž, podání aktivního uhlí (přerušení případného enterohepatálního oběhu), acidifikace moči a forsírovaná diuréza.

Pokud se projeví známky a příznaky nadměrné stimulace centrálního nervového systému (CNS), měla by být pečlivě zvážena symptomatická léč­ba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: Psychoanaleptika. Ostatní léčiva proti demenci.

ATC kód: N06DX01

Přibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA receptorech, přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění v neurodegene­rativní demenci.

Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšené excitačně působící hladiny glutamátu, která může vést k dysfunkci neuronů.

Do pivotní klinické studie hodnotící monoterapii memantinem bylo zahrnuto 252 ambulantních pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre Mini Mental State Examination – MMSE před léčbou 3–14). Studie prokázala příznivý vliv 6měsíční léčby memantinem ve srovnání s placebem [analýza pozorovaných případů dle Clinician's In­terview Based Impression of Change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living (ADCS- ADLsev): p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002].

Do piuvotní klinické studie léčby pacientů s lehkou až středně těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou 10–22) hodnotící monoterapii memantinem bylo zařazeno 403 pacientů. Pacienti léčení memantinem vykazovali statisticky významně lepší účinek oproti pacientům užívajícím placebo na primární cílové parametry ve 24. týdnu (poslední provedené sledování, LOCF): Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). Do jiné monoterapeutické studie lehké až středně těžké formy Alzheimerovy choroby bylo randomizováno 470 pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11–23). V prospektivně definované primární analýze nebylo ve 24. týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění primárního cílového parametru účinnosti. Metaanalýza pacientů ze 6 placebem kontrolovaných, 6měsíčních studií fáze III se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou < 20) prokázala statisticky významný příznivý účinek memantinu v oblasti kognitivní, celkové a funkční (přičemž v metaanalýze byli zahrnuti pacienti léčeni pouze monoterapií memantinem nebo současně stabilní dávkou inhibitorů acetylcholines­terázy). Pokud u pacientů bylo zjištěno zhoršení ve všech třech oblastech, výsledky ukázaly statisticky významný účinek memantinu v prevenci zhoršení, jelikož ke zhoršení ve všech třech oblastech docházelo dvakrát častěji u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty léčenými memantinem (21% v porovnání s 11%, p<0,0001).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100%. Tmax je 3 až 8 hodin. Nic nenasvědčuje ovlivnění absorpce memantinu potravou.

Při denních dávkách 20 mg se plazmatické koncentrace memantinu v ustáleném stavu pohybují v rozmezí 70–150 ng/ml (0,5–1 ^mol) s velkými interindividuálními odchylkami. Při užívání denních dávek v rozmezí 5–30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní mok (CSF) / sérum ve výši 0,52. Distribuční objem je zhruba 10 l/kg. Přibližně 45 % memantinu se váže na proteiny krevní plazmy.

• V krevním oběhu člověka se nachází 80 % memantinu v nezměněné formě. Hlavními metabolity u člověka jsou N-3,5-dimethyl-gludantan, směs isomerů 4– a 6-hydroxy-memantinu a 1– nitroso-3,5-dimethyl-adamantan. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje aktivitu NMDA antagonisty. In vitro nebyl zjištěn žádný metabolický pochod katalyzovaný cytochromem P 450. Ve studii s perorálně podávaným značeným memantinem 14C bylo průměrně 84 % podané dávky detekováno během 20 dnů, více než 99 % se vyloučilo ledvinami.

Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním poločasem t1/2 60 až 100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Cltot) 170 ml/min/1,73 m2 a je částečně dosažena tubulární sekrecí.

• V ledvinách dochází též k tubulární reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit 7–9násobně (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů.

Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10–40 mg.

Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v CSF hodnoty ki (ki = inhibiční konstanta) memantinu, která je 0,5 ^mol v mozkové kůře čelního laloku člověka.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V krátkodobých studiích na potkanech způsobuje memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyovy léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické známky. Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány v dlouhodobých studiích s hlodavci ani s jinými živočišnými druhy, není znám jejich význam pro klinickou praxi.

Oftalmologické nálezy byly rozporně zjištěny ve studiích toxicity po opakovaném podání u hlodavců a psů, nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci klinických studií s memantinem nebyly objeveny žádné oční změny.

U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním memantinu v lysozomech. Tento jev je znám i u jiných léčivých látek s kationtovými amfifilními vlastnostmi. Existuje možnost souvislosti mezi kumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v plicích. Tento jev byl pozorován jen při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V dlouhodobých (celoživotních) studiích prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy pro kancerogenitu. Memantin nebyl teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a neprokázal žádný nepříznivý vliv na plodnost. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při expozičních hladinách stejných nebo mírně vyšších, než které jsou dosahovány u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro potahované tablety o síle 10 mg a 20 mg: Mikrokrystalická celulosa

Krospovidon typ B

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Mastek

Magnesium-stearát

Potah potahované tablety o síle 10 mg a 20 mg: Hypromelosa 2910

Makrogol 400

Oxid titaničitý (E 171)

Navíc potah tablety o síle 20 mg:

Žlutý oxid železitý (E 172)

Červený oxid železitý (E 172)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

• 6.5. Druh obalu a velikost balení

PVC / PVdC-Al blistry

Blistry budou baleny do kartonů podle schválených velikostí balení.

1×7 tablet, 2×7 tablet, 4×7 tablet, 6×7 tablet, 7×7 tablet, 8×7 tablet, 10×7 tablet, 12×7 tablet, 14×7 tablet, 1×14 tablet, 2×14 tablet, 3×14 tablet, 4×14 tablet, 5×14 tablet, 6×14 tablet, 7×14 tablet, 8×14 tablet, 1×10 tablet, 3×10 tablet, 5×10 tablet, 10×10 tablet.

Balení po 20 blistrech (20×7 tablet, 20×10 tablet, 20×14 tablet) v jedné kartonové krabici.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Cipla (EU) Limited,

Hillbrow House, Hillbrow Road,

Esher, Surrey KT10 9NW,

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

10 mg: 06/157/16-C

20 mg: 06/158/16-C

Další informace o léčivu MEMANTIN CIPLA 10 MG POTAHOVANÉ TABLETY

Jak se MEMANTIN CIPLA 10 MG POTAHOVANÉ TABLETY podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 1X7

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
CIPLA (EU) Limited, Esher
E-mail: michalp@pharma-service.cz
Telefon: 602 290 022