LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID KRKA 100 MG/12,5 MG - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka 100 mg/12,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje losartanum kalicum 100 mg, což odpovídá losartanum 91,52 mg, a hydrochlorothi­azidum 12,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

– laktosa 83,98 mg/tableta.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.  LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Tablety jsou bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 8 mm x 13 mm a tloušťky

• 4,4 – 5,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka je určen k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak není řádně zvládán losartanem nebo hydrochlorothi­azidem v monoterapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Hypertenze

Kombinace losartan a hydrochlorothiazid (HCTZ) není určena k zahajovací léčbě, ale k léčbě pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně zvládán podáváním draselné soli losartanu nebo hydrochlorothiazidu v monoterapii.

Doporučuje se titrace dávky jednotlivých složek (losartanu a hydrochlorothi­azidu).

Pokud je to z klinického hlediska vhodné, lze přímou změnu z monoterapie na fixní kombinaci zvážit u pacientů, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven.

Obvyklá udržovací dávka fixní kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu je jedna tableta losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg jednou denně.

U pacientů, kteří odpovídajícím způsobem na léčbu losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg nereagují, lze dávku zvýšit na jednu tabletu losartan 100 mg/HCTZ 25 mg jednou denně. Maximální dávka je jedna tableta přípravku losartan 100 mg/HCTZ 25 mg jednou denně.

Obecně platí, že antihypertenzního účinku se dosáhne do tří až čtyř týdnů po zahájení léčby.

Přípravek Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka 100 mg/12,5 mg (losartan 100 mg/HCTZ 12,5 mg) je k dispozici pro ty pacienty, kteří byli titrováni na dávku 100 mg losartanu a kteří vyžadují další úpravu krevního tlaku.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (tj. clearance kreatininu 30–50 ml/min) není žádná úprava zahajovací dávky potřebná.

Tablety losartanu s hydrochlorot­hiazidem se u pacientů na hemodialýze nedoporučují.

Tablety losartan/HCTZ se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min) nesmějí používat (viz bod 4.3).

Použití u pacientů s deplecí intravaskulár­ního objemu

Před podáním tablet losartan/HCTZ je nutno upravit depleci objemu a/nebo sodíku.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater

Losartan/HCTZ je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Starší osoby

U starších osob není obvykle úprava dávky potřebná.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících (< 18 let)_nejsou k dispozici žádné zkušenosti z klinických hodnocení. Dětem a dospívajícím tudíž nemá být kombinace losartan/hydrochlo­rothiazid podávána.

Způsob podání

Přípravek Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka lze podávat spolu s jinými antihypertenzivy (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Přípravek Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka je nutno zapíjet sklenicí vody.

Přípravek Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na losartan, deriváty sulfonamidu (jako je hydrochlorothiazid) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – Hypokalemie nebo hyperkalcemie odolné vůči léčbě.

• – Těžká porucha funkce jater; cholestáza a obstrukční poruchy žlučových cest.

• – Refrakterní hyponatrémie.

• – Symptomatická hyperurikémie/dna.

• – 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

• – Těžká porucha funkce ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min).

• – Anurie.

• – Současné užívání přípravku Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Losartan

Angioedém

Pacienti s angioedémem v anamnéze (otok tváře, rtů, hrdla a/nebo jazyka) mají být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).

Hypotenze a deplece intravaskulárního objemu

U pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku v důsledku silné diuretické léčby, omezení příjmu solí v potravě, průjmu nebo zvracení se zvláště po první dávce může vyskytnout symptomatická hypotenze. Tyto stavy je nutno před podáním tablet přípravku Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka napravit (viz body 4.2 a 4.3).

Poruchy rovnováhy elektrolytů

Poruchy rovnováhy elektrolytů jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez něj, časté, přičemž je nutno se jimi zabývat. Plazmatické koncentrace draslíku a hodnoty clearance kreatininu musí tedy být pečlivě sledovány; zvláště musí být pečlivě sledováni pacienti se srdečním selháním a clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min.

Současné používání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku a substitutů solí obsahujících draslík s kombinací losartan/hydrochlo­rothiazid se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater

Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují významně zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u cirhotických pacientů, má být pacientům s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater v anamnéze přípravek Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka podáván opatrně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou s losartanem žádné terapeutické zkušenosti. Přípravek Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka je tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

V důsledku inhibice renin-angiotenzinového systému byly hlášeny změny renálních funkcí, včetně selhání ledvin (zejména u pacientů, u kterých je funkce ledvin závislá na systému renin-angiotensin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční nedostatečností nebo se stávající dysfunkcí ledvin).

Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, bylo rovněž u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou této arterie vedoucí k jediné ledvině hlášeno zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu; tyto změny renálních funkcí mohou být po ukončení léčby reverzibilní. Losartan má být u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie vedoucí k jediné ledvině používán opatrně.

Transplantace ledvin

U pacientů s nedávnou transplantací ledvin nejsou žádné zkušenosti.

Primární hyperaldostero­nismus

Pacienti s primárním aldosteronismem nebudou obecně na antihypertenziva působící prostřednictvím inhibice renin-angiotensinového systému reagovat. Používání tablet přípravku

Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka se tedy nedoporučuje.

Ischemická choroba srdeční a cerebrovaskulární choroba

Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiovaskulární a cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě.

Srdeční selhání

U pacientů se srdečním selháním, s poruchou funkce ledvin nebo bez ní, existuje – jako u jiných léčiv ovlivňujících renin-angiotensinový systém – riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutní) poruchy funkce ledvin.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie

Stejně jako je tomu u jiných vazodilatátorů, je zvláštní opatrnosti třeba u pacientů stižených stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo u pacientů s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Etnické rozdíly

Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, losartan a jiní antagonisté angiotenzinu jsou zjevně méně účinní při snižování krevního tlaku u černošské populace než u populace jiného původu, pravděpodobně v důsledku vyšší prevalence stavů s nízkým reninem u černošské hypertenzní populace.

Těhotenství

Léčba antagonisty receptoru angiotenzinu II nemá být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba antagonisty receptoru angiotenzinu II má být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Hydrochlorothi­azid

Hypotenze a poruchy rovnováhy elektrolytů/te­kutin

Stejně jako při jakékoli jiné antihypertenzní léčbě se u některých pacientů může objevit symptomatická hypotenze. Pacienty je nutno sledovat s ohledem na klinické projevy nerovnováhy tekutin a elektrolytů, např. depleci objemu, hyponatrémii, hypochloremickou alkalózu, hypomagnesémii nebo hypokalemii, které se mohou objevit při přidruženém průjmu nebo zvracení. U takových pacientů je nutno v příslušných intervalech provádět pravidelné stanovování sérových elektrolytů. Při horkém počasí se u edematózních pacientů může objevit diluční hyponatrémie.

Metabolické a endokrinní účinky

Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku antidiabetik, včetně inzulinu (viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.

Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou tak způsobit přechodné a mírné zvýšení sérového vápníku. Výrazná hyperkalcemie může být projevem skryté hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před prováděním testů funkce příštítné žlázy vysadit.

Léčbu thiazidovými diuretiky mohou provázet zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů.

Léčba thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikémii a/nebo dnu. Jelikož losartan hladiny kyseliny močové snižuje, kombinace losartanu s hydrochlorot­hiazidem diuretiky navozenou hyperurikémii oslabuje.

Porucha funkce jater

Thiazidy je třeba u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivní chorobou jater používat opatrně, protože mohou vyvolat intrahepatickou cholestázu, a protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vyvolat hepatické kóma.

Přípravek Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2).

Jiné

U pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce, a to bez ohledu na to, zda mají alergii nebo bronchiální astma v anamnéze. Při používání thiazidů byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Pomocná látka

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktosy, s vrozeným deficitem laktasy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento léčivý přípravek neměli užívat (viz bod 6.1).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Losartan

Bylo hlášeno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky těchto interakcí nebyly hodnoceny.

Jako je tomu u jiných léčiv, která blokují angiotenzin II nebo jeho účinky, současné podávání kalium šetřících diuretik (např. spironolakton, triamteren, amilorid), suplementace draslíkem nebo podávání substitutů solí obsahujících draslík, může vést ke zvýšení sérových hladin draslíku. Komedikace se nedoporučuje.

Jako u jiných léčiv ovlivňujících vylučování sodíku, může být sníženo vylučování lithia. Pokud se mají soli lithia podávat spolu s antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být sérové hladiny lithia pečlivě sledovány.

Pokud se antagonisté angiotenzinu II podávají současně s nesteroidními protizánětlivými látkami (tj. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizánětlivých dávkách) a neselektivními nesteroidními protizánětlivými látkami, může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné používání antagonistů angiotenzinu II nebo diuretik a nesteroidních protizánětlivých látek může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku, zvláště u pacientů se stávající sníženou funkcí ledvin. Tuto kombinaci je nutno podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být odpovídajícím způsobem zavodňováni, přičemž po zahájení souběžné léčby a pak pravidelně poté je nutno zvážit monitorování renálních funkcí.

U některých pacientů se sníženou funkcí ledvin léčených nesteroidními protizánětlivými látkami, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2, může současné podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Jiné látky navozující hypotenzi jako jsou tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin: současné podávání s těmito léčivy, která snižují krevní tlak, jako hlavní nebo vedlejší účinek, mohou riziko hypotenze zesílit.

Hydrochlorothi­azid

Při současném podávání mohou s thiazidovými diuretiky interagovat následující léčiva:

Alkohol, barbituráty, narkotika nebo antidepresiva

Může se objevit potenciace ortostatické hypotenze.

Antidiabetika (perorální a inzulin)

Léčba thiazidy může ovlivnit glukózovou toleranci. Úprava dávky antidiabetika může být potřebná. Metformin je třeba používat opatrně kvůli riziku laktátové acidózy navozenému možným funkčním selháním ledvin souvisejícím s hydrochlorot­hiazidem.

Jiná antihypertenziva

Aditivní účinek.

Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice

Absorpce hydrochlorothiazidu je za přítomnosti aniontových iontoměničových pryskyřic zhoršena. Jednotlivé dávky buď cholestyraminu nebo kolestipolových pryskyřic vážou hydrochlorothiazid a snižují jeho absorpci z gastrointes­tinálního traktu až o 85, respektive 43 procent.

Kortikosteroidy, ACTH

Zesílená deplece elektrolytů, zejména hypokalemie.

Presorické aminy (např. adrenalin)

Možnost snížení odpovědi na presorické aminy, která nicméně není dostatečná k vyloučení jejich použití.

Periferní myorelaxancia, nedepolarizující (např. tubokurarin)

Možnost zesílení citlivosti na myorelaxancia.

Lithium

Diuretika snižují renální clearance lithia a přinášejí vysoké riziko lithiové toxicity; současné používání se nedoporučuje.

Léčivé přípravky používané při léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol)

Úprava dávky urikosurik může být nezbytná, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Zvýšení dávek probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být nezbytné. Současné podávání thiazidu může zvýšit incidenci hypersenzitivních reakcí na alopurinol.

Anticholinergika (např. atropin, biperiden)

Zvýšení biologické dostupnosti thiazidových diuretik prostřednictvím snížení gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát)

Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických léčivých přípravků a potencovat jejich myelosupresivní účinky.

Salicyláty

V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesilovat toxické účinky salicylátů na centrální nervový systém.

Methyldopa

Existují ojedinělá hlášení hemolytické anémie vyskytnuvší se při současném podávání hydrochlorothiazidu a methyldopy.

Cyklosporin

Současná léčba cyklosporinem může zvyšovat riziko hyperurikémie a komplikací dnavého typu.

Digitalisové glykosidy

Thiazidy navozená hypokalemie nebo hypomagnesémie může usnadnit nástup digitalisem navozených srdečních arytmií.

Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku

Pravidelné sledování sérového draslíku a EKG se doporučuje při podávání kombinace losartan/hydrochlo­rothiazid s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérového draslíku (např. digitalisové glykosidy a antiarytmika) a s následujícími léčivými přípravky navozujícími torsade de pointes (komorová tachykardie) (včetně některých antiarytmik), hypokalemie je predisponujícím faktorem torsade de pointes (komorové tachykardie):

• – Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).

• – Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

• – Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

• – Jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, i.v. vinkamin).

Vápníkové soli

Thiazidová diuretika mohou zvyšovat hladiny sérového vápníku v důsledku sníženého vylučování. Pokud musejí být doplňky vápníku předepisovány, musí být hladiny vápníku v séru monitorovány a podle toho musí být dávkování vápníku upraveno.

Interakce s laboratorními testy

Kvůli účinkům na metabolismus vápníku mohou thiazidy interferovat s testy funkce příštítné žlázy (viz bod 4.4).

Karbamazepin

Riziko symptomatické hyponatrémie. Vyžaduje se klinické a biologické monitorování.

Jodované kontrastní látky

V případě diuretiky navozené dehydratace je zde zvýšené riziko akutního selhání ledvin, zvláště při vysokých dávkách jodovaného přípravku.

Pacienti mají být před podáním rehydratováni.

Amfotericin B (parenterální), kortikosteroidy, ACTH, stimulační laxativa nebo glycyrrhizin (obsažený v lékořici)

Hydrochlorothiazid může zesilovat nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalemii.

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AIIRA):

Podávání AIIRA během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání AIIRA v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA), pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě AIIRA není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí AIIRA má být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je třeba zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice AIIRA během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, opožděná osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly AIIRA, mají být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz také body

• 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothi­azid:

O použití hydrochlorothiazidu během těhotenství existuje omezená zkušenost, zejména v prvním trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné.

Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Podle farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit fetoplacentární perfuzi a může způsobit fetální a neonatální žloutenku, poruchy rovnováhy elektrolytů a trombocytopenii.

Hydrochlorothiazid nemá být použit při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi nebo preeklampsii vzhledem k riziku poklesu plasmatického objemu a placentární hypoperfuze, bez prospěšného efektu na průběh nemoci.

Hydrochlorothiazid nemá být použit při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nemůže být použita jiná alternativní léčba.

Kojení

Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AIIRA):

Protože nejsou k dispozici žádné informace ohledně použití přípravku Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka během kojení, použití přípravku Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka se nedoporučuje a je vhodnější alternativní léčba s lépe ověřeným bezpečnostním profilem během kojení, zejména při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Hydrochlorothi­azid:

Hydrochlorothiazid se v malém množství vylučuje do mateřského mléka. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobují masivní diurézu a mohou zabránit produkci mléka. Užívání přípravku Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka se během kojení nedoporučuje. Pokud je přípravek Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka během kojení užíván, dávkování má být co nejnižší.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů je však nutno mít na mysli, že během antihypertenzní léčby, zejména při zahájení léčby a zvyšování dávky, se může příležitostně vyskytnout závrať nebo ospalost.

4.8 Nežádoucí účinky

• – Velmi časté (> 1/10)

• – Časté (> 1/100 až < 1/10)

• – Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)

• – Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)

• – Velmi vzácné (< 1/10 000)

• – Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

• V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti.

• V klinických hodnoceních provedených s kombinací draselná sůl losartanu a hydrochlorothiazid nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky specifické pro tuto kombinaci. Nežádoucí účinky byly omezeny na nežádoucí účinky dosud hlášené u draselné soli losartanu a/nebo hydrochlorothi­azidu.

V kontrolovaných klinických hodnoceních při esenciální hypertenzi byla závrať jediným nežádoucím účinkem hlášeným jako související s léčivými látkami, který se vyskytl s incidencí vyšší než u placeba u 1 % nebo více pacientů léčených losartanem a hydrochlorothi­azidem.

Kromě těchto účinků jsou zde další následující nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh:

Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u jedné ze složek a které mohou být potenciálními nežádoucími účinky losartan/hydrochlo­rothiazidu jsou následující:

Losartan

Hydrochlorothi­azid

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

K léčbě předávkování přípravkem Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka nejsou k dispozici žádné specifické informace. Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčbu přípravkem Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka je třeba vysadit a pacienta pečlivě sledovat. Navržená opatření zahrnují navození zvracení, pokud k požití došlo nedávno, a nápravu dehydratace, elektrolytové nerovnováhy, hepatického kómatu a hypotenze pomocí zavedených postupů.

Losartan

O předávkování u lidí jsou k dispozici jen omezené údaje. Nejpravděpodob­nějšími projevy předávkování by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie se může vyskytnout v důsledku parasympatické (vagové) stimulace. Pokud by se vyskytla symptomatická hypotenze, je třeba zahájit podpůrnou léčbu.

Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

Hydrochlorothi­azid

Nejčastějšími pozorovanými příznaky a symptomy jsou příznaky a symptomy zapříčiněné deplecí elektrolytů (hypokalemie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratace v důsledku nadměrné diurézy. Pokud byl rovněž podán digitalis, může hypokalemie zesílit srdeční arytmie.

Míra, do jaké je hydrochlorothiazid odstraňován hemodialýzou, nebyla stanovena.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotensinu II a diuretika, ATC kód: C09DA01

Kombinace losartan-hydrochlorothiazid

Prokázalo se, že složky přípravku Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka mají na snižování krevního tlaku aditivní účinek, kdy krevní tlak snižují větší měrou, než každá ze složek samostatně. Má se za to, že tento účinek je výsledkem komplementárního působení obou složek. Dále hydrochlorothiazid v důsledku svého diuretického účinku zvyšuje aktivitu reninu v plazmě, zvyšuje sekreci aldosteronu, snižuje sérový draslík a zvyšuje hladiny angiotenzinu II. Podávání losartanu blokuje všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II a prostřednictvím inhibice aldosteronu může mít sklon k oslabení ztrát draslíku doprovázejících podávání diuretika.

Bylo prokázáno, že losartan má mírný a přechodný urikosurický účinek. U hydrochlorot­hiazidu bylo prokázáno, že způsobuje mírná zvýšení močové kyseliny; kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu má sklon oslabovat diuretikem navozenou hyperurikémii.

Antihypertenzní účinek přípravku Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka je zachován po dobu 24 hodin. V klinických studiích trvajících alespoň jeden rok byl antihypertenzní účinek při pokračující léčbě zachován. Navzdory významnému poklesu krevního tlaku nemělo podávání přípravku Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka žádný klinicky významný vliv na srdeční frekvenci. V klinických hodnoceních byl po 12 týdnech léčby kombinací losartan 50 mg/hydrochlo­rothiazid 12,5 mg minimální diastolický krevní tlak vsedě snížen v průměru až o 13,2 mm Hg.

Přípravek Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka je účinný při snižování krevního tlaku u mužů i žen, černošské i nečernošské populace, a u mladších (< 65 let) i starších (> 65 let) pacientů, přičemž je účinný při všech stupních hypertenze.

Losartan

Losartan je synteticky připraveným perorálním antagonistou receptoru angiotenzinu II (typ AT1). Angiotenzin II, což je účinný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem renin/angioten­zinového systému a důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotenzin II se váže na receptor AT1, který se nachází v mnohých tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvinách, ledvinách a v srdci) a který vykazuje několik důležitých biologických funkcí, včetně vasokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny.

Losartan selektivně blokuje receptor AT1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktivní metabolit kyseliny karboxylové E-3174 blokují všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II, bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický účinek ani neblokuje receptory jiných hormonů ani iontové kanály důležité pro kardiovaskulární regulaci. Losartan navíc neinhibuje ACE (kinináza II), což je enzym, který degraduje bradykinin. V důsledku toho nezesiluje nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Během podávání losartanu vede vyloučení negativní zpětné vazby na sekreci reninu zprostředkované angiotensinem II ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (plasma renin activity – PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotenzinu II v plazmě. Navzdory těmto zvýšením jsou antihypertenzní aktivita a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu zachovány, což ukazuje na účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu poklesly hladiny PRA a angiotensinu II během 3 dnů na výchozí hodnoty.

Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit, mají mnohem vyšší afinitu k receptoru AT1, než k receptoru AT2. Aktivní metabolit je v hmotnostním vyjádření 10– až 40krát účinnější než losartan.

Ve studii specificky navržené k vyhodnocení incidence kašle u pacientů léčených losartanem v porovnání s pacienty léčenými ACE inhibitory byla incidence kašle hlášeného pacienty léčenými losartanem nebo hydrochlorothi­azidem podobná a byla významně nižší než u pacientů léčených ACE inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených klinických hodnocení u 4 131 pacientů byla incidence spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem podobná (3,1 %) incidenci u pacientů léčených placebem (2,6 %) nebo hydrochlorothi­azidem (4,1 %), zatímco incidence u ACE inhibitorů byla 8,8 %.

U nediabetických hypertenzních pacientů s proteinurií podávání draselné soli losartanu významně snižuje proteinurii, frakční exkreci albuminu a IgG. Losartan zachovává míru glomerulární filtrace a snižuje filtrační frakci. Obecně losartan způsobuje snížení hladiny kyseliny močové v séru (obvykle < 0,4 mg/dl), což při chronické léčbě přetrvávalo.

Losartan neměl žádný vliv na autonomní reflexy a neměl žádný trvalý vliv na plazmatický noradrenalin.

U pacientů se selháním levé komory navodily dávky losartanu 25 mg a 50 mg pozitivní 12

hemodynamické a neurohormonální účinky, vyznačující se zvýšením srdečního indexu a poklesem plicního kapilárního tlaku v zaklínění, systémové cévní rezistence, střední hodnoty systémového arteriálního tlaku a srdečního tepu a snížením cirkulujících hladin aldosteronu a noradrenalinu. Výskyt hypotenze byl u těchto pacientů se selháním srdce závislý na dávce.

Hypertenzní studie

• V kontrolovaných klinických studiích navodilo podávání losartanu jednou denně pacientům s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po dávce v porovnání s měřením 5 až 6 hodin po dávce prokázalo snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl zachován. Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu dosahovalo 70 až 80 % účinku pozorovaného 5 až 6 hodin po dávce.

Vysazení losartanu u hypertenzních pacientů nevedlo k náhlému zvýšení krevního tlaku (rebound). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku neměl losartan žádné klinicky významné účinky na srdeční frekvenci.

Losartan je u žen i mužů stejně účinný, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších hypertenzních pacientů.

Studie LIFE

Studie Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) byla randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií provedenou u 9 193 hyper­tenzních pacientů ve věku od 55 do 80 let s hypertrofií levé komory dokumentovanou EKG. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem v dávce 50 mg nebo do skupiny léčené jednou denně atenololem v dávce 50 mg. Pokud se nedosáhlo cílového krevního tlaku (< 140/90 mm Hg), byl napřed přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté dávka losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nezbytné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotenzinu II nebo betablokátorů.

Střední doba délky následného pozorování byla 4,8 roku.

Primárním kritériem účinnosti byl komplex kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením kombinované incidence kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu.

• V obou skupinách byl krevní tlak významně snížen na podobné úrovně. U pacientů, kteří dosáhli primárního složeného kritéria účinnosti, vedla v porovnání s atenololem léčba losartanem k 13,0 % snížení rizika (p = 0,021, 95 % interval spolehlivosti 0,77–0,98). Tento jev bylo zejména možno přisoudit snížení incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižovala v porovnání s atenololem riziko cévní mozkové příhody o 25 % (p = 0,001 95 % interval spolehlivosti 0,63–0,89). Počty kardiovaskulárních úmrtí a infarktů myokardu nebyly mezi léčenými skupinami významně odlišné.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Losartan

Po perorálním podání se losartan dobře vstřebává a podstupuje metabolismus prvního průchodu játry, přičemž se vytváří aktivní metabolit kyseliny karboxylové a další neaktivní metabolity. Systémová biologická dostupnost losartanu v tabletách je přibližně 33 %. Průměrných maximálních koncentrací losartanu se dosáhne během jedné hodiny a jeho aktivního metabolitu během 3–4 hodin. Podávání léku se standardizovaným jídlem nemělo na koncentraci losartanu v plazmě žádný klinicky významný vliv.

Distribuce

Losartan

Jak losartan, tak jeho aktivní metabolit jsou z > 99 % vázány na bílkoviny plazmy, především na albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Studie na potkanech ukazují, že losartan prostupuje hematoencefalickou bariérou velmi špatně, pokud vůbec.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid prostupuje placentární bariérou, ale neprostupuje hematoencefalickou bariérou a je vylučován do mateřského mléka.

Biotransformace

Losartan

Asi 14 % intravenózně či perorálně podané dávky losartanu se přeměňuje na aktivní metabolit. Po perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značeného ¹⁴C je oběh radioaktivity v plazmě přisuzován především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi u 1 % sledovaných jedinců byla zjištěna minimální přeměna losartanu na aktivní metabolit.

Kromě aktivního metabolitu se tvoří neaktivní metabolity, včetně dvou hlavních metabolitů tvořených hydroxylací butylového postranního řetězce a vedlejšího metabolitu, N-2 tetrazolglu­kuronidu.

Eliminace

Losartan

Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml/min. Renální clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání losartanu se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí v podobě aktivního metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je v rozmezí dávek až do 200 mg draselné soli losartanu, podané perorálně, lineární.

Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu polyexponenciálně s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6–9 hodin (aktivní metabolit). Při podávání dávky 100 mg 1× denně se losartan ani jeho aktivní metabolit v plazmě významně nehromadí.

Losartan a jeho metabolity jsou vylučovány jak močí, tak žlučí. Po perorální dávce losartanu značeného ¹⁴C člověku se okolo 35 % radioaktivity objeví v moči a 58 % ve stolici.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Při sledování plazmatických hladin po dobu alespoň 24 hodin bylo zjištěno, že plazmatický poločas se pohybuje mezi 5,6 a 14,8 hodinami. Za 24 hodin je nezměněno vyloučeno alespoň 61 procent perorálně podané dávky.

Individuální rozdíly u pacientů

Kombinace losartan – hydrochlorothiazid

Plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu a absorpce hydrochlorothiazidu u starších hypertoniků nejsou významně odlišné od plasmatických koncentrací u mladých hypertoniků.

Losartan

U pacientů s mírnou až středně těžkou alkoholovou jaterní cirhózou byly plazmatické hladiny losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5krát, respektive 1,7krát vyšší, než u mladých mužských dobrovolníků.

Farmakokinetické studie prokázaly, že AUC losartanu se u zdravých subjektů-mužů Japonců a ne-Japonců neliší. Avšak AUC metabolitu karboxylové kyseliny (E-3174) je v těchto dvou skupinách odlišná, přibližně 1,5krát vyšší výskyt u Japonců v porovnání s ne-Japonci. Klinický význam těchto výsledků není znám.

Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze hemodialýzou odstranit.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií obecné farmakologie, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Toxický potenciál kombinace losartan/hydrochlo­rothiazid byl hodnocen v chronických studiích toxicity trvajících až šest měsíců na potkanech a psech po perorálním podání, přičemž změny pozorované v těchto studiích kombinace byly hlavně navozeny losartanovou složkou. Podávání kombinace losartan/hydrochlo­rothiazid navodilo pokles parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), vzestup močovinového dusíku v séru, pokles hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinální změny (slizniční léze, vředy, eroze a hemoragie). U potkanů nebo králíků ošetřovaných kombinací losartan/hydrochlo­rothiazid nebyl zjištěn žádný důkaz teratogenity. Fetální toxicita u potkanů, jak je doloženo mírným vzestupem nadpočetných žeber u generace F1, byla pozorována, pokud byly samice ošetřeny před zabřeznutím a v průběhu březosti. Jak bylo pozorováno ve studiích s losartanem samotným, nežádoucí fetální a neonatální účinky, včetně renální toxicity a smrti plodu, se objevily, pokud byly březí potkaní samice ošetřovány kombinací losartan/hydrochlo­rothiazid během pozdní březosti a/nebo laktace.

6.  FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Mikrokrystalická celulosa

Monohydrát laktosy

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Hypromelosa

Makrogol 4000

Mastek

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PVC/PVDC blistr, krabička.

Velikosti balení: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 a 98 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Losartan/Hydrochlo­rothiazid Krka 100 m/12,5 mg: 58/143/11-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 2. 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 4. 10. 2013

Další informace o léčivu LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID KRKA 100 MG/12,5 MG

Jak se LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID KRKA 100 MG/12,5 MG podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 60

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Krka, d.d., Novo mesto, Novo mesto
E-mail: info.cz@krka.biz