LOSARTAN AUROVITAS - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Losartan Aurovitas 50 mg potahované tablety

Losartan uAurovitas 100 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ"

Jedna potahovaná tableta Losartan Aurovitas 50 mg obsahuje losartanum kalicum 50 mg, odpovídající losartanum 45,8 mg.

Jedna potahovaná tableta Losartan Aurovitas 100 mg obsahuje losartanum kalicum 100 mg, odpovídající losartanum 91,7 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta Losartan Aurovitas 50 mg obsahuje 40 mg monohydrátu laktosy. Jedna potahovaná tableta Losartan Aurovitas 100 mg obsahuje 80 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.   LÉKOVÁ FORMA

Potahované tableta.

Losartan Aurovitas 50 mg potahované tablety:

Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘E' na jedné straně a ‘4' a ‘6' oddělené půlicí rýhou na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. Velikost je 10,3 mm x 5,4 mm.

Losartan Aurovitas 100 mg potahované tablety:

Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘E' na jedné straně a ‘47' na druhé straně. Velikost je 13,1 mm x 6,9 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

• Léčba esenciální hypertenze u dospělých a dětí a dospívajících ve věku 6 až 18 let.
• Léčba renálního onemocnění pacientů s hypertenzí a diabetem mellitus 2.typu s proteinurií > 0,5 g/den jako součást antihypertenzní léč­by.
• Léčba chronického srdečního selhání u pacientů ve věku, pokud léčba ACE inhibitory není považována za vhodnou v důsledku inkompatibility, zvláště kašle, nebo kontraindikací. Pacienti se srdečním selháním, kteří byly stabilizováni pomocí ACE inhibitoru nesmějí být na losartan převáděni. Pacienti musí mít ejekční frakci levé komory < 40 %, musí být klinicky stabilní a musí mít stanovený léčebný režim pro chronické srdeční selhání.
• Snížení rizika mrtvice u dospělých hypertenzních pacientů s hypertrofií levé komory doloženou EKG (viz bod 5.1 studie LIFE, Rasa).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Hypertenze

U většiny pacientů je obvyklá zahajovací a udržovací dávka 50 mg jednou denně. Maximálního antihypertenzního účinku se dosáhne za 3 až 6 týdnů po zahájení léčby. Některým pacientům může dále prospět zvýšení dávky na 100 mg jednou denně (ráno). Přípravek Losartan Aurovitas lze podávat s jinými antihypertenzivy, zvláště s diuretiky (např. hydrochlorothi­azidem).(viz body 4.3,4.4,4.5 a 5.1).

Hypertenzní pacienti s diabetem 2.typu s proteinurií > 0,5 g/den

Obvyklá zahajovací dávka je 50 mg jednou denně. Dávku lze na základě reakce krevního tlaku jeden měsíc po zahájení léčby zvýšit na 100 mg jednou denně. Přípravek Losartan Aurovitas lze podávat s jinými antihypertenzivy (např. diuretiky, blokátory vápníkového kanálu, alfa- nebo betablokátory a centrálně působícími látkami), stejně jako s inzulinem a jinými obvykle používanými hypoglykemiky (např. Deriváty sulfonylmočoviny, glitazony a inhibitory glukosidázy). (viz body 4.3,4.4,4.5 a 5.1).

Srdeční selhání

Obvyklá zahajovací dávka losartanu u pacientů se srdečním selháním je 12,5 mg jednou denně. Dávku je obecně nutno titrovat v týdenních intervalech (tj. 12,5 mg denně, 25 mg denně, 50 mg denně, 100 mg denně, až do maximální dávky 150 mg jednou denně) podle toho, jak je pacientem snášena.

Snížení rizika mrtvice u hypertenzních pacientů s hypertrofií levé komory doloženou EKG Obvyklá zahajovací dávka je 50 mg losartanu jednou denně. Na základě reakce krevního tlaku je nutno přidat nízkou dávku hydrochlorothiazidu a/nebo je nutno dávku přípravku losartan zvýšit na 100 mg jednou denně.

Zvláštní populace

Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu:

U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu (např. u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik) je nutno zvážit zahajovací dávku 25 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze:

U pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze není žádná úprava zahajovací dávky potřebná.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater:

U pacientů s poruchou funkce jater v anamnéze je nutno zvážit nižší dávku. S pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou žádné terapeutické zkušenosti. Proto je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater losartan kontraindikován (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace 6 měsíců až méně než 6 let

Bezpečnost a účinnost u dětí ve věku 6 měsíců až méně než 6 let nebyla stanovena. Údaje dostupné v současné době jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, nicméně žádná doporučení týkající se dávkování nemohou být učiněna.

Od 6 let do 18 let

U pacientů, kteří jsou schopni polykat tablety a jejichž hmotnost je větší než 20 kg a menší než 50 kg, je doporučená dávka 25 mg jednou denně. Ve výjimečných případech lze dávku zvýšit na maximálně 50 mg jednou denně. Dávkování je nutno upravit podle reakce krevního tlaku.

U pacientů s tělesnou hmotností více než 50 kg je obvyklá dávka 50 mg jednou denně.Ve výjimečných případech lze dávku upravit na maximálně 100 mg jednou denně. Dávky nad 1,4 mg/kg (nebo nad 100 mg) denně nebyly u pediatrických pacientů studovány.

Losartan se nedoporučuje u dětí mladších 6 let, protože u této skupiny pacientů jsou k dizpozici jen omezené údaje.

Losartan se nedoporučuje u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,7­3 m², protože nejsou k dispozici žádné údaje (viz také bod 4.4).

Losartan se rovněž nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz také bod 4.4).

Použití u starších pacientů

I když u pacientů starších 75 let je nutno zvážit zahájení léčby dávkou 25 mg, není obvykle u starších pacientů úprava dávky potřebná.

Losartan Aurovitas tablety jsou k dispozici v síle 50 mg a100 mg.

Tablety o síle 12,5 mg nejsou v současné době k dispozici, tato síla však může být dostupná u jiných držitelů rozhodnutí o registraci.

Způsob podání

Tablety s losartanem je nutno zapíjet sklenicí vody.

Přípravek Losartan Aurovitas lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6) Těžká porucha funkce jater.

Současné užívání Losartan Aurovitas s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Angioedém. Pacienti s angioedémem v anamnéze (otok tváře, rtů, hrdla a/nebo jazyka) musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).

Hypotenze a porucha rovnováhy elektrolytů/te­kutin

Symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce a po zvýšení dávky, se může vyskytnout u pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku v důsledku intenzivní diuretické léčby, omezení příjmu solí v potravě, průjmu nebo zvracení. Tyto stavy je nutno upravit před podáním přípravku Losartan Aurovitas nebo je nutno použít nižší zahajovací dávku (viz bod 4.2).To platí také u dětí od 6 do 18 let věku.

Poruchy rovnováhy elektrolytů:

Poruchy rovnováhy elektrolytů jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez něj, časté, přičemž je nutno se jimi zabývat. V klinické studii provedené u pacientů s diabetem 2.typu s nefropatií byla incidence hyperkalemie ve skupině léčené losartanem v porovnání se skupinou léčenou placebem vyšší (viz bod 4.8). Plazmatické koncentrace draslíku stejně jako hodnoty clearance kreatininu tedy musí být bedlivě sledovány, zejména je nutno pečlivě sledovat pacienty se srdečním selháním a clearance kreatininu mezi 30 až 50 ml/min.

Současné podávání kalium šetřících diuretik, suplementace draslíku a podávání náhražky solí s obsahem draslíku s losartanem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater

Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují významně zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u cirhotických pacientů, musí být u pacientů s poruchou funkce jater v anamnéze zvážena nižší dávka. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou s losartanem žádné terapeutické zkušenosti. Losartan tudíž nesmí být pacientům s těžkou poruchou funkce jater podáván (viz body 4.2,4.3 a 5.2). Losartan se rovněž nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

V důsledku inhibice renin-angiotenzinového systému byly hlášeny změny renálních funkcí, včetně selhání ledvin (zejména u pacientů, u kterých je funkce ledvin závislá na systému reninangioten­sinaldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční nedostatečností nebo se stávající dysfunkcí ledvin). Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, bylo rovněž u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou této arterie vedoucí k jediné ledvině hlášeno zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu; tyto změny renálních funkcí mohou být při vysazení léčby reverzibilní.Lo­sartan musí být u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie vedoucí k jediné ledvině používán opatrně.

Použití u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin

Losartan se nedoporučuje u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,7­3 m², protože k dispozici nejsou žádné údaje (viz bod 4.2).

Renální funkce je nutno během léčby losartanem pravidelně sledovat, protože může dojít k jejich zhoršení. To platí zejména pokud se losartan podává za přítomnosti jiného chorobného stavu (horečka, dehydratace), u kterého je pravděpodobné, že renální funkce naruší.

Bylo prokázáno, že současné podávání losartanu a ACE inhibitorů zhoršuje renální funkce. Současné podávání se tedy nedoporučuje.

Transplantace ledvin

U pacientů s nedávnou transplantací ledvin nejsou žádné zkušenosti.

Primární hyperaldostero­nismus

Pacienti s primárním aldosteronismem nebudou obecně na antihypertenziva působící prostřednictvím inhibice renin-angiotensinového systému reagovat. Používání tablet losartanu se tedy nedoporučuje.

Koronární srdeční choroba a cerebrovaskulární choroba

Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiovaskulární a cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo mrtvici.

Srdeční selhání

U pacientů se srdečním selháním, s poruchou funkce ledvin nebo bez ní, existuje – jako u jiných léčiv ovlivňujících renin-angiotensinový systém – riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutní) poruchy funkce ledvin.

U pacientů se srdečním selháním a souběžnou těžkou poruchou funkce ledvin, s těžkým srdečním selháním (třída NYHA IV), stejně jako u pacientů se srdečním selháním a symptomatickými život ohrožujícími srdečními arytmiemi nejsou k dispozici dostačující terapeutické zkušenosti.Losartan tudíž musí být u těchto skupin pacientů používán opatrně.Kombinace losartanu s betablokátorem se musí používat opatrně (viz bod 5.1).

Stenóza aorty a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie

Stejně jako je tomu u jiných vazodilatátorů, je zvláštní opatrnosti třeba u pacientů stižených stenózou aorty nebo mitrální chlopně nebo u pacientů s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Pomocná látka

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Těhotenství

Léčba losartanem nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě losartanem považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba losartanem musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Další upozornění a opatření

Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu jsou losartan a další antagonisté angiotenzinu při snižování krevního tlaku zjevně méně účinné u černošských pacientů než u pacientů jiného původu, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci stavů s nízkým reninem u černošské hypertenzní populace.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiná antihypertenziva mohou hypotenzní účinky losartanu zesílit. Konkomitantní použití s jinými léčivy, které mohou způsobovat hypotenzi jako nežádoucí účinek (např. tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin) může zvýšit riziko vzniku hypotenze.

Losartan je metabolizován převážně cytochromem P450 (CYP) 2C9 na aktivní metabolit kyseliny karboxylové.V kli­nickém hodnocení bylo zjištěno, že flukonazol (inhibitor CYP2C9) snižuje expozici aktivnímu metabolitu přibližně o 50 %. Bylo zjištěno, že současná léčba losartanem s rifampicinem (což je induktor metabolických enzymů) vedla ke 40% snížení plazmatických koncentrací aktivního metabolitu. Klinický význam tohoto účinku není znám. Při současné léčbě fluvastatinem (což je slabý inhibitor CYP2C9) nebyl v expozici zjištěn žádný rozdíl.

Jako je tomu u jiných léčiv, která blokují angiotensin II nebo jeho účinky, současné používání jiných léčiv, která zadržují draslík (např. kalium šetřící diuretika: amilorid, triamteren, spironolakton) nebo která mohou zvýšit hladiny draslíku (např. heparin), suplementace draslíku nebo podávání substitutů solí obsahujících draslík, může vést ke zvýšení sérových hladin draslíku. Souběžné podávání se nedoporučuje.

Při současném podávání lithia s ACE inhibitory bylo hlášeno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v séru a jeho toxicity. Byly rovněž hlášeny velmi vzácné případy s antagonisty receptoru antiotensinu II. Současné podávání lithia a losartanu je nutno provádět opatrně. Pokud se prokáže, že je tato kombinace nezbytně nutná, doporučuje se během současného podávání těchto léčiv monitorování hladin lithia v séru.

Pokud se antagonisté angiotenzinu II podávají současně s nesteroidními antirevmatiky (tj. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizánětlivých dávkách a neselektivními nesteroidními antirevmatiky) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku.Současné používání antagonistů angiotensinu II nebo diuretik a nesteroidních antirevmatik může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku,zvláště u pacientů se stávající nedostatečnou funkcí ledvin.Tuto kombinaci je nutno podávat opatrně, zvláště u starších pacientů.Pacienti musí být odpovídajícím způsobem zavodňováni, přičemž po zahájení souběžné léčby a pak pravidelně poté je nutno zvážit monitorování renálních funkcí.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Použití losartanu v prvním trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4).Použití losaratanu ve 2.a 3.trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena,léčba losartanem musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice léčbě AIIRA během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie).(Viz také bod 5.3.)

Pokud by došlo k expozici losartanem od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.Děti, jejichž matky užívaly losartan, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).

Kojení

Jelikož nejsou k dispozici žádné informace o použití losartanu v průběhu kojení, losartan se nedoporučuje. Vhodnější jsou alternativní léčebné postupy s lépe zavedenými bezpečnostními profily při kojení, zejména pokud se jedná o péči o novorozence nebo předčasně narozené dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů je však nutno mít na mysli, že během antihypertenzní léčby, zejména při zahájení léčby a zvyšování dávky, se může příležitostně vyskytnout závrať nebo ospalost.

4.8 Nežádoucí účinky

Losartan byl hodnocen v následujících klinických studiích:

• v kontrolovaném klinickém hodnocení u > 3 000 dospělých pacientů ve věku 18 let a starších s esenciální hypertenzí
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u 177 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku 6 až 16 let
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u > 9 000 hypertenzních pacientů ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory (viz studie LIFE, bod 5.1)
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u > 7 700 dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním (viz studie ELITE I, ELITE II a studi HEAAL, bod 5.1)
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u > 1 500 pacientů s diabetem 2. typu ve věku 31 let a starších s proteinurií (vizstudie RENAAL, bod 5.1)

V těchto klinických studiích byly nejčastějším nežádoucím účinkem závratě

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována za použití následující konvence: Velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); méně časté (> 1/1 000, < 1/100); vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo, (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1. Četnost nežádoucích účinků zjištěných při placebem kontrolovaných klinických studiích a po uvedení přípravku na trh zkušenosti

* Včetně otoku laryngu a glotis, tváře, rtů, faryngu a/nebo jazyka (způsobujících obstrukci dýchacích cest); u některých z těchto pacientů byl angioedém hlášen v minulosti v souvislosti s podáváním jiných léčiv, včetně ACE inhibitorů

Včetně Henoch-Schonleinovy purpury

II Zvláště u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, např.u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik

fČasté u pacientů, kteří užívali 150 mg losartanu místo 50 mg losartanu.

*V klinickém hodnocení provedeném u pacientů s diabetem 2.typu s nefropatií se u 9,9 % pacientů léčených losartanem v tabletách a u 3,4 % pacientů léčených placebem vyvinula hyperkalémie > 5,5 mmol/l.

§Obvykle po vysazení léčby vymizí.

Následující nežádoucí účinky se vyskytly častěji u pacientů léčených losartanem než u pacientů léčených placebem (četnost není známa): bolest zad, infekce močových cest a symptomy podobné chřipce.

Poruchy ledvin a močových cest:

V důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron byly u ohrožených pacientů hlášeny změny renálních funkcí, včetně selhání ledvin; tyto změny renálních funkcí mohou být po vysazení léčby reverzibilní (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Profil nežádoucích účinků u pediatrických pacientů se jeví podobný profilu u dospělých pacientů.Údaje získané upediatrické populace jsou omezené.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Symptomy intoxikace

K dispozici jsou omezené údaje týkající se předávkování u člověka. Nejpravděpodob­nějšími projevy předávkování může být hypotenze a tachykardie. Po parasympatické (vagové) stimulaci může nastat bradykardie.

Léčba intoxikace

Jestliže nastane symptomatická hypotenze, má být zavedena podpůrná léčba. Opatření závisí na čase požití léku a povaze a závažnosti symptomů. Především je nutno se zaměřit na stabilizaci oběhového systému. Po perorálním příjmu je indikováno podání dostačující dávky aktivního uhlí. Poté je nutno pečlivě sledovat vitální parametry. Vitální parametry je nutno v případě potřeby upravit.

Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté receptoru angiotensinu II, ATC kód: C09CA01

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Losartan je syntetickým perorálním antagonistou receptoru angiotensinu-II (typy AT1). Angiotensin II,což je účinný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem renin/angioten­sinového systému a důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotensin II se váže na receptor AT1, který se nachází v mnohých tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvinkách, ledvinách a v srdci) a který vykazuje několik důležitých biologických funkcí, včetně vasokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotensin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny.

Losartan selektivně blokuje receptor AT1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktivní karboxylový metabolit E-3174 blokují všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II, bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický účinek ani neblokuje receptory jiných hormonů ani iontové kanály důležité pro kardiovaskulární regulaci. Losartan navíc neinhibuje ACE (kinináza II), což je enzym, který degraduje bradykinin. V důsledku toho nepotencuje nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Během podávání losartanu vede vyloučení negativní zpětné vazby na vylučování reninu zprostředkované angiotensinem II ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (plasma renin activity – PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotensinu II v plazmě. Navzdory těmto zvýšením jsou antihypertenzní aktivita a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu zachovány, což ukazuje na účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu poklesly hladiny PRA a angiotensinu II během tří dnů na výchozí hodnoty.

Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit mají mnohem vyšší afinitu k receptoru AT1, než k receptoru AT2. Aktivní metabolit je v hmotnostním vyjádření 10 až 40krát účinnější než losartan.

Hypertenzní studie

V kontrolovaných klinických studiích navodilo podávání losartanu jednou denně pacientům s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po dávce v porovnání s měřením 5 až 6 hodin po dávce prokázalo snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl zachován. Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu dosahovalo 70 až 80 % účinku pozorovaného 5 až 6 hodin po dávce.

Vysazení losartanu u hypertenzních pacientů nevedlo k náhlému zvýšení krevního tlaku (rebound). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku losartan neměl žádné klinicky významné účinky na srdeční tep.

Losartan je u žen i mužů stejně účinný, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších hypertenzních pacientů.

Studie LIFE

Studie „Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension“ [LIFE] byla randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií provedenou u 9

193 hypertenzních pacientů ve věku od 55 do 80 let s hypertrofií levé komory dokumentovanou EKG. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem v dávce 50 mg nebo do skupiny léčené jednou denně atenololem v dávce 50 mg. Pokud se nedosáhlo cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg), byl napřed přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté dávka losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nezbytné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána jiná antihypertenziva, s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotenzinu II nebo betablokátorů.

Průměrná hodnota doby následného pozorování byla 4,8 roku.

Primárním kritériem účinnosti byl komplex kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením kombinované incidence kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. V obou skupinách byl krevní tlak významně snížen na podobné úrovně. U pacientů, kteří dosáhli primárního složeného kritéria účinnosti vedla v porovnání s atenololem léčba losartanem k 13,0% snížení rizika (p = 0,021, 95%interval spolehlivosti 0,77–0,98).

Tento jev bylo zejména možno přisoudit snížení incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižovala v porovnání s atenololem riziko cévní mozkové příhody o 25 % (p = 0,001 95% interval spolehlivosti 0,63–0,89). Počty kardiovaskulárních úmrtí a infarktů myokardu nebyly mezi léčenými skupinami významně odlišné.

Rasa

Ve studii LIFE černošští pacienti léčení losartanem měli vyšší riziko, že budou stiženi primárním složeným kritériem účinnosti, tj. kardiovaskulární příhodou (např. infarktem myokardu, kardiovaskulární smrtí a cévní mozkovou příhodou) a zejména mrtvicí, než černošští pacienti léčení atenololem. Výsledky pozorované u losartanu v porovnání s atenololem ve studii LIFE týkající se kardiovaskulární morbidity/mortality se proto nevztahují na černošské pacienty s hypertenzí a hypertrofií levé komory.

Studie RENAAL

Studie „Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan“ (RENAAL) byla kontrolovanou klinickou studií provedenou v celém světě na 1 513 pacientech s diabetem 2. typu s proteinurií, s hypertenzí nebo bez ní. 751 pacientů bylo léčeno losartanem. Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinky draselné soli losartanu přesahující přínosy snížení krevního tlaku.

Pacienti s proteinurií a sérovým kreatininem 1,3–3,0 mg/dl byli randomizováni do skupiny léčené losartanem v dávce 50 mg jednou denně, v případě potřeby titrované, k dosažení odpovědi krevního tlaku, nebo do skupiny léčené placebem, na pozadí konvenční antihypertenzní terapie s vyloučením ACE inhibitorů a antagonistů angiotensinu II.

Zkoušející byli instruováni tak, aby titrovali hodnocenou medikaci na 100 mg denně podle potřeby; 72 % pacientů užívalo dávku 100 mg denně po většinu doby. V obou skupinách byla jako doplňková léčba v závislosti na požadavcích povolena další antihypertenziva (diuretika, antagonisté vápníku, blokátory alfa a beta receptorů a rovněž centrálně působící antihypertenziva). Pacienti byly sledováni po dobu až 4,6 roku (v průměru 3,4 roku).

Primárním kritériem účinnosti použitým ve studii bylo složené kritérium účinnosti skládající se z dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu terminálního selhání ledvin (potřeba dialýzy nebo transplantace) nebo smrti.

Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 příhod) ve srovnání s placebem (359 příhod) vedla k 16,1% snížení rizika (p = 0,022) u pacientů, kteří dosáhli primárního složeného hodnoceného parametru. Pokud se týče následujících jednotlivých a kombinovaných složek primárního hodnoceného parametru, výsledky také ukázaly významné snížení rizika ve skupině léčené losartanem: 25,3% snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu (p = 0,006); 28,6% snížení rizika terminálního selhání ledvin (p = 0,002); 19,9% snížení rizika terminálního selhání ledvin nebo smrti (p = 0,009); 21,0% snížení rizika zdvojnásobení sérového kreatininu nebo terminálního selhání ledvin (p = 0,01).Incidence smrti ze všech příčin se mezi oběma léčenými skupinami statisticky významně nelišila.

• V této studii byl losartan celkově dobře snášen, jak dokazuje podobná incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků ve srovnání s placebem.

Studie HEAAL

Studie „Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan“ (HEAAL) byla kontrolovanou klinickou celosvětovou studií prováděnou u 3 834 pacientů ve věku 18 až 98 let se srdečním selháním (NYHA třídy II až IV), kteří nesnášeli léčbu ACE inhibitory. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené losartanem 50 mg jednou denně nebo do skupiny léčené losartanem 150 mg, a to na pozadí konvenční léčby nezahrnující ACE inhibitory.

Pacienti byli sledováni po více než 4 roky (medián 4,7 roku). Primárním kritériem hodnocení studie bylo složené kritérium hodnocení zahrnující úmrtí ze všech příčin nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání. Výsledky ukázaly, že léčba 150 mg losartanu (828 příhod) v porovnání s léčbou 50 mg losartanu (889 příhod) vedla ke snížení rizika o 10,1 % (p = 0,027 95% interval spolehlivosti 0,82–0,99) v počtu pacientů, kteří dosáhli primárního složeného kritéria hodnocení. Tento fakt bylo možno přisoudit zejména snížení incidence hospitalizací v důsledku srdečního selhání. Léčba 150 mg losartanu snižovala riziko hospitalizace v důsledku srdečního selhání o 13,5 % v porovnání s 50 mg losartanu (p = 0,025 95% interval spolehlivosti 0,76–0,98). Míra úmrtí ze všech příčin se mezi léčenými skupinami významně nelišila. Poškození ledvin, hypotenze a hyperkalemie byly častější ve skupině léčené 150 mg, než ve skupině léčené 50 mg, nicméně tyto nežádoucí příhody nevedly ve skupině léčené 150 mg k významně četnějšímu ukončení léčby.

Studie ELITE I a ELITE II

Ve studii ELITE trvající více než 48 týdnů a provedené na 722 pacientech se srdečním selháním (třída NYHA II-IV) nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pacienty léčenými losartanem a pacienty léčenými kaptoprilem, pokud jde o primární kritérium účinnosti spočívající v dlouhodobé změně renálních funkcí. Zjištění vyplývající ze studie ELITE, že v porovnání s kaptoprilem losartan snižoval riziko mortality, nebylo následnou studií ELITE II, která je popsána dále, potvrzeno.

Ve studii ELITE II byl losartan v dávce 50 mg jednou denně (zahajovací dávka 12,5 mg, zvýšena na 25 mg, poté na 50 mg jednou denně) porovnáván s kaptoprilem v dávce 50 mg třikrát denně (zahajovací dávka 12,5 mg, zvýšena na 25 mg a poté na 50 mg třikrát denně). Primárním kritériem účinnosti u této prospektivní studie byla mortalita ze všech příčin.

• V této studii bylo sledováno 3 152 pacientů se srdečním selháním (třída NYHA II-IV) po dobu téměř dvou let (medián: 1,5 roku) s cílem stanovit, zda je losartan lepší než kaptopril při snižování mortality ze všech příčin. Primární kritérium účinnosti nevykázalo ve snižování mortality ze všech příčin žádný statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem.

• V obou komparátorem kontrolovaných (nikoli placebem kontrolovaných) klinických studiích provedených na pacientech se srdečním selháním byla snášenlivost losartanu lepší než snášenlivost kaptoprilu, měřeno na základě významně nižší míry ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům a významně nižší frekvenci kašle.

U malé podskupiny (22 % všech pacientů se srdečním selháním) užívající betablokátory při zahájení bylo ve studii ELITE II pozorováno zvýšení mortality.

Pediatrická populace

Pediatrická hypertenze

Antihypertenzní účinek přípravku losartanum byl stanoven v klinickém hodnocení zahrnujícím 177 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku od 6 do 16 let, s tělesnou hmotností > 20 kg a glomerulární filtrací > 30 ml/min/1,7­3 m². Pacienti s hmotností > 20 kg až < 50 kg dostávali buď2,5, 25 nebo 50 mg losartanu denně a pacienti s hmotností > 50 kg dostávali buď 5, 50 nebo 100 mg losartanu denně. Na konci třítýdenního období podávání losartanu jednou denně snížilo minimální krevní tlak způsobem závislým na dávce.

Celkově zde byla pozorována odpověď závislá na dávce. Vztah závislosti odpovědi na dávce byl velmi zřetelný ve skupině léčené nízkou dávkou v porovnání se skupinou léčenou střední dávkou (období I: –

• 6,2 mmHg vs. –11,65 mmHg), nicméně byl oslaben při porovnání skupiny léčené střední dávkou se skupinou léčenou vysokou dávkou (období I: –11,65 mmHg vs. –12,21 mmHg). Nezdá se, že by nejnižší studované dávky, 2,5 mg a 5 mg, což odpovídá průměrné denní dávce 0,07 mg/ kg, poskytovaly konzistentní antihypertenzní účinek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se losartan dobře vstřebává a podstupuje metabolismus prvního průchodu játry, přičemž se vytváří aktivní metabolit kyseliny karboxylové a další neaktivní metabolity. Systémová biologická dostupnost losartanu v tabletách je asi 33 %. Průměrné hodnoty maximálních koncentrací losartanu se dosáhne během jedné hodiny a jeho aktivního metabolitu během 3–4 hodin.

Distribuce v organismu

Jak losartan, tak jeho aktivní metabolit jsou z > 99 % vázány na bílkoviny plazmy, především na albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů.

Biotransformace

Asi 14 % intravenózně či perorálně podané dávky losartanu se přeměňuje na aktivní metabolit. Po perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značeného C14 je oběh radioaktivity v plazmě přisuzován především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi u 1 % sledovaných jedinců byla zjištěna minimální přeměna losartanu na aktivní metabolit. Kromě aktivního metabolitu se tvoří neaktivní metabolity.

Eliminace z organismu

Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml/min. Renální clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min.

Při perorálním podávání losartanu se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí v podobě aktivního metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je v rozmezí dávek až do 200 mg draselné soli losartanu, podané perorálně, lineární.

Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu polyexponenciálně s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6–9 hodin (aktivní metabolit). Při podávání dávky 100 mg 1× denně se losartan ani jeho aktivní metabolit významně nehromadí v plazmě.

Losartan a jeho metabolity jsou vylučovány jak močí, tak žlučí. Po perorálníím/in­travenózním podání losartanu značeného ¹⁴C je u člověka asi 35 % / 43 % radioaktivity vyloučeno moči a asi 58 % / 50 % stolici.

Individuální rozdíly u pacientů

U starších hypertenzních pacientů nejsou plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu zásadně odlišné od plazmatických koncentrací losartanu a jeho metabolitů pozorovaných u mladých hypertonických pacientů.

U žen hypertoniček byly plazmatické hladiny losartanu až dvakrát vyšší než u mužů hypertoniků, zatímco plazmatické hladiny aktivního metabolitu se mezi ženami a muži nelišily.

U pacientů s mírnou až středně závažnou alkoholovou jaterní cirhózou byly plazmatické hladiny losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5krát, respektive 1,7krát vyšší, než u mladých mužských dobrovolníků (viz body 4.2 a 4.4).

Plazmatické koncentrace losartanu nejsou u pacientů s clearance kreatininu nad 10 ml/min změněny. V porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi je u pacientů na hemodialýze/dialýze AUC losartanu asi 2krát větší.

Plazmatické koncentrace aktivního metabolitu nejsou u pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů na hemodialýze změněny.

Ani losartan, ani aktivní metabolit nelze hemodialýzou odstranit.

Farmakokinetika u pediatrických pacientů

Farmakokinetika losartanu byla studována na 50 hypertenzních pediatrických pacientech starších než 1 měsíc a mladších než 16 let po perorálním podávání přibližně 0,54 až 0,77 mg/kg losartanu (průměrná hodnota dávek) jednou denně.

Výsledky ukázaly, že aktivní metabolit se z losartanu vytváří u všech věkových skupin. Výsledky ukázaly zhruba podobné farmakokinetické parametry losartanu po perorálním podání u dětí do 1 roku věku a batolat, předškolních dětí, dětí školního věku a dospívajících. Farmakokinetické parametry metabolitu se mezi věkovými skupinami lišily větší měrou. Při porovnávání předškolních dětí s dospívajícími byly tyto rozdíly statisticky významné. Expozice u kojenců/batolat byla srovnatelně vysoká.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje neodhalují žádná specifická rizika pro lidi na základě konvenčních studií obecné farmakologie, genotoxicity a kancerogenního potenciálu. Ve studiích toxicity po opakovaném podání navodilo podávání losartanu snížení počtu parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), vzestup močovinového dusíku v séru a příležitostná zvýšení sérového kreatininu, snížení hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinální změny (slizniční léze, vředy, eroze, hemoragie). Stejně jako jiné látky, které přímo ovlivňují renin-angiotensinový systém, bylo u losartanu ukázáno, že indukuje nepříznivé účinky na pozdní vývoj plodu, což vede ke smrti plodu a malformacím.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa,

Monohydrát laktosy

Předbobtnalý škrob, (kukuřičný škrob)

Částečně substituovaná hyprolosa

Magnesium-stearát

Potahová vrstva: Hyprolosa

Hypromelosa

Oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Bílý neprůhledný PVC/ PVdC -Al blistr :

Velikost balení: 28, 30, 56, 90, 98 a 100 potahovaných ta­blet

HDPE lahvička s polypropylénovým uzávěrem:

Velikost balení: 30 a 1000 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍO REGISTRACI

Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.

Sokratesa 13D/27

01–909 Varšava

Polsko

8. REGISTRAČNÍČÍSLO(A)

Losartan Aurovitas 50 mg potahované tablet: 58/134/15-C

Losartan Aurovitas 100 mg potahované tablet: 58/135/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11.3.2015

Datum posledního prodloužení registrace: 10.3.2015

Další informace o léčivu LOSARTAN AUROVITAS

Jak se LOSARTAN AUROVITAS podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 28 II

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o., Warszawa
E-mail: vpois@pharmazet.com
Telefon: +420 774 695 209, 281 910 140