LOPRIDAM - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lopridam 4 mg/1,25 mg/5 mg tablety

Lopridam 4 mg/1,25 mg/10 mg tablety

Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg tablety

Lopridam 8 mg/2,5 mg/10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lopridam 4 mg/1,25 mg/5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg (odpovídající perindoprilum 3,338 mg), indapamidum 1,25 mg a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

Lopridam 4 mg/1,25 mg/10 mg tablety

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg (odpovídající perindoprilum 3,338 mg), indapamidum 1,25 mg a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg (odpovídající perindoprilum 6,676 mg), indapamidum 2,5 mg a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

Lopridam 8 mg/2,5 mg/10 mg tablety

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg (odpovídající perindoprilum 6,676 mg), indapamidum 2,5 mg a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Pomocné látky se známým účinkem: sodík.

Lopridam 4 mg/1,25 mg/5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 0,665 mg sodíku.

Lopridam 4 mg/1,25 mg/10 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 0,665 mg sodíku.

Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 1,330 mg sodíku.

Lopridam 8 mg/2,5 mg/10 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 1,330 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Lopridam 4 mg/1,25 mg/5 mg tablety: Tmavě růžové mramorované kulaté tablety o průměru 7 mm s vyraženým označením “4 1.25 5” na jedné straně.

Lopridam 4 mg/1,25 mg/10 mg tablety: Růžové mramorované kulaté tablety o průměru 9,4 mm s vyraženým označením “4 1.25 10” na jedné straně.

Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg tablety: Světle růžové mramorované kulaté tablety o průměru 9.4 mm s vyraženým označením “8 2.5 5” na jedné straně.

Lopridam 8 mg/2,5 mg/10 mg tablety: Tmavě růžové mramorované kulaté tablety o průměru 9.4 mm s vyraženým označením “8 2.5 10” na jedné straně.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1  Terapeutické indikace

Přípravek Lopridam je indikován jako substituční terapie k léčbě esenciální hypertenze u dospělých pacientů, kteří již dobře odpovídají na léčbu kombinací perindopril/in­dapamid a amlodipinu, podávanými současně v téže dávce.

4.2  Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pacienti mají užívat sílu odpovídající jejich předchozí léčbě.

Obvyklá dávka přípravku Lopridam je jedna tableta jednou denně.

Starší pacienti (viz bod 4.4)

Eliminace perindoprilátu je u starších pacientů snížena (viz bod 5.2).

Léčba má být zahájena po zvážení odpovědi krevního tlaku a renální funkce.

Porucha funkce ledvin (viz bod 4.4)

• V souvislosti s kombinací perindopril/in­dapamid

U těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) je léčba kontraindikována.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 – 60 ml/min) je přípravek Lopridam kontraindikován v dávkách 8 mg/2,5 mg/5 mg a 8 mg/2,5 mg/10 mg (viz bod 4.3).

U pacientů s clearancí kreatininu větší nebo rovnou 60 ml/min není vyžadována úprava dávkování. Obvyklý lékařský postup bude zahrnovat časté sledování hladin kreatininu a draslíku.

• V souvislosti s amlodipinem

Změny koncentrací amlodipinu v krevní plazmě nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin, proto je doporučeno normální dávkování. Amlodipin není dialyzovatelný (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)

U těžké poruchy funkce jater je léčba kontraindikována. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater má být přípravek Lopridam podáván s opatrností, dávkovací režim pro amlodipin totiž nebyl u těchto pacientů stanoven.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Lopridam u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Děti a dospívající nemají přípravek Lopridam užívat.

Způsob podání

Tableta se nejlépe užívá ráno a před jídlem.

4.3  Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivé látky, na kterékoli jiné sulfonamidy, na deriváty dihydropyridinů, na kterýkoli jiný inhibitor ACE nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – Anamnéza angioedému (Quinckeho edém) souvisejícího s předchozí léčbou inhibitory ACE (viz bod 4.4).

• – Souběžné užívání s kombinací sakubitril/val­sartan (viz bod 4.5). Nezahajujte léčbu přípravkem Lopridam, dokud kombinace sakubitril/val­sartan není z těla eliminována. V případě přechodu z terapie přípravkem Lopridam na kombinaci sakubitril/val­sartan, nezahajujte léčbu kombinací sakubitril/val­sartan, dokud nebude přípravek Lopridam z těla eliminován.

• – Hereditární idiopatický angioedém.

• – Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

• – Souběžné užívání s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min /1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1.).

• – Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

• – Středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) pro dávky přípravku Lopridam obsahující 8 mg/2,5 mg kombinace perindopril/in­dapamid (tj. Lopridam

• – Hepatální encefalopatie.

• – Těžká porucha funkce jater.

• – Hypokalemie.

• – Kombinace s přípravky bez antiarytmického účinku, které způsobují torsade de pointes (viz bod 4.5).

• – Kojení (viz bod 4.6).

• – Dialyzovaní pacienti.

• – Pacienti s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním.

• – Vážná hypotenze.

• – Šok (včetně kardiogenního šoku).

• – Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty).

• – Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všechna upozornění týkající se jednotlivých složek, která jsou uvedena níže, by se měla vztahovat i na fixní kombinaci přípravku Lopridam.

Varování

Dualní blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snižení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za absolutně nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování fukce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Kalium šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo soli obsahující draslík:

Kombinace perindoprilu a kalium šetřících diuretik, substituentů draslíkových solí se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Lithium

Kombinace lithia s kombinací perindopril a indapamid se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Souběžné užívání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti souběžně užívající inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a perindopril mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka s poruchou dýchání nebo bez ní) (viz bod 4.5).

Neutropenie/a­granulocytóza, trombocytopenie a anémie

Neutropenie/a­granulocytóza, trombocytopenie a anémie byly hlášeny u pacientů užívajících inhibitory ACE. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril se má užívat s mimořádnou opatrností u pacientů s kolagenovou vaskulární chorobou, u osob léčených imunosupresivy, alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při již existující poruše funkce ledvin. U některých z těchto pacientů se vyvinuly závažné infekce, které v malém množství případů nereagovaly na intenzivní terapii antibiotiky. Pokud je perindopril podávaný takovýmto pacientům, doporučuje se periodické sledování bílých krvinek a pacienti mají být poučeni o nutnosti hlásit každou známku infekce (např. bolest v krku, horečka) (viz body 4.5 a 4.8).

Hypersenzitivi­ta/angioedém

Angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu byl vzácně hlášen u pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu (viz bod 4.8). Může nastat kdykoli během léčby. V takových případech je třeba podávání perindoprilu ihned přerušit a zahájit příslušné monitorování do úplného odeznění příznaků. V případech, ve kterých se otok omezil na obličej a rty, by tento stav měl obecně ustoupit bez léčby, i když antihistaminika pomohla zmírnit příznaky. Angioedém související s otokem hrtanu může být fatální. Pokud je pravděpodobnost, že postižení jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu způsobí obstrukci dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení odpovídající léčby, která má zahrnovat subkutánní podání roztoku epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo opatření k zachování průchodnosti dýchacích cest.

U pacientů černošské rasy, kteří užívali inhibitory ACE, byla v porovnání s jinou než černošskou rasou hlášena vyšší incidence angioedému.

Pacienti s anamnézou angioedému bez souvislosti s léčbou inhibitory ACE mohou mít při podávání některého inhibitoru ACE zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.3).

Při současném užívání s jinými léky, které mohou způsobovat angioedém, je možné zvýšené riziko angioedému (viz body 4.3 a 4.5).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně hlášen intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nauzeou či zvracením nebo bez nich); v některých případech nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl prokázán diagnostickými postupy včetně CT, ultrazvuku břicha nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém má být zahrnut do diferenciální diagnostiky u pacientů užívajících inhibitory ACE a vykazujících bolest břicha.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilace

Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními reakcemi při užívání inhibitorů ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy). Inhibitory ACE mají být používány s opatrností u alergiků léčených desenzibilizační léčbou a nemají být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. U pacientů, u nichž je nutná jak léčba inhibitorem ACE, tak desenzibilizace, je však možné těmto reakcím předejít dočasným vysazením inhibitoru ACE alespoň na 24 hodin před léčbou.

Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL

Pacienti užívající inhibitory ACE během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) dextran-sulfátem prodělali vzácně anafylaktoidní reakce ohrožující život. Těmto reakcím se předešlo dočasným vysazením terapie inhibitorem ACE před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti

U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69®) a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Těhotenství

Léčba ACE inhibitory nemá být zahájena během těhotenství. Není-li pokračování léčby inhibitorem ACE považováno za nezbytné, má se u pacientek plánujících těhotenství změnit léčba na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má zajištěný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě zastavena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6), je-li to potřeba.

Hepatická encefalopatie

V případě poruchy funkce jater mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu způsobit hepatickou encefalopatii. Pokud se objeví, je třeba podávání diuretik okamžitě přerušit.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem

Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou vyvolat idiosynkratickou reakci, která může vyústit v přechodnou myopii a akutní glaukom s uzavřeným úhlem. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je vysadit lék tak rychle, jak je to možné. Může být nutné zvážit okamžité lékařské nebo chirurgické ošetření, pokud nitrooční tlak zůstává nekontrolovaný. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergii na sulfonamidy nebo penicilin v anamnéze.

Fotosenzitivita

U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly zaznamenány případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Pokud se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li opětovné zahájení léčby diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci nebo umělému UVA záření.

Sportovci

Sportovci mají vzít v úvahu, že tento přípravek obsahuje léčivou látku, která může způsobit pozitivní reakci na dopingové testy.

Opatření pro použití

Renální funkce

• – Léčba kombinací perindopril/in­dapamid je kontraindikována v případech těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

• – Thiazidová a příbuzná diuretika jsou plně účinná, pouze pokud jsou renální funkce normální nebo mírně snížené (plazmatické hladiny kreatininu u dospělých pacientů nižší než 25 mg/l, tj. 220 gmol/l).

• – Amlodipin může být u pacientů s poruchou funkce ledvin použit v normálních dávkách. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu neodpovídají stupni poškození ledvin.

Amlodipin není dialyzovatelný.

Hypotenze a deplece vody a sodíku

• – U pacientů léčených kombinací perindopril/in­dapamid existuje riziko náhlé hypotenze v přítomnosti preexistující deplece sodíku (zvláště u pacientů se stenózou renální arterie). Proto je nutné systematické sledování klinických příznaků deplece vody a elektrolytů, které se mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů se má provádět pravidelné sledování hladiny elektrolytů v plazmě.

• – K významné stimulaci systému renin-angiotenzin-aldosteron dochází v případě perindoprilu zvláště během výrazné deplece vody a elektrolytů (striktní bezsodíkový režim nebo dlouhodobá diuretická léčba), u pacientů s iniciálním nízkým krevním tlakem, v případě stenózy renální arterie, městnavého srdečního selhání nebo cirhózy s edémy a ascitem.

• – Hladiny sodíku se musí testovat před zahájením léčby indapamidem a potom v pravidelných intervalech. Snížení hladin sodíku může být zpočátku asymptomatické, a proto je nezbytné pravidelné testování. U starších pacientů a nemocných s cirhózou jater má být testování ještě častější (viz body 4.8 a 4.9). Jakákoli diuretická léčba může způsobit hyponatremii, někdy se závažnými následky. Hyponatremie s hypovolémií může být odpovědná za dehydrataci a ortostatickou hypotenzi.

Současná ztráta chloridových iontů může vést k sekundární kompenzační metabolické alkalóze: výskyt a stupeň tohoto účinku jsou nepatrné.

Hladiny draslíku

• – Kombinace indapamidu s perindoprilem nebrání vzniku hypokalemie, zvláště u diabetických pacientů nebo u pacientů s renálním selháním. Obdobně jako u všech antihypertenzních látek v kombinaci s diuretikem, je zapotřebí pravidelně sledovat plazmatické hladiny draslíku.

• – U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byly pozorovány vzestupy sérových koncentrací draslíku. Rizikovými faktory pro rozvoj hyperkalemie jsou renální insuficience, zhoršené renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené patologické stavy, zejména dehydratace, akutní srdeční nedostatečnost, metabolická acidóza a současné užívání diuretik šetřících draslík (např. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu nebo amiloridu), draslíkových doplňků nebo náhrad soli s obsahem draslíku; nebo užívání jiných léčivých přípravků, které mohou způsobovat vzestup sérových koncentrací draslíku (např. heparin, ko-trimoxazol známý také jako trimetoprim/sul­fametoxazol, jiné inhibitory ACE, antagonisté receptorů pro angiotenzin II, kyselina acetylsalicylová > 3 g/den, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID, imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimetoprim). Užívání draslíkových doplňků, diuretik šetřících draslík nebo náhrad solí s obsahem draslíku, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému vzestupu draslíku v krevním séru. Hyperkalemie může způsobit závažné a někdy fatální arytmie. Pokud se současné užívání kterékoli z výše uvedených látek považuje za nutné, má být podávána s opatrností a za pravidelného monitorování sérového draslíku (viz bod 4.5).

• – Deplece draslíku s hypokalemií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných diuretik.

Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,4 mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových populací, jako jsou starší a/nebo podvyživené osoby, bez ohledu na to, zda užívají nebo neužívají současně více léků, cirhotičtí pacienti s edémem a ascitem, pacienti s ischemickou chorobou srdeční a pacienti se srdečním selháním.

V těchto případech hypokalemie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního rytmu.

Pacienti s dlouhým intervalem QT jsou též rizikoví, bez ohledu na to, jestli je jeho původ vrozený nebo iatrogenní. Hypokalemie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji závažných poruch rytmu, zvláště torsade de pointes, které mohou být fatální. U všech uvedených případů je nutné časté sledování plazmatických hladin draslíku. První měření plazmatické hladiny draslíku má být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby. Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce.

Hladiny vápníku

Thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu mohou snižovat vylučování vápníku močí, a způsobit tak mírné a přechodné zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalcemie může mít souvislost s nediagnosti­kovaným hyperparathyro­idismem. V takových případech je nutno až do vyšetření fukce příštítných tělísek léčbu přerušit.

Kyselina močová

Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové, kteří jsou léčeni indapamidem, mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům dny.

Renovaskulární hypertenze

Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Nicméně, inhibitory ACE mohou být prospěšné u pacientů s přítomnou renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický zákrok nebo když takový chirurgický zákrok není možný.

Jestliže je přípravek Lopridam předepsán u pacientů se známou stenózou renální arterie nebo jejím podezření, léčba má být zahájena v nemocnici nízkou dávkou a mají být monitorovány renální funkce a hladiny draslíku, protože u některých pacientů se rozvinula funkční renální nedostatečnost, která byla reverzibilní po ukončení léčby.

Ateroskleróza

Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní péči je třeba věnovat pacientům s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární nedostatečností, a léčbu perindoprilem zahájit v nízkých dávkách.

Porucha funkce jater

• – Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a progreduje ve fulminantní jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u kterých se projeví žloutenka nebo zřetelná elevace jaterních enzymů, mají přestat užívat inhibitor ACE a mají být přiměřeně léčebně sledováni (viz bod 4.8).

• – Poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater zvýšeny; dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. V těchto případech je třeba dávku amlodipinu zahajovat na dolní hranici dávkovacího rozmezí a zahajovat i zvyšovat dávku s opatrností. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater je potřebné pomalu titrovat dávku a pacienta pečlivě monitorovat.

Srdeční selhání/závažná srdeční nedostatečnost

• – Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni se zvýšenou opatrností. Při dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (třídy NYHA III a IV) byla incidence plicního edému vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu mají být užívány s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvyšovat riziko budoucích kardiovaskulárních příhod a mortality.

• – U pacientů se závažnou srdeční nedostatečností (stupeň IV) má být léčba perindoprilem zahájena nižší počáteční dávkou pod lékařským dohledem. Léčba beta-blokátory u hypertenzních pacientů se srdeční nedostatečností nesmí být ukončena: ACE inhibitor má být přidán k beta-blokátoru.

Aortální a mitrální stenóza/hyper­trofická kardiomyopatie

Inhibitory ACE mají být podávány u pacientů s obstrukcí výtokového traktu levé komry s opatrností.

Hypertenzní krize

Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Diabetičtí pacienti

U pacientů s inzulin-dependentním diabetem mellitem (spontánní sklon ke zvýšeným hladinám draslíku) má být léčba zahájena pod lékařským dohledem se sníženou zahajovací dávkou.

U diabetických pacientů léčených předtím perorálními antidiabetiky nebo inzulinem musí být hladiny glykemie pečlivě monitorovány, zejména během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE (viz bod 4.5) nebo během léčby indapamidem, zejména pokud jsou nízké hladiny draslíku.

Etnické rozdíly

Stejně jako u jiných inhibitorů ACE, může být i perindopril méně účinný při snižování krevního tlaku u osob černošského původu než u jiných etnik, pravděpodobně vzhledem k vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu u populace hypertoniků černošského původu.

Operace/anestezie

Inhibitory ACE mohou způsobovat hypotenzi v případě anestezie, zejména když má podávaná anestetická látka hypotenzní potenciál.

Proto se, pokud je to možné, doporučuje léčbu inhibitory ACE s dlouhodobým účinkem, jako je perindopril, vysadit jeden den před chirurgickým zákrokem.

Kašel

Při užívání inhibitorů ACE byl hlášen suchý kašel. Tento kašel je přetrvávající a ustupuje po přerušení léčby. V případě tohoto symptomu je třeba uvažovat o iatrogenní etiologii.

Pokud je přesto upřednostňováno předepsání inhibitoru ACE, je možné zvážit pokračování léčby.

Starší pacienti

Před zahájením léčby perindoprilem se mají testovat renální funkce a hladiny draslíku. Zahajovací dávka je následně upravena podle odpovědi krevního tlaku, zejména v případech poklesu objemu tekutin a elektrolytů, aby se vyhnulo náhlému nástupu hypotenze.

U starších pacientů má být dávka amlodipinu zvyšována s opatrností (viz body 4.2 a5.2).

Pediatrická populace

Účinnost a tolerance přípravku Lopridam u dětí a dospívajících nebyla stanovena.

Upozornění na pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky vyvolávající hyperkalémii

Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie: aliskiren, soli draslíku, kalium šetřící diuretika, inhibitory ACE, blokátory receptorů pro angiotenzin-II , NSAID, hepariny, imunosupresiva, jako je cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim. Kombinace těchto léků zvyšuje riziko hyperkalemie.

Současné užívání je kontraindikováno (viz bod 4.3)

perindopril aliskiren U pacientů s diabetem nebo poruchou funkce ledvin se

zvyšuje riziko hyperkalemie, zhoršují se renální funkce, a _____________­__________zvu­šuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

sakubitril/val­sartan Současné užití inhibitorů ACE s kombinací

sakubitril/val­sartan je kvůli zvýšenému riziku angioedému kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné užívání se nedoporučuje

antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku na snížení krevní glukózy s rizikem hypoglykemie. Tento účinek se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Současné užívání, které vyžaduje opatrnost

perindopril antihypertenzní látky Současné užívání těchto látek může zvýšit hypotenzivní

a vazodilatátory účinek perindoprilu. Současné užití s nitroglycerinem a

dalšími nitráty nebo jinými vazodilatátory může dále snížit krevní tlak.

měnit plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky. Užívání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního tlaku.

atorvastatin, digoxin, V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin warfarin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Lopridam se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Lopridam je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Přípravek Lopridam je kontraindikován během kojení. Při rozhodnutí o tom, zda nepokračovat v kojení nebo v léčbě přípravkem Lopridam má být zvážena důležitost terapie pro matku.

Těhotenství

V souvislosti s perindoprilem

Užívání inhibitorů ACE se nedoporučuje v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání inhibitorů ACE je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4). Epidemiologické údaje ohledně rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru těhotenství nejsou průkazné; avšak malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud je pokračující léčba inhibitorem ACE nezbytná, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na alternativní způsoby antihypertenzní léčby, které mají ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství.

Když je diagnostikováno těhotenství, musí být léčba inhibitory ACE ihned ukončena, a je-li to vhodné, má se zavést alternativní léčba.

Expozice léčbě inhibitorem ACE během druhého a třetího trimestru vyvolává u lidí fetotoxicitu (snížení renální funkce, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (Viz bod 5.3).

Pokud by expozice inhibitoru ACE nastala od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory ACE, mají být důkladně sledovány pro možnou hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).

V souvislosti s indapamidem

Neexistuje žádné nebo jen omezené množství údajů (méně než 300 těhotenských výstupů) o použití indapamidu u těhotných žen. Dlouhodobé vystavení působení thiazidů během třetího trimestru těhotenství může snížit objem plasmy a uteroplacentální krevní perfúzi u matky, což může vyvolat fetoplacentální ischémii a retardaci růstu.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření je vhodné zabránit užívání indapamidu během těhotenství.

V souvislosti s amlodipinem

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.

Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Kojení

Přípravek Lopridam je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

V souvislosti s perindoprilem

Nejsou k dispozici žádné údaje vztahující se k používání perindoprilu během kojení, kojícím ženám se proto nedoporučuje užívat perindopril a má být upřednostněna alternativní léčba s lépe objasněným bezpečnostním profilem, obzvláště pokud jde o novorozence nebo předčasně narozené děti.

V souvislosti s indapamidem

Neexistují dostatečné informace o vylučování indapamidu/jeho metabolitů do lidského mateřského mléka. Může se vyskytnout hypersenzitivita na léky odvozené od sulfonamidu a hypokalémie. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.

Indapamid je úzce příbuzný s thiazidovými diuretiky, která jsou během kojení spojena se snížením nebo dokonce potlačením sekrece mléka.

Indapamid je během kojení kontraindikován.

V souvislosti s amlodipinem

Amlodipin je vylučován do lidského mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3 – 7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý.

Fertilita

V souvislosti s perindoprilem a indapamidem

Studie reprodukční toxicity neukázaly žádný vliv na plodnost samic a samců potkanů (viz bod 5.3). Neočekávají se žádné účinky na lidskou plodnost.

V souvislosti s amlodipinem

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné.

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Lopridam má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Jestliže pacienti užívající přípravek Lopridam trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou, může být jejich schopnost reagovat narušena. Opatrnost je doporučována zejména na začátku léčby.

4.8  Nežádoucí účinky

• V souvislosti s kombinací perindopril/in­dapamid

Souhrn bezpečnostního profilu

Podávání perindoprilu inhibuje osu renin-angiotenzin-aldosteron a má tendenci snižovat ztráty draslíku způsobené indapamidem.

U čtyř procent pacientů léčených kombinací 5 mg perindoprilu arginin/1,25 mg indapamidu byla zaznamenána hypokalemie (hladina draslíku < 3,4 mmol/l).

U šesti procent pacientů léčených kombinací 10 mg perindoprilu arginin/2,5 mg indapamidu byla zaznamenána hypokalemie (hladina draslíku < 3,4 mmol/l).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou:

• – s perindoprilem: závrať, bolest hlavy, parestézie, dysgeuzie, porucha vidění, vertigo, tinitus, hypotenze, kašel, dyspnoe, bolest břicha, zácpa, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pruritus, vyrážka, svalové křeče a astenie.

• – s indapamidem: hypersenzitivní reakce, zejména dermatologické u subjektů s predispozicí k alergickým a astmatickým reakcím a makulopapulárním vyrážkám.

Tabulkový seznam vedlejších reakcí

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány během léčby kombinací perindopril/in­dapamid a byly zařazeny pod následující frekvence výskytu: Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1000, < 1/100), vzácné (> 1/10000, < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není znémo (z dostupných údajů nelze určit).

* Frekvence vypočítaná z klinických studií pro nežádoucí účinky zjištěné ze spontánní zprávy.

• V souvislosti s amlodipinem

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky během léčby jsou somnolence, závrať, bolest hlavy, palpitatace, zarudnutí, bolesti břicha, nauzea, otoky kotníků, edémy a únava.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby amlodipinem a byly zařazeny pod následující frekvence výskytu: Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 to < 1/10), méně časté (> 1/1,000 to < 1/100), vzácné (> 1/10,000 to < 1/1,000), velmi vzácné (< 1/10,000), není známo (nelze určit z dostupných údajů).

*většinou konzistentní s cholestázou

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Neexistují žádné zkušenosti s předávkováním přípravkem Lopridam.

Symptomy

V souvislosti s kombinací perindopril/in­dapamid

Nejpravděpodobnější nežádoucí účinek v případě předávkování je hypotenze, někdy spojená s nauzeou, zvracením, křečemi, závratěmi, ospalostí, duševní zmateností, oligurií, která může vést k anurii (vzhledem k hypovolémii). Mohou se vyskytnout poruchy rovnováhy soli a tekutin (nízké hladiny sodíku, nízké hladiny draslíku).

V souvislosti s amlodipinem

Zkušenosti s úmyslným předávkováním u lidí jsou omezené.

Dostupné údaje ukazují, že silné předávkování může způsobit rozsáhlou periferní vasodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně déle trvající systémová hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.

Opatření

V souvislosti s kombinací perindopril/in­dapamid

První léčebná opatření jsou rychlá eliminace požitého přípravku/přípravků žaludečním výplachem a/nebo podání aktivního uhlí, poté obnova rovnováhy tekutin a elektrolytů ve specializovaném centru dokud se stav nenavrátí k normálu.

Pokud se vyskytne výrazná hypotenze, je možné ji léčit položením pacienta do vodorovné polohy s hlavou níže. Pokud je to nutné, může být podána intravenózní infuze izotonického roztoku chloridu sodného nebo se použije jiná metoda expanze objemu.

Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, může být dialyzován (viz bod 5.2).

V souvislosti s amlodipinem

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí včetně častého sledování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud není jejich aplikace kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů může být užitečné podat intravenózně kalcium-glukonát.

• V některých případech může být prospěšné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům během až 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu.

Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, dialýza nemá při předávkování větší význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitor, kombinace – ACE inhibitorů, blokátory kalciových kanálů a diuretika, ATC code: C09BX01

Přípravek Lopridam je kombinací tří antihypertenzivních složek s doplňkovými mechanismy ke kontrole krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: perindopril, inhibitor ACE, indapamid, chlorosulfonamidové diuretikum a amlodipin, inhibitor toku iontů kalcia dihydropyridinové skupiny. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větší míře než každá látka samostatně.

Mechanismus účinku

• V souvislosti s perindoprilem

Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který přeměňuje angiotenzin I na angiotenzin II, vazokonstrikční látku; navíc enzym stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvin a stimuluje degradaci vazodilatační látky bradykininu na neaktivní heptapeptid.

To má za následek:

• – snížení sekrece aldosteronu,

• – zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou vazbu,

• – pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo reflexní tachykardií.

• – vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsobený změnami v metabolismu prostaglandinů: snížení preloadu,

• – snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

• – pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,

• – snížení celkové periferní vaskulární rezistence,

• – zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,

• – zvýšení regionálního průtoku krve svaly. Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů.

V souvislosti s indapamidem

Indapamid je sulfonamidový derivát s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidové skupině diuretik. Indapamid působí inhibicí zpětné absorpce sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje objem moči a má antihypertenzivní účinek.

V souvislosti s amlodipinem

Amlodipin je inhibitor přenosu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinu (blokátor pomalých kalciových kanálů nebo antagonista kalciových iontů), a inhibuje tak membránový transport kalciových iontů do hladkého svalstva srdce a cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, kterým amlodipin vyvolává ústup anginózních bolestí, nebyl dosud zcela popsán; je však známo, že amlodipin omezuje celkovou ischemickou zátěž srdečního svalu dvěma mechanismy:

Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly, a tak snižuje celkový periferní odpor („afterload“), proti němuž musí srdce krev pumpovat. Srdeční frekvence zůstává stabilní, toto snížení vede ke snížení spotřeby energie a kyslíku.

Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně i rozšíření hlavních koronárních artérií a koronárních arteriol, a to jak v normální oblasti, tak v oblasti ischemické. Toto rozšíření u pacientů s koronárními arteriálními spasmy (Prinzmetalova neboli variantní angina pectoris) zvyšuje přívod kyslíku do srdečního svalu.

Farmakodynamické účinky

V souvislosti s perindoprilem

Perindopril je účinný ve všech stádiích hypertenze: mírné, středně těžké i těžké. Vede ke snížení systolického a diastolického arteriálního krevního tlaku v poloze vleže i vstoje.

Maximální antihypertenzní účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po užití jednorázové dávky a trvá nejméně po dobu 24 hodin.

Reziduální blokáda angiotenzin konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká, okolo 80 %.

U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po jednom měsíci léčby bez následné tachyfylaxe.

Vysazení léčby neprovází rebound fenomén u hypertenze.

Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje histomorfologické změny v rezistentních artériích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.

• V případě potřeby přidáním thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku. Kombinace inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko hypokalemie vyvolané samotným diuretikem.

• V souvislosti s indapamidem

Indapamid v monoterapii má antihypertenzní účinek, který přetrvává 24 hodin. Tento účinek se projevuje v dávkách, ve kterých jsou diuretické vlastnosti minimální.

Jeho antihypertenzní účinek je proporcionální ke zlepšení arteriální compliance a snížení celkové a arteriální periferní vaskulární rezistence.

Indapamid snižuje hypertrofii levé komory.

Když je dávka thiazidového diuretika a thiazidu příbuzného diuretika překročena, antihypertenzní účinek dosahuje vrcholu, zatímco nežádoucí účinky se dále zvyšují. Jestliže je léčba neefektivní, dávka se nesmí zvyšovat.

Navíc bylo prokázáno, že krátkodobě, střednědobě a dlouhodobě indapamid u hypertenzních pacientů:

• – nemá účinek na lipidový metabolismus: triglyceridy, LDL cholesterol a HDL cholesterol,

• – nemá účinek na metabolismus sacharidů, ani u diabetických pacientů.

V souvislosti s kombinací perindopril/in­dapamid

U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje perindopril/in­dapamid 5 mg/1,25 mg na dávce závislý antihypertenzní účinek na diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje. Tento antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo za necelý měsíc bez tachyfylaxe; ukončení léčby neprovází rebound fenomén. V klinických studiích vedlo současné podávání perindoprilu a indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými látkami k antihypertenznímu účinku synergistické povahy.

• V souvislosti s amlodipinem

U pacientů s hypertenzí při podávání amlodipinu jedenkrát denně došlo ke klinicky signifikantnímu snížení krevního tlaku v průběhu 24 hodin, a to jak vleže, tak ve stoje. Díky pomalému nástupu účinku nedochází při podávání amlodipinu k akutní hypotenzi.

Klinická účinnost a bezpečnost

• V souvislosti s peridoprilem

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteron systému (RAAS) v klinických studiích

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze.

• V souvislosti s kombinací perindopril/in­dapamid

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie PICXEL hodnotila echokardiograficky účinnost kombinace perindoprilu/in­dapamidu na hypertrofii levé komory versus enalapril v monoterapii.

Ve studii PICXEL byli hypertenzní pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy levé komory (LVMI) > 120 g/m² u mužů a > 100 g/m² u žen) randomizováni buď na perindopril-erbumin 2 mg/indapamid 0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla upravena podle kontroly krevního tlaku až na perindopril-erbumin 8 mg (odpovídající perindopril-argininu 10 mg) a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno perindoprilem 2 mg (odpovídající perindopril-argininu 2,5 mg)/indapamidem 0,625 mg (versus 20 % enalaprilem 10 mg).

Na konci léčby se LVMI snížil významněji u skupiny užívající perindopril/in­dapamid (-10,1 g/m²), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m²) u všech randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi skupinami ve změně LVMI byl –8,3 (95% CI (-11,5; – 5,0), p < 0,0001).

Lepší účinek na LVMI byl dosažen u vyšších dávek perindoprilu/in­dapamidu než u těch licencovaných perindopril/in­dapamid 2,5 mg/0,625 mg a perindopril/in­dapamid 5 mg/1,25 mg.

Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl –5,8 mmHg (95% CI (-7,9; –3,7), p < 0,0001) pro systolický krevní tlak a –2,3 mmHg (95% CI (-3,6; –0,9), p = 0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/in­dapamid.

• V souvislosti s amlodipinem

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich plazmatických koncentrací a podávání je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Současné podávání kombinace perindopril/in­dapamid a amlodipinu nemění farmakokinetické vlastnosti léčivých látek v porovnání s jejich podáním samostatně.

Zvláštní populace

Zvláštní Účinná Farmakokinetické vlastnosti

populace_____lát­ka______________________­________________________­________________________

Starší perindorpil Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a také u pacientů se

pacienti srdečním nebo renálním selháním.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• V souvislosti s perindoprilem

Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny, s reverzibilním poškozením. Ve studiích in vitro nebo in vivo nebyla pozorována mutagenita.

Studie reprodukční toxicity (potkani, myši, králíci a opice) neprokázaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako skupiny se však ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality.

• V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita.

• V souvislosti s indapamidem

Nejvyšší dávky podávané perorálně různým zvířecím druhům (40– až 8000násobky terapeutické dávky) ukázaly zhoršení diuretických vlastností indapamidu. Hlavní příznaky otravy během studií akutní toxicity s indapamidem podávaným intravenózně nebo intraperitoneálně souvisely s farmakologickým účinkem indapamidu, tj. bradypnoe a periferní vazodilatace.

Indapamid byl kontrolován ohledně mutagenních a karcinogenních vlastností s negativním výsledkem.

• V souvislosti s kombinací perindopril/in­dapamid

Kombinace perindopril/in­dapamid má mírně zvýšenou toxicitu než její jednotlivé složky. Renální manifestace se u potkanů nejeví jako potenciální. Kombinace však vykazuje gastrointestinální toxicitu u psa a u potkanů se toxické účinky na březí samici jeví vyšší (v porovnání s perindoprilem).

Nicméně se tyto nežádoucí účinky projevují při dávkách odpovídajících velmi výraznému bezpečnostnímu rozpětí v porovnání s použitými terapeutickými dávkami.

Preklinické studie provedené odděleně s perindoprilem a indapamidem neukázaly genotoxický, karcinogenní nebo teratogenní potenciál. Reprodukční toxikologické studie neukázaly embryotoxicitu nebo teratogenitu a fertilita nebyla snížena.

• V souvislosti s amlodipinem

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa (PH-112)

Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý

Červený oxid železitý (E172)

Sodná sůl kroskarmelosy

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

6.2  Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

2 roky.

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5  Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr, krabička.

Velikost balení: 30, 60, 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k.s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Lopridam 4 mg/1,25 mg/5 mg tablety: 58/1013/16-C

Lopridam 4 mg/1,25 mg/10 mg tablety: 58/1014/16-C

Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg tablety: 58/1015/16-C

Lopridam 8 mg/2,5 mg/10 mg tablety: 58/1016/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 3. 2018

Další informace o léčivu LOPRIDAM

Jak se LOPRIDAM podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 30

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Zentiva, k.s., Praha
E-mail: zentiva.cz@zentiva.cz
Telefon: +420267 241 111