1.   NÁZEV PŘÍPRAVKU

LISIPRIL 5 mg tablety

LISIPRIL 10 mg tablety

LISIPRIL 20 mg tablety

2.  KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

LISIPRIL 5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 5,00 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 5,44 mg).

LISIPRIL 10 mg tablety: Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 10,00 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 10,89 mg).

LISIPRIL 20 mg tablety: Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 20,00 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 21,78 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz 6.1.

3.  LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Popis přípravku:

LISIPRIL 5 mg tablety: Kulaté, bikonvexní tablety s půlící rýhou na jedné straně. Tablety jsou stejnoměrně červené, skvrnité s hladkým povrchem, průměr 5,5 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

LISIPRIL 10 mg tablety: Kulaté, bikonvexní tablety s půlící rýhou na jedné straně. Tablety jsou stejnoměrně červené, skvrnité s hladkým povrchem, průměr 7,0 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

LISIPRIL 20 mg tablety: Kulaté, bikonvexní tablety s půlící rýhou na jedné straně. Tablety jsou stejnoměrně červené, skvrnité s hladkým povrchem průměr 9,0 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4.  KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypertenze: Lisinopril je indikován k léčbě všech NYHA-tříd esenciální hypertenze a renovaskulární hypertenze. Lisinopril se může použít samotný anebo spolu s jinými antihypertenzivy (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Městnavé srdeční selhání: Lisinopril je také indikován k léčbě městnavého srdečního selhání jako přídatná terapie spolu s diuretiky nešetřícími kalium a pokud je to vhodné s digitalisem. Terapie lisinoprilem se má zahájit pod pečlivým lékařským dohledem (v lůžkovém zařízení pro těžká srdeční selhání).

Akutní infarkt myokardu: Lisinopril je indikován pro terapii hemodynamicky stabilních pacientů, definovaných jako pacienti, kteří nemají kardiogenní šok a jejichž systolický krevní tlak je vyšší než 100 mm Hg. Terapii lisinoprilem je možné zahájit v průběhu 24 hodin po akutním infarktu myokardu, aby se zabránilo následnému vývoji dysfunkce levé komory anebo srdečnímu selhání a aby se zlepšilo přežití. Pokud je to vhodné, má být pacient léčen standardními doporučenými způsoby, jako např. trombolytiky, acetylsalicylovou kyselinu a beta-sympatolytiky.

Přípravek LISIPRIL je určen k léčbě dospělých pacientů.

Přípravek LISIPRIL je určen k léčbě hypertenze u pediatrické populace ve věku 6 až 16 let, v jiných indikacích se nedoporučuje.

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Lisinopril se podává perorálně. Protože absorpci lisinoprilu neovlivňuje příjem potravy, mohou se tablety lisinoprilu užívat nezávisle na jídle – před jídlem, v průběhu jídla anebo po něm. Lisinopril se má podávat v jediné denní dávce. Tak jako u všech ostatních léků užívaných jednou denně má se i lisinopril užívat vždy v přibližně stejnou denní dobu.

Dávkování

Dávkování při hypertenzi: Nutnost úpravy dávek se zjišťuje měřením krevního tlaku těsně před další dávkou.

Dávkování při esenciální a renovaskulární hypertenzi: Terapie se zahajuje dávkou 2,5 mg jednou denně a dávkování se upravuje tak, aby bylo dosaženo optimálních hodnot krevního tlaku. Při esenciální hypertenzi vcelku platí, že pokud požadovaného terapeutického účinku nebylo dosaženo v průběhu 2 až 4 týdnů při podávání určité dávky, může se dávka dále zvýšit.

Dávkou 2,5 mg denně lze terapeutické odpovědi dosáhnout málokdy. Obvyklý rozsah účinných dávek je 10 až 20 mg jednou denně. Maximální doporučená dávka je 40 mg jednou denně.

Dávkování pacientům léčeným diuretiky: Užívání diuretik by se dle možnosti mělo ukončit anebo dávkování snížit, a to 2 až 3 dny před zahájením terapie lisinoprilem (viz odstavec 4.4); podle potřeby je možné pokračovat v něm později.

Dávkování pacientům vyššího věku: Nezdá se, že by věk sám ovlivňoval účinnost nebo bezpečnost lisinoprilu. Zahájení terapie lisinoprilem u pacientů vyššího věku proto probíhá stejně jako u pacientů středního věku.

Použití u pediatrických hypertenzních pacientů ve věku 6–16 let: Doporučená počáteční dávka je 2,5 mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností 20 až <50 kg a 5 mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností > 50 kg. Dávkování je nutno upravit podle potřeby pacienta na maximálně 20 mg denně u pacientů s tělesnou hmotností 20 až <50 kg a 40 mg denně u pacientů s tělesnou hmotností > 50 kg. Dávky vyšší než 0,61 mg / kg (nebo více než 40 mg) nebyly u pediatrických pacientů hodnoceny (viz bod 5.1). U dětí se sníženou funkcí ledvin je nutno zvážit nižší počáteční dávku nebo prodloužit interval mezi dávkami.

Dávkování u městnavého srdečního selhání: Lisinopril se jako přídatná terapie může použít spolu s diuretiky nešetřícími kalium a s digitalisem anebo bez něho.

Úvodní dávkování: Terapii je třeba zahájit pod pečlivým lékařským dohledem. Doporučená zahajovací dávka je 2,5 mg s následným vyhledáváním (titrací) individuálně účinné dávky. Při terapii těžkých nebo nestabilních městnavých srdečních selhání je nutné zahájit terapii lisinoprilem vždy v nemocnici pod pečlivým lékařským dohledem. Také terapie jiných pacientů, které je možno považovat za vysoce rizikové, se má zahájit v nemocnici. Za vysoce rizikové považujeme pacienty, kteří dostávají vysoké dávky kličkových diuretik (např. > 80 mg furosemidu) anebo kombinaci více diuretik, kteří mají hypovolemii, hyponatremii (hodnoty Na v séru < 130 mmol/l) anebo systolický krevní tlak < 90 mm Hg, dostávají vysoké dávky vasodilatačních látek, mají koncentraci kreatininu v séru > 150 mikromol/l, anebo jsou starší než 70 let.

Dávku diuretik je třeba podle možnosti snížit před zahájením terapie. Krevní tlak a renální funkce se mají často kontrolovat jak před zahájením terapie, tak během léčby, protože po inhibitorech enzymu konvertujícího angiotensin (inhibitorech ACE) se může vyvinout těžká hypotenze a vzácněji i následné selhání ledvin. Vznik hypotenze po úvodní dávce lisinoprilu nevylučuje – po účinném terapeutickém zvládnutí hypotenze – možnost následného pečlivého vyhledávání optimální individuální dávky.

Udržovací dávkování: Dávky se mají zvyšovat pozvolna; v závislosti na pacientově reakci pak udržovací dávka obvykle bývá 5 až 20 mg denně. U pacientů, u nichž byl nutný vyšší terapeutický účinek, se v klinických studiích dávky upravovaly ve čtyřtýdenních intervalech. Úprava dávkování musí vycházet z individuální klinické odpovědi příslušného pacienta.

Dávkování při akutním infarktu myokardu: Terapii lisinoprilem je možno zahájit v průběhu 24 hodin od vzniku příznaků. První dávka lisinoprilu je 5 mg perorálně, následuje dávka 5 mg po 24 hodinách, 10 mg po 48 hodinách a poté 10 mg jednou denně. U pacientů se systolickým tlakem > 120 mm Hg by se při zahájení léčby měla podat nižší dávka – 2,5 mg per os (viz odstavec 4.4). Jestliže se vyvine hypotenze (systolický TK > 100 mm Hg) může se podávat udržovací dávka 5 mg, která se v případě potřeby přechodně sníží na 2,5 mg. Vyvine-li se prolongovaná hypotenze (systolický TK nižší než 90 mm Hg po dobu delší než 1 h), je třeba podávání lisinoprilu vysadit.

Lisinopril se má podávat po dobu 6 týdnů. Ukazuje se, že účinek je nejpříznivější u pacientů s rozsáhlým infarktem myokardu a se známkami porušené funkce levé komory. Pacienti, u nichž se vyvinuly příznaky srdečního selhání, by měli v užívání lisinoprilu pokračovat (viz Dávkování u městnavého srdečního selhání).

Lisinopril je kompatibilní s intravenózně nebo transdermálně aplikovaným glyceroltrini­trátem.

Dávkování pacientům s poruchou renálních funkcí: Lisinopril se vylučuje ledvinami a měl by se u pacientů s renální insuficiencí podávat opatrně.

Lisinopril se dá odstranit dialýzou (viz odstavec 4.4). Dialyzovaným pacientům se může v den dialýzy podat běžně doporučovaná dávka lisinoprilu. Ve dny, kdy se pacientům dialýza neprovádí, je třeba dávkování individuálně upravit podle reakce krevního tlaku.

Pediatrická populace:

Jsou k dispozici pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti lisinoprilu u hypertenzních pediatrických pacientů starších 6 let, ale nejsou dostupné žádné zkušenosti v jiných indikacích (viz bod 5.1). Lisinopril se nedoporučuje u dětí v jiných indikacích než hypertenze.

Lisinopril se nedoporučuje u dětí do 6 let, nebo u dětí s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR <30 ml / min / 1,73 m²) (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, nebo na jakýkoli jiný ACE inhibitor.

• – Angioedém v souvislosti s předchozí léčbou ACE inhibitorem v anamnéze.

• – Hereditární nebo idiopatický angioedém.

• – Současné užívání přípravku Lisipril s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

• – Těhotenství (viz bod 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení).

• 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

ACE inhibitory se nesmějí v těhotenství nasazovat. Kromě případů, kdy je pokračování v léčbě ACE inhibitory nezbytné, musí být pacientky plánující otěhotnění převedeny na alternativní antihypertenzní léčbu se zavedeným bezpečnostním profilem pro použití v těhotenství. Pokud se zjistí těhotenství, musí se ACE inhibitory ihned vysadit a, pokud je to vhodné, musí se zahájit alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Symptomatická hypotenze byla u nekomplikovaných hypertoniků pozorována vzácně. U hypertonických pacientů, kteří dostávají lisinopril, dochází k hypotenzi s větší pravděpodobností, pokud je pacient v objemové depleci, např. při diuretické terapii, dietním omezení soli, dialýze, zvracení nebo průjmu, nebo má vážnou reninovou hypertenzi (viz bod 4.5 a bod 4.8). Symptomatická hypotenze byla pozorována u pacientů se srdečním selháním s přidruženou nebo bez přidružené renální insuficience. Nejpravděpodobněji nastává u pacientů se závažnějším stupněm srdečního selhání, jak bylo pozorováno při užití vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatrémii nebo zhoršení renálních funkcí. U pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze se léčba musí zahájit a dávky upravovat pod lékařským dohledem. Podobná opatření platí pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých by nadměrný pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Jestliže nastane hypotenze, pacient se musí uložit do polohy naznak, a pokud je to nutné, musí se aplikovat intravenózní infúze fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací pro další dávky, které mohou být obvykle podány bez obtíží, pokud po zvýšení objemu již došlo k vzestupu krevního tlaku.

U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může po podání lisinoprilu dojít k dalšímu poklesu systémového krevního tlaku. Tento účinek lze očekávat a není obvykle důvodem k přerušení léčby. Pokud se hypotenze stane symptomatickou, může být nezbytné redukovat dávku nebo lisinopril vysadit.

Léčba lisinoprilem se nesmí zahájit u pacientů s akutním infarktem myokardu, u kterých je po léčbě vazodilatancii riziko dalšího vážného zhoršení hemodynamiky. Jsou to pacienti se systolickým krevním tlakem 100 mm Hg nebo nižším nebo v kardiogenním šoku. Během prvních tří dnů po infarktu myokardu se dávka musí snížit, pokud je systolický krevní tlak 120 mm Hg nebo nižší. Udržovací dávka se musí snížit na 5 mg, přechodně na 2,5 mg, pokud je systolický krevní tlak 100 mm Hg nebo nižší. Pokud hypotenze přetrvává (systolický krevní tlak je nižší než 90 mm Hg déle než 1 hodinu), musí se lisinopril vysadit.

Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů vyžaduje podávání lisinoprilu u pacientů s mitrální stenózou a s obstrukcí výtokové části levé komory, jako je aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie, opatrnost.

V případech poškození ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) se počáteční dávka lisinoprilu musí upravit podle clearance kreatininu pacienta a dále pak podle pacientovy reakce na léčbu. Pravidelné sledování draslíku a kreatininu je u těchto pacientů součástí běžné lékařské praxe.

U pacientů se srdečním selháním může hypotenze, která následuje po zahájení léčby ACE inhibitory, vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. V této situaci byly hlášeny případy akutního selhání ledvin, které bylo obvykle reverzibilní.

U některých pacientů s oboustrannou stenózou renálních tepen nebo stenózou arterie solitární ledviny, kteří byli léčeni ACE inhibitory, byl pozorován vzestup sérové močoviny a sérového kreatininu, který je obvykle reverzibilní po přerušení terapie. K tomuto dochází především u pacientů s renální insuficiencí. Pokud dojde i k výskytu renovaskulární hypertenze, zvyšuje se také riziko vážné hypotenze a renální insuficience. U těchto pacientů se léčba musí zahajovat pod přísným lékařským dohledem malými dávkami a opatrnou titrací dávky. Jelikož léčba diuretiky může přispět k výše uvedeným obtížím, musí se vysadit a během prvních týdnů léčby lisinoprilem se musí sledovat renální funkce.

U některých hypertoniků bez předchozí zjevné renovaskulární choroby došlo k vzestupu hladiny močoviny v krvi a sérového kreatininu, obvykle mírnému a přechodnému, zvláště pokud se lisinopril podával současně s diuretiky. Toto je pravděpodobnější u pacientů se stávajícím poškozením ledvin. Situace si může vyžádat redukci dávky a/nebo vysazení diuretika a/nebo lisinoprilu.

Při akutním infarktu myokardu se nesmí léčba lisinoprilem zahajovat u pacientů s renální dysfunkcí s hodnotami sérového kreatininu překračujícími 177 ^mol/l a/nebo proteinurií převyšující 500 mg/24 hod. Pokud se renální insuficience rozvine během léčby lisinoprilem (sérová koncentrace kreatininu převyšuje 265 ^mol/l nebo se její hodnota oproti stavu před léčbou zdvojnásobí), pak lékař musí zvážit vysazení lisinoprilu.

Vzácně byl u pacientů léčených ACE inhibitory, včetně lisinoprilu, hlášen angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny, a/nebo hrtanu. K tomu může dojít kdykoli během léčby. V takovém případě se musí léčba lisinoprilem okamžitě přerušit a musí se zajistit přiměřené sledování, aby před propuštěním pacienta byla jistota úplného odeznění příznaků. Dokonce i v těch případech, kdy dojde pouze k otoku jazyka bez respiračních potíží, může být nutné delší pozorování pacienta, jelikož léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostatečná.

Velmi vzácně byly hlášeny případy, kdy angioedém sdružený s edémem hrtanu nebo jazyka vedl k úmrtí. U pacientů s postižením jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu je pravděpodobná obstrukce dýchacích cest, zvlášť u pacientů s operací dýchacích cest v anamnéze. V takových případech je třeba urychleně poskytnout příslušnou léčbu. Ta může zahrnovat aplikaci adrenalinu a/nebo zajištění průchodnosti dýchacích cest. Pacient musí být pod přísnou lékařskou kontrolou, dokud přetrvávající příznaky zcela nezmizí.

ACE inhibitory vedou v porovnání s příslušníky jiných ras u černošských pacientů k vyššímu výskytu angioedému.

Pacienti s angioedémem v anamnéze bez vztahu k terapii ACE inhibitory mohou být při užívání ACE inhibitoru angioedémem ohroženi více (viz bod 4.3).

Souběžné používání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti podstupující souběžnou léčbu inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj) (viz bod 4.5).

U pacientů dialyzovaných za použití membrán s vysokým průtokem (např. AN 69) a současně léčených ACE inhibitory byly hlášeny anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů se musí zvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné skupiny antihypertenzních lá­tek.

U pacientů užívajících ACE inhibitory se během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) se síranem dextranu vzácně vyskytly anafylaktoidní reakce, které vedly k ohrožení života. Těmto reakcím se lze vyhnout přechodným vysazením ACE inhibitorů před každou aferézou.

U pacientů užívajících ACE inhibitory během desenzitizační léčby (např. hymenoptera venom) došlo k anafylaktoidním reakcím. Těmto reakcím se lze vyhnout přechodným vysazením ACE inhibitorů, nicméně při nezamýšleném opakovaném podání léků se reakce objevily znovu.

ACE inhibitory jsou velmi vzácně spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou, přechází do fulminantní nekrózy a (občas) končí smrtí. Mechanizmus tohoto syndromu nebyl dosud objasněn. Pacienti, kteří užívají lisinopril a onemocní žloutenkou nebo se u nich znatelně zvýší hladiny jaterních enzymů, musí léčbu lisinoprilem ukončit a musí podstoupit příslušná lékařská vyšetření.

U pacientů léčených ACE inhibitory byla hlášena neutropenie/a­granulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Neutropenie a agranulocytóza jsou reverzibilní po vysazení ACE inhibitorů. Lisinopril se musí podávat s extrémní opatrností pacientům s kolagenním vaskulárním onemocněním, imunosupresivní léčbou, léčbou alopurinolem nebo prokainamidem nebo v případě kombinace těchto komplikujících faktorů, zvlášť v případě stávajícího poškození ledvin. U některých z těchto pacientů došlo ke vzniku vážných infekcí, které v některých případech nereagovaly na intenzivní léčbu antibiotiky. Pokud tito pacienti užívají lisinopril, doporučuje se pravidelné sledování počtu bílých krvinek a pacient musí být poučen, že v případě jakýchkoli příznaků infekce musí informovat lékaře.

ACE inhibitory vedou v porovnání s příslušníky jiných ras u černošských pacientů k vyššímu výskytu angioedému. Stejně jako další ACE inhibitory, lisinopril může být u černošských pacientů méně účinný při snižování krevního tlaku než u pacientů jiné rasy, pravděpodobně v důsledku vyšší prevalence snížených hladin reninu u hypertenzní populace černé rasy.

Při užití ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakteristický je trvalý neproduktivní kašel odeznívající po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory je třeba vzít v úvahu při diferenciální diagnóze.

U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestézie za použití látek vyvolávajících hypotenzi může lisinopril sekundárně blokovat tvorbu angiotensinu II tím, že ovlivňuje uvolňování reninu. Pokud nastane hypotenze a předpokládá se, že je vyvolána tímto mechanizmem, lze ji upravit zvýšením objemu.

Během léčby inhibitorem ACE může dojít k hyperkalemii. K pacientům s rizikem rozvoje hyperkalemie patří pacienti s poruchou funkce ledvin, diabetes mellitus, hypoaldosteronismem nebo pacienti souběžně užívající draslík šetřící diuretika, potravinové doplňky obsahující draslík nebo náhradu soli obsahující draslík a také pacienti užívající jiné účinné látky související se zvýšenou hladinou draslíku v séru (např. heparin nebo kotrimoxazol, označovaný též jako trimethoprim/sul­famethoxazol). Pokud je souběžné používání výše uvedených přípravků považováno za vhodné, doporučuje se pravidelně sledovat hladinu draslíku v séru (viz bod 4.5).

U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem se během prvního měsíce léčby ACE inhibitorem musí přísně sledovat kontrola glykémie (viz bod 4.5 „Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce“).

Souběžné užívání lithia a lisinoprilu se všeobecně nedoporučuje (viz bod 4.5).

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiné antihypertenzní látky

Souběžné užívání těchto látek může zvýšit hypotenzní účinek lisinoprilu. Souběžné užití glycerol-trinitrátu a dalších nitrátů nebo jiných vazodilatancií může ještě více snížit krevní tlak.

Pokud se k terapii pacienta užívajícího lisinopril přidá diuretikum, antihypertenzní účinek je obvykle aditivní.

U pacientů, kteří jsou již na diuretické léčbě, a zvláště u těch, u kterých byla diuretická terapie zavedena nedávno, může v některých případech po zavedení léčby lisinoprilem dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku. Možný výskyt symptomatické hypotenze po lisinoprilu lze minimalizovat přerušením terapie diuretiky před zahájením terapie lisinoprilem (viz bod 4.4 a bod 4.2).

Přestože během klinických testů zůstávala hladina sérového draslíku obvykle v normě, u některých pacientů se přesto vyskytla hyperkalémie. Rizikové faktory pro rozvoj hyperkalémie zahrnují renální insuficienci, diabetes mellitus a současné užívání draslík šetřících diuretik (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík. Užití doplňků draslíku, draslík šetřících diuretik nebo náhražek soli obsahujících draslík zvláště u pacientů se sníženou renální funkcí, může vést k významnému zvýšení hladiny sérového draslíku.

Pokud se lisinopril podává s diuretikem vyvolávajícím ztrátu draslíku, hypokalémie navozená diuretikem se může zlepšit.

LISIPRIL 5 mg tablety

LISIPRIL 10 mg tablety

LISIPRIL 20 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

LISIPRIL 5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 5,00 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 5,44 mg).

LISIPRIL 10 mg tablety: Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 10,00 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 10,89 mg).

LISIPRIL 20 mg tablety: Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 20,00 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 21,78 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Popis přípravku:

LISIPRIL 5 mg tablety: Kulaté, bikonvexní tablety s půlící rýhou na jedné straně. Tablety jsou stejnoměrně červené, skvrnité s hladkým povrchem, průměr 5,5 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

LISIPRIL 10 mg tablety: Kulaté, bikonvexní tablety s půlící rýhou na jedné straně. Tablety jsou stejnoměrně červené, skvrnité s hladkým povrchem, průměr 7,0 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

LISIPRIL 20 mg tablety: Kulaté, bikonvexní tablety s půlící rýhou na jedné straně. Tablety jsou stejnoměrně červené, skvrnité s hladkým povrchem průměr 9,0 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypertenze: Lisinopril je indikován k léčbě všech NYHA-tříd esenciální hypertenze a renovaskulární hypertenze. Lisinopril se může použít samotný anebo spolu s jinými antihypertenzivy (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Městnavé srdeční selhání: Lisinopril je také indikován k léčbě městnavého srdečního selhání jako přídatná terapie spolu s diuretiky nešetřícími kalium a pokud je to vhodné s digitalisem. Terapie lisinoprilem se má zahájit pod pečlivým lékařským dohledem (v lůžkovém zařízení pro těžká srdeční selhání).

Akutní infarkt myokardu: Lisinopril je indikován pro terapii hemodynamicky stabilních pacientů, definovaných jako pacienti, kteří nemají kardiogenní šok a jejichž systolický krevní tlak je vyšší než 100 mm Hg. Terapii lisinoprilem je možné zahájit v průběhu 24 hodin po akutním infarktu myokardu, aby se zabránilo následnému vývoji dysfunkce levé komory anebo srdečnímu selhání a aby se zlepšilo přežití. Pokud je to vhodné, má být pacient léčen standardními doporučenými způsoby, jako např. trombolytiky, acetylsalicylovou kyselinu a beta-sympatolytiky.

Přípravek LISIPRIL je určen k léčbě dospělých pacientů.

Přípravek LISIPRIL je určen k léčbě hypertenze u pediatrické populace ve věku 6 až 16 let, v jiných indikacích se nedoporučuje.

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Lisinopril se podává perorálně. Protože absorpci lisinoprilu neovlivňuje příjem potravy, mohou se tablety lisinoprilu užívat nezávisle na jídle – před jídlem, v průběhu jídla anebo po něm. Lisinopril se má podávat v jediné denní dávce. Tak jako u všech ostatních léků užívaných jednou denně má se i lisinopril užívat vždy v přibližně stejnou denní dobu.

Dávkování

Dávkování při hypertenzi: Nutnost úpravy dávek se zjišťuje měřením krevního tlaku těsně před další dávkou.

Dávkování při esenciální a renovaskulární hypertenzi: Terapie se zahajuje dávkou 2,5 mg jednou denně a dávkování se upravuje tak, aby bylo dosaženo optimálních hodnot krevního tlaku. Při esenciální hypertenzi vcelku platí, že pokud požadovaného terapeutického účinku nebylo dosaženo v průběhu 2 až 4 týdnů při podávání určité dávky, může se dávka dále zvýšit.

Dávkou 2,5 mg denně lze terapeutické odpovědi dosáhnout málokdy. Obvyklý rozsah účinných dávek je 10 až 20 mg jednou denně. Maximální doporučená dávka je 40 mg jednou denně.

Dávkování pacientům léčeným diuretiky: Užívání diuretik by se dle možnosti mělo ukončit anebo dávkování snížit, a to 2 až 3 dny před zahájením terapie lisinoprilem (viz odstavec 4.4); podle potřeby je možné pokračovat v něm později.

Dávkování pacientům vyššího věku: Nezdá se, že by věk sám ovlivňoval účinnost nebo bezpečnost lisinoprilu. Zahájení terapie lisinoprilem u pacientů vyššího věku proto probíhá stejně jako u pacientů středního věku.

Použití u pediatrických hypertenzních pacientů ve věku 6–16 let: Doporučená počáteční dávka je 2,5 mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností 20 až <50 kg a 5 mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností > 50 kg. Dávkování je nutno upravit podle potřeby pacienta na maximálně 20 mg denně u pacientů s tělesnou hmotností 20 až <50 kg a 40 mg denně u pacientů s tělesnou hmotností > 50 kg. Dávky vyšší než 0,61 mg / kg (nebo více než 40 mg) nebyly u pediatrických pacientů hodnoceny (viz bod 5.1). U dětí se sníženou funkcí ledvin je nutno zvážit nižší počáteční dávku nebo prodloužit interval mezi dávkami.

Dávkování u městnavého srdečního selhání: Lisinopril se jako přídatná terapie může použít spolu s diuretiky nešetřícími kalium a s digitalisem anebo bez něho.

Úvodní dávkování: Terapii je třeba zahájit pod pečlivým lékařským dohledem. Doporučená zahajovací dávka je 2,5 mg s následným vyhledáváním (titrací) individuálně účinné dávky. Při terapii těžkých nebo nestabilních městnavých srdečních selhání je nutné zahájit terapii lisinoprilem vždy v nemocnici pod pečlivým lékařským dohledem. Také terapie jiných pacientů, které je možno považovat za vysoce rizikové, se má zahájit v nemocnici. Za vysoce rizikové považujeme pacienty, kteří dostávají vysoké dávky kličkových diuretik (např. > 80 mg furosemidu) anebo kombinaci více diuretik, kteří mají hypovolemii, hyponatremii (hodnoty Na v séru < 130 mmol/l) anebo systolický krevní tlak < 90 mm Hg, dostávají vysoké dávky vasodilatačních látek, mají koncentraci kreatininu v séru > 150 mikromol/l, anebo jsou starší než 70 let.

Dávku diuretik je třeba podle možnosti snížit před zahájením terapie. Krevní tlak a renální funkce se mají často kontrolovat jak před zahájením terapie, tak během léčby, protože po inhibitorech enzymu konvertujícího angiotensin (inhibitorech ACE) se může vyvinout těžká hypotenze a vzácněji i následné selhání ledvin. Vznik hypotenze po úvodní dávce lisinoprilu nevylučuje – po účinném terapeutickém zvládnutí hypotenze – možnost následného pečlivého vyhledávání optimální individuální dávky.

Udržovací dávkování: Dávky se mají zvyšovat pozvolna; v závislosti na pacientově reakci pak udržovací dávka obvykle bývá 5 až 20 mg denně. U pacientů, u nichž byl nutný vyšší terapeutický účinek, se v klinických studiích dávky upravovaly ve čtyřtýdenních intervalech. Úprava dávkování musí vycházet z individuální klinické odpovědi příslušného pacienta.

Dávkování při akutním infarktu myokardu: Terapii lisinoprilem je možno zahájit v průběhu 24 hodin od vzniku příznaků. První dávka lisinoprilu je 5 mg perorálně, následuje dávka 5 mg po 24 hodinách, 10 mg po 48 hodinách a poté 10 mg jednou denně. U pacientů se systolickým tlakem > 120 mm Hg by se při zahájení léčby měla podat nižší dávka – 2,5 mg per os (viz odstavec 4.4). Jestliže se vyvine hypotenze (systolický TK > 100 mm Hg) může se podávat udržovací dávka 5 mg, která se v případě potřeby přechodně sníží na 2,5 mg. Vyvine-li se prolongovaná hypotenze (systolický TK nižší než 90 mm Hg po dobu delší než 1 h), je třeba podávání lisinoprilu vysadit.

Lisinopril se má podávat po dobu 6 týdnů. Ukazuje se, že účinek je nejpříznivější u pacientů s rozsáhlým infarktem myokardu a se známkami porušené funkce levé komory. Pacienti, u nichž se vyvinuly příznaky srdečního selhání, by měli v užívání lisinoprilu pokračovat (viz Dávkování u městnavého srdečního selhání).

Lisinopril je kompatibilní s intravenózně nebo transdermálně aplikovaným glyceroltrini­trátem.

Dávkování pacientům s poruchou renálních funkcí: Lisinopril se vylučuje ledvinami a měl by se u pacientů s renální insuficiencí podávat opatrně.

Lisinopril se dá odstranit dialýzou (viz odstavec 4.4). Dialyzovaným pacientům se může v den dialýzy podat běžně doporučovaná dávka lisinoprilu. Ve dny, kdy se pacientům dialýza neprovádí, je třeba dávkování individuálně upravit podle reakce krevního tlaku.

Pediatrická populace:

Jsou k dispozici pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti lisinoprilu u hypertenzních pediatrických pacientů starších 6 let, ale nejsou dostupné žádné zkušenosti v jiných indikacích (viz bod 5.1). Lisinopril se nedoporučuje u dětí v jiných indikacích než hypertenze.

Lisinopril se nedoporučuje u dětí do 6 let, nebo u dětí s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR <30 ml / min / 1,73 m²) (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, nebo na jakýkoli jiný ACE inhibitor.

• – Angioedém v souvislosti s předchozí léčbou ACE inhibitorem v anamnéze.

• – Hereditární nebo idiopatický angioedém.

• – Současné užívání přípravku Lisipril s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

• – Těhotenství (viz bod 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení).

• 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Těhotenství

ACE inhibitory se nesmějí v těhotenství nasazovat. Kromě případů, kdy je pokračování v léčbě ACE inhibitory nezbytné, musí být pacientky plánující otěhotnění převedeny na alternativní antihypertenzní léčbu se zavedeným bezpečnostním profilem pro použití v těhotenství. Pokud se zjistí těhotenství, musí se ACE inhibitory ihned vysadit a, pokud je to vhodné, musí se zahájit alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Symptomatická hypotenze

Symptomatická hypotenze byla u nekomplikovaných hypertoniků pozorována vzácně. U hypertonických pacientů, kteří dostávají lisinopril, dochází k hypotenzi s větší pravděpodobností, pokud je pacient v objemové depleci, např. při diuretické terapii, dietním omezení soli, dialýze, zvracení nebo průjmu, nebo má vážnou reninovou hypertenzi (viz bod 4.5 a bod 4.8). Symptomatická hypotenze byla pozorována u pacientů se srdečním selháním s přidruženou nebo bez přidružené renální insuficience. Nejpravděpodobněji nastává u pacientů se závažnějším stupněm srdečního selhání, jak bylo pozorováno při užití vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatrémii nebo zhoršení renálních funkcí. U pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze se léčba musí zahájit a dávky upravovat pod lékařským dohledem. Podobná opatření platí pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých by nadměrný pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Jestliže nastane hypotenze, pacient se musí uložit do polohy naznak, a pokud je to nutné, musí se aplikovat intravenózní infúze fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací pro další dávky, které mohou být obvykle podány bez obtíží, pokud po zvýšení objemu již došlo k vzestupu krevního tlaku.

U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může po podání lisinoprilu dojít k dalšímu poklesu systémového krevního tlaku. Tento účinek lze očekávat a není obvykle důvodem k přerušení léčby. Pokud se hypotenze stane symptomatickou, může být nezbytné redukovat dávku nebo lisinopril vysadit.

Hypotenze při akutním infarktu myokardu

Léčba lisinoprilem se nesmí zahájit u pacientů s akutním infarktem myokardu, u kterých je po léčbě vazodilatancii riziko dalšího vážného zhoršení hemodynamiky. Jsou to pacienti se systolickým krevním tlakem 100 mm Hg nebo nižším nebo v kardiogenním šoku. Během prvních tří dnů po infarktu myokardu se dávka musí snížit, pokud je systolický krevní tlak 120 mm Hg nebo nižší. Udržovací dávka se musí snížit na 5 mg, přechodně na 2,5 mg, pokud je systolický krevní tlak 100 mm Hg nebo nižší. Pokud hypotenze přetrvává (systolický krevní tlak je nižší než 90 mm Hg déle než 1 hodinu), musí se lisinopril vysadit.

Aortální a mitrální stenóza / hypertrofická kardiomyopatie

Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů vyžaduje podávání lisinoprilu u pacientů s mitrální stenózou a s obstrukcí výtokové části levé komory, jako je aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie, opatrnost.

Poškození funkce ledvin

V případech poškození ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) se počáteční dávka lisinoprilu musí upravit podle clearance kreatininu pacienta a dále pak podle pacientovy reakce na léčbu. Pravidelné sledování draslíku a kreatininu je u těchto pacientů součástí běžné lékařské praxe.

U pacientů se srdečním selháním může hypotenze, která následuje po zahájení léčby ACE inhibitory, vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. V této situaci byly hlášeny případy akutního selhání ledvin, které bylo obvykle reverzibilní.

U některých pacientů s oboustrannou stenózou renálních tepen nebo stenózou arterie solitární ledviny, kteří byli léčeni ACE inhibitory, byl pozorován vzestup sérové močoviny a sérového kreatininu, který je obvykle reverzibilní po přerušení terapie. K tomuto dochází především u pacientů s renální insuficiencí. Pokud dojde i k výskytu renovaskulární hypertenze, zvyšuje se také riziko vážné hypotenze a renální insuficience. U těchto pacientů se léčba musí zahajovat pod přísným lékařským dohledem malými dávkami a opatrnou titrací dávky. Jelikož léčba diuretiky může přispět k výše uvedeným obtížím, musí se vysadit a během prvních týdnů léčby lisinoprilem se musí sledovat renální funkce.

U některých hypertoniků bez předchozí zjevné renovaskulární choroby došlo k vzestupu hladiny močoviny v krvi a sérového kreatininu, obvykle mírnému a přechodnému, zvláště pokud se lisinopril podával současně s diuretiky. Toto je pravděpodobnější u pacientů se stávajícím poškozením ledvin. Situace si může vyžádat redukci dávky a/nebo vysazení diuretika a/nebo lisinoprilu.

Při akutním infarktu myokardu se nesmí léčba lisinoprilem zahajovat u pacientů s renální dysfunkcí s hodnotami sérového kreatininu překračujícími 177 ^mol/l a/nebo proteinurií převyšující 500 mg/24 hod. Pokud se renální insuficience rozvine během léčby lisinoprilem (sérová koncentrace kreatininu převyšuje 265 ^mol/l nebo se její hodnota oproti stavu před léčbou zdvojnásobí), pak lékař musí zvážit vysazení lisinoprilu.

Hypersenzitivita / angioedém

Vzácně byl u pacientů léčených ACE inhibitory, včetně lisinoprilu, hlášen angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny, a/nebo hrtanu. K tomu může dojít kdykoli během léčby. V takovém případě se musí léčba lisinoprilem okamžitě přerušit a musí se zajistit přiměřené sledování, aby před propuštěním pacienta byla jistota úplného odeznění příznaků. Dokonce i v těch případech, kdy dojde pouze k otoku jazyka bez respiračních potíží, může být nutné delší pozorování pacienta, jelikož léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostatečná.

Velmi vzácně byly hlášeny případy, kdy angioedém sdružený s edémem hrtanu nebo jazyka vedl k úmrtí. U pacientů s postižením jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu je pravděpodobná obstrukce dýchacích cest, zvlášť u pacientů s operací dýchacích cest v anamnéze. V takových případech je třeba urychleně poskytnout příslušnou léčbu. Ta může zahrnovat aplikaci adrenalinu a/nebo zajištění průchodnosti dýchacích cest. Pacient musí být pod přísnou lékařskou kontrolou, dokud přetrvávající příznaky zcela nezmizí.

ACE inhibitory vedou v porovnání s příslušníky jiných ras u černošských pacientů k vyššímu výskytu angioedému.

Pacienti s angioedémem v anamnéze bez vztahu k terapii ACE inhibitory mohou být při užívání ACE inhibitoru angioedémem ohroženi více (viz bod 4.3).

Souběžné používání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti podstupující souběžnou léčbu inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj) (viz bod 4.5).

Anafylaktoidní reakce u hemodialyzovaných pacientů

U pacientů dialyzovaných za použití membrán s vysokým průtokem (např. AN 69) a současně léčených ACE inhibitory byly hlášeny anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů se musí zvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné skupiny antihypertenzních lá­tek.

Anafylaktoidní reakce během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL)

U pacientů užívajících ACE inhibitory se během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) se síranem dextranu vzácně vyskytly anafylaktoidní reakce, které vedly k ohrožení života. Těmto reakcím se lze vyhnout přechodným vysazením ACE inhibitorů před každou aferézou.

Desenzitizace

U pacientů užívajících ACE inhibitory během desenzitizační léčby (např. hymenoptera venom) došlo k anafylaktoidním reakcím. Těmto reakcím se lze vyhnout přechodným vysazením ACE inhibitorů, nicméně při nezamýšleném opakovaném podání léků se reakce objevily znovu.

Selhání jater

ACE inhibitory jsou velmi vzácně spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou, přechází do fulminantní nekrózy a (občas) končí smrtí. Mechanizmus tohoto syndromu nebyl dosud objasněn. Pacienti, kteří užívají lisinopril a onemocní žloutenkou nebo se u nich znatelně zvýší hladiny jaterních enzymů, musí léčbu lisinoprilem ukončit a musí podstoupit příslušná lékařská vyšetření.

Neutropenie / agranulocytóza

U pacientů léčených ACE inhibitory byla hlášena neutropenie/a­granulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Neutropenie a agranulocytóza jsou reverzibilní po vysazení ACE inhibitorů. Lisinopril se musí podávat s extrémní opatrností pacientům s kolagenním vaskulárním onemocněním, imunosupresivní léčbou, léčbou alopurinolem nebo prokainamidem nebo v případě kombinace těchto komplikujících faktorů, zvlášť v případě stávajícího poškození ledvin. U některých z těchto pacientů došlo ke vzniku vážných infekcí, které v některých případech nereagovaly na intenzivní léčbu antibiotiky. Pokud tito pacienti užívají lisinopril, doporučuje se pravidelné sledování počtu bílých krvinek a pacient musí být poučen, že v případě jakýchkoli příznaků infekce musí informovat lékaře.

Rasa

ACE inhibitory vedou v porovnání s příslušníky jiných ras u černošských pacientů k vyššímu výskytu angioedému. Stejně jako další ACE inhibitory, lisinopril může být u černošských pacientů méně účinný při snižování krevního tlaku než u pacientů jiné rasy, pravděpodobně v důsledku vyšší prevalence snížených hladin reninu u hypertenzní populace černé rasy.

Kašel

Při užití ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakteristický je trvalý neproduktivní kašel odeznívající po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory je třeba vzít v úvahu při diferenciální diagnóze.

Chirurgický zákrok / anestézie

U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestézie za použití látek vyvolávajících hypotenzi může lisinopril sekundárně blokovat tvorbu angiotensinu II tím, že ovlivňuje uvolňování reninu. Pokud nastane hypotenze a předpokládá se, že je vyvolána tímto mechanizmem, lze ji upravit zvýšením objemu.

Hyperkalémie

Během léčby inhibitorem ACE může dojít k hyperkalemii. K pacientům s rizikem rozvoje hyperkalemie patří pacienti s poruchou funkce ledvin, diabetes mellitus, hypoaldosteronismem nebo pacienti souběžně užívající draslík šetřící diuretika, potravinové doplňky obsahující draslík nebo náhradu soli obsahující draslík a také pacienti užívající jiné účinné látky související se zvýšenou hladinou draslíku v séru (např. heparin nebo kotrimoxazol, označovaný též jako trimethoprim/sul­famethoxazol). Pokud je souběžné používání výše uvedených přípravků považováno za vhodné, doporučuje se pravidelně sledovat hladinu draslíku v séru (viz bod 4.5).

Diabetičtí pacienti

U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem se během prvního měsíce léčby ACE inhibitorem musí přísně sledovat kontrola glykémie (viz bod 4.5 „Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce“).

Lithium

Souběžné užívání lithia a lisinoprilu se všeobecně nedoporučuje (viz bod 4.5).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiné antihypertenzní látky

Souběžné užívání těchto látek může zvýšit hypotenzní účinek lisinoprilu. Souběžné užití glycerol-trinitrátu a dalších nitrátů nebo jiných vazodilatancií může ještě více snížit krevní tlak.

Diuretika

Pokud se k terapii pacienta užívajícího lisinopril přidá diuretikum, antihypertenzní účinek je obvykle aditivní.

U pacientů, kteří jsou již na diuretické léčbě, a zvláště u těch, u kterých byla diuretická terapie zavedena nedávno, může v některých případech po zavedení léčby lisinoprilem dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku. Možný výskyt symptomatické hypotenze po lisinoprilu lze minimalizovat přerušením terapie diuretiky před zahájením terapie lisinoprilem (viz bod 4.4 a bod 4.2).

Doplňky draslíku, draslík šetřící diuretika a náhražky soli obsahující draslík

Přestože během klinických testů zůstávala hladina sérového draslíku obvykle v normě, u některých pacientů se přesto vyskytla hyperkalémie. Rizikové faktory pro rozvoj hyperkalémie zahrnují renální insuficienci, diabetes mellitus a současné užívání draslík šetřících diuretik (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík. Užití doplňků draslíku, draslík šetřících diuretik nebo náhražek soli obsahujících draslík zvláště u pacientů se sníženou renální funkcí, může vést k významnému zvýšení hladiny sérového draslíku.

Pokud se lisinopril podává s diuretikem vyvolávajícím ztrátu draslíku, hypokalémie navozená diuretikem se může zlepšit.

Lithium

Při souběžném užívání lithia s ACE inhibitory bylo hlášeno reverzibilní zvýšení koncentrací sérového lithia a toxicita. Souběžné užívání thiazidových diuretik může zvýšit riziko toxicity lithia a zesílit toxicitu lithia již tak zvýšenou ACE inhibitory. Užití lisinoprilu s lithiem se nedoporučuje, ale pokud je jejich společné užití nutné, musí se pečlivě sledovat hladiny sérového lithia (viz bod 4.4).

Nesteroidní antirevmatika včetně kyseliny acetylsalicylové v dávce

Chronické užívání nesteroidních antirevmatik může snižovat antihypertenzní účinek ACE inhibitorů. Nesteroidní antirevmatika a ACE inhibitory mají aditivní účinek na zvýšení sérového draslíku a mohou způsobit zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Ve vzácných případech může dojít k akutnímu renálnímu selhání, zvláště u pacientů s omezenou renální funkcí, jako jsou starší osoby nebo dehydratovaní pacienti.

U pacientů léčených ACE inhibitory byly častěji hlášeny nitritoidní reakce (symptomy vazodilatace včetně zarudnutí, nauzey, točení hlavy a hypotenze, které mohou být velmi silné) po injekčním zlatu (například aurothiomalátu sodném).

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Souběžné užívání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik spolu s ACE inhibitory může způsobit další snížení krevního tlaku (viz bod 4.).

Sympatomimetika mohou oslabit antihypertenzní účinek ACE inhibitorů.

Epidemiologické studie naznačují, že souběžné užívání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulín, perorální antidiabetika) může zesílit hypoglykemizující účinky s rizikem hypoglykémie. Tento jev se zdál pravděpodobnější v prvních týdnech kombinované léčby a u pacientů s poškozením ledvin.

Lisinopril lze užívat spolu s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách), trombolytiky, betablokátory a/nebo nitráty.

Pacienti souběžně podstupující léčbu inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol) mohou mít zvýšené riziko hyperkalemie (viz bod 4.4).

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

Lisinopril je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3 Kontraindi­kace).

Inhibitory ACE mohou vyvolat morbiditu a úmrtí plodu a novorozence při podávání těhotným ženám. V celosvětové literatuře bylo publikováno několik desítek případů.

Použití inhibitorů ACE během druhého a třetího trimestru těhotenství bylo spojeno s poškozením plodu a novorozence včetně hypotenze, hypoplázie lebky novorozence, anurie, reverzibilního či nereverzibilního selhání ledvin a smrti. Dále byl hlášen oligohydramnion, zřejmě v důsledku poškození renální funkce plodu; v tomto případě byl oligohydramnion spojen s kontrakcemi končetin plodu, kraniofaciálními deformitami a vývojem hypoplastické plíce. Dále byl zaznamenán předčasný porod, retardace nitroděložního růstu a otevřený ductus arteriosus, ačkoli nebylo zcela jasné, jestli tyto účinky byly důsledkem expozice inhibitoru ACE. Kromě toho bylo použití inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství spojeno s potenciálně zvýšeným rizikem vrozených vad.

Pokud je zjištěno těhotenství, inhibitory ACE by měly být co nejdříve vysazeny a je třeba pravidelně sledovat vývoj plodu. U žen, které plánují těhotenství, by inhibitory ACE (včetně lisinoprilu) neměly být používány. Ženy v plodném věku by měly být seznámeny s potenciálním rizikem a inhibitory ACE (včetně lisinoprilu) by měly být podávány až po pečlivém instruování pacientky a zvážení individuálních rizik a přínosů.

Jelikož o použití přípravku Lisipril během kojení nejsou k dispozici žádné informace, přípravek Lisipril se nedoporučuje a přednost se dává alternativním způsobům léčby se zavedenějšími bezpečnostními profily v těhotenství, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte. Není známo, zda se lisinopril vylučuje do lidského mléka. Lisinopril se vylučuje do mléka kojících potkanů. Užívání lisinoprilu se kojícím matkám nedoporučuje.

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při řízení vozidel nebo obsluhy strojů je třeba vzít v úvahu, že příležitostně se může objevit točení hlavy nebo únava.

4.8  Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby lisinoprilem a dalšími ACE inhibitory s následujícími četnostmi: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1 000, < 1/100), vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: snížení hodnot hemoglobinu, snížení hematokritu.

Velmi vzácné: úbytek kostní dřeně, anémie, trombocytopenie, leukopenie, neutropenie, agranulocytóza (viz bod 4.4), hemolytická anémie, lymfadenopatie, autoimunitní onemocnění.

Endokrinní poruchy

Vzácné: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH).

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi vzácné: hypoglykémie.

Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy

Časté: točení hlavy, bolesti hlavy.

Méně časté: změny nálady, parestézie, závrať, poruchy chuti, poruchy spánku.

Vzácné: zmatenost.

Není známo: depresivní symptomy, mdloby.

Srdeční a cévní poruchy

Časté: ortostatické účinky (včetně hypotenze).

Méně časté: infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda zřejmě sekundární při nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4), palpitace, tachykardie, Raynaudův fenomén.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: kašel.

Méně časté: rinitida.

Velmi vzácné: bronchospasmus, sinusitida. Alergická alveolitida / eosinofilní pneumonie.

Gastrointestinální poruchy

Časté: průjem, zvracení.

Méně časté: nauzea, bolesti břicha a poruchy trávení.

Vzácné: sucho v ústech.

Velmi vzácné: pankreatitida, střevní angioedém, hepatitida – buď hepatocelulární nebo cholestatická, žloutenka a selhání jater (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: vyrážka, svědění.

Vzácné: kopřivka, alopecie, lupénka, přecitlivělos­t/angioneurotic­ký edém: angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu (viz bod 4.4).

Velmi vzácné: pocení, pemfigus, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, kožní pseudolymfom.

Byl zaznamenán komplex příznaků, mezi kterými se mohou vyskytnout některé nebo všechny z následujících: horečka, vaskulitida, myalgie, artralgie/artri­tida, pozitivní protilátky proti buněčnému jádru (ANA), zvýšená sedimentace erytrocytů, eosinofilie a leukocytóza. Může dojít k výskytu vyrážky, fotosenzitivity a jiných kožních projevů.

Poruchy ledvin a močových cest

Časté: renální dysfunkce.

Vzácné: urémie, akutní renální selhání.

Velmi vzácné: oligurie/anurie.

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů

Méně časté: impotence.

Vzácné: gynekomastie.

Celkové poruchy a poruchy v místě aplikace

Méně časté: únava, astenie.

Vyšetření

Méně časté: zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšení sérového kreatininu, zvýšení jaterních enzymů, hyperkalémie.

Vzácné: zvýšení sérového bilirubinu, hyponatrémie.

Pediatrická populace

Bezpečnostní data z klinických studií ukazují, že lisinopril je obecně dobře tolerován u hypertenzních pediatrických pacientů, a že bezpečnostní profil v této věkové skupině je srovnatelný s dospělými.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:

4.9 Předávkování

O předávkování u lidí jsou k dispozici omezené informace. Symptomy spojené s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat hypotenzi, oběhový šok, poruchy rovnováhy elektrolytů, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, točení hlavy, úzkost a kašel.

Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infúze fyziologického roztoku. Pokud dojde k hypotenzi, musí se pacient uvést do protišokové polohy. Pokud je k dispozici, je rovněž možné zvážit léčbu infuzí angiotensinu II a/nebo intravenózními katecholaminy. Pokud došlo k požití v nedávné době, přijměte opatření k eliminaci lisinoprilu (např. zvracením, výplachem žaludku, podáním absorbentů a síranu sodného). Lisinopril lze odstranit z celkového oběhu hemodialýzou (viz bod 4.4 „Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití“). K léčbě bradykardie odolávající léčbě je indikován kardiostimulátor. Pravidelně se musí sledovat životní funkce, sérové elektrolyty a koncentrace kreatininu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzívum, inhibitor ACE,

ATC kód: C09A A03.

Lisinopril je inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin. In vivo byla zjištěna korelace mezi inhibicí aktivity plazmatického ACE a sérovou koncentrací lisinoprilu. 50% inhibiční koncentrace lisinoprilu pro inhibici plazmatického ACE je přibližně 1,4 ng/ml. Hodnota K_i lisinoprilu se v závislosti na zvoleném substrátu pohybuje v rozsahu 0,24 až 3,90 nmol/l.

Příznivé účinky inhibitorů ACE při hypertenzi jsou primárně dány supresí plazmatického systému renin-angiotensin-aldosteron. Renin je endogenní enzym, syntetizovaný v ledvinách a uvolňovaný do oběhu, kde konvertuje angiotensinogen na relativně inaktivní dekapeptid angiotensin I. Enzym konvertující angiotensin je peptidyldipetidáza, která konvertuje angiotensin I na angiotensin II. Angiotensin II má mohutný vasokonstrikční účinek; vyvolává arteriální vasokonstrikci, zvyšuje krevní tlak, stejně a stimuluje sekreci aldosteronu v nadledvinách. Inhibice ACE sníží koncentraci angiotensinu II v plazmě, tím sníží vazopresorickou aktivitu plazmy a sníží i sekreci aldosteronu. Třebaže snížení sekrece aldosteronu je nevelké, může se objevit mírné zvýšení koncentrace draslíku v séru spolu se ztrátou natria a tekutiny. Přeruší se negativní zpětná vazba, kdy angiotensin II snižuje sekreci reninu; nyní, za nedostatku angiotensinu II, se reninová aktivita plazmy zvýší.

Další funkce ACE je degradace mohutného vazodepresorického peptidu bradykininu na inaktivní metabolity. Inhibice ACE proto zvýší aktivitu cirkulujícího i lokálního kalikrein-kininového systému, a to přispívá periferní vazodilataci aktivací prostaglandinového systému. Je možné, že tento mechanismus se účastní hypotenzívního účinku inhibitorů ACE a že je odpovědný i za některé nežádoucí účinky.

Účinky při hypertenzi:

U pacientů s hypertenzí lisinopril snižuje krevní tlak vleže i vestoje a nevyvolává kompenzační tachykardii. Ve studiích hemodynamiky vyvolal lisinopril výrazný pokles periferní arteriální rezistence. Lisinopril zpravidla nemá klinicky významné účinky na průtok ledvinami nebo na glomerulární filtraci.

U většiny pacientů se první antihypertenzívní účinky projeví přibližně za 1 až 2 hodiny po perorálním podáním lisinoprilu; maximální účinek jednorázového podání se obvykle dostaví za cca 6 až 8 hodin. Maximální hypotenzívní účinek definované dávky lisinoprilu se obvykle projeví po 3 až 4 týdnech pravidelného podávání.

Při doporučované denní dávce se antihypertenzívní účinky udržují i při prolongovaném podávání. Dočasné přerušení aplikace lisinoprilu nevyvolá rychlý a nadměrný vzestup krevního tlaku (nevyvolá rebound fenomen).

Účinky při srdečním selhání:

Hemodynamické studie u pacientů se srdečním selháním ukázaly, že lisinopril snížil celkovou periferní rezistenci a zvýšil žilní kapacitu. Tak se snížilo i předtížení a dotížení srdce (preload a afterload), snížil se plnící tlak komor. Mimoto se v průběhu terapie lisinoprilem zvýšily jak srdeční výdej, tak i ejekční frakce a tolerance námahy.

Další klinické zkušenosti:

U pacientů s akutním infarktem myokardu a stabilní hemodynamikou může lisinopril zabránit rozvoji dysfunkce levé komory a předejít rozvoji srdečního selhání anebo je zmírnit, a zvýšit dobu přežití -zejména při aplikaci v kombinaci s nitráty (studie GISSI-III). V této studii pacienti, u nichž se v průběhu akutního infarktu vyvinulo akutní srdeční selhání (třída Killip II nebo III), měli z terapie lisinoprilem mnohem větší prospěch než pacienti jiných skupin (např. třídy Killip I). Pacienti třídy Killip IV byli z účasti na studii vyloučeni, takže u nich nejsou s touto terapií zkušenosti.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS):

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotensin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.

• V klinické studii zahrnující 115 pediatrických pacientů ve věku 6–16 let s hypertenzí dostávali pacienti s hmotností pod 50 kg 0,625 mg; 2,5 mg nebo 20 mg lisinoprilu jednou denně a pacienti s hmotností 50 kg a více dostávali 1,25 mg, 5 mg nebo 40 mg lisinoprilu jednou denně. Na konci druhého týdne snižoval lisinopril podávaný jednou denně tlak krve v závislosti na dávce s konzistentní antihypertenzní účinností při dávkách vyšších než 1,25 mg.

Účinek byl potvrzený ve fázi vysazení, kde diastolický tlak vzrostl asi o 9 mm Hg více u pacientů randomizovaných do placebové skupiny než u pacientů, kteří byly randomizováni k pokračování se střední nebo vysokou dávkou lisinoprilu. Na dávce závislý antihypertenzní účinek lisinoprilu byl konzistentní v několika demografických podskupinách: věk, stupnice Tanner (Tanner fáze), pohlaví a rasa.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání se absorbuje přibližně 25 % podané dávky lisinoprilu. Současný příjem potravy absorpci lisinoprilu neovlivňuje.

Maximální koncentrace v plazmě je dosaženo za 6 až 8 hodin.

Nevázaný, volný podíl lisinoprilu v plazmě má poločas přibližně 12 hodin, podíl vázaný na ACE se degraduje s poločasem 41 hodin. Zdá se, že se lisinopril neváže na jiné plazmatické bílkoviny než na ACE.

Lisinopril se v organismu nemetabolizuje a vylučuje se v nezměněné formě močí.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů:

Pacienti s jaterním selháním: U pacientů s jaterní cirhózou jsou oproti normálním osobám rychlost a rozsah absorpce lisinoprilu zvýšeny, doba dosažení maximální koncentrace v plazmě je stejná.

Pacienti s dysfunkcí ledvin: U pacientů s poruchou renálních funkcí je eliminace lisinoprilu snížena souhlasně s mírou poruchy ledvin. U hypertoniků s rozdílným stupněm poruchy renálních funkcí jsou hodnoty AUC po jednorázové dávce lisinoprilu zvýšeny úměrně stupni poškození ledvin.

Pacienti vyššího věku: U pacientů starších než 65 let je renální clearance lisinoprilu snížena, a proto je systémová dostupnost zvýšena.

Pacienti se srdečním selháním: U pacientů se srdečním selháním je renální clearance lisinoprilu snížena, a proto je jeho systémová dostupnost zvýšena.

Pacienti s hemodialýzou: Hemodialýza velmi výrazně snižuje plazmatické koncentrace lisinoprilu.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil lisinoprilu byl studován u 29 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku mezi 6 a 16 lety s GFR nad 30 ml/min/1,7­3 m². Po dávkách 0,1 až 0,2 mg/kg bylo maximálních koncentrací lisinoprilu v plasmě v ustáleném stavu dosaženo během 6 hodin a rozsah absorpce na základě záchytu v moči byl kolem 28 %.

5

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Akutní toxicita:

Hodnota LD₅₀ po perorálním podání lisinoprilu myším a potkanům se pohybovalo mezi 8,5 g/kg a 20 g/kg tělesné hmotnosti.

Chronická toxicita:

Toxické účinky lisinoprilu u potkanů a psů vcelku představovaly zesílené farmakologické účinky. Mezi rozsahem terapeutických dávek u člověka a rozsahem toxických dávek u pokusných zvířat je podstatný rozdíl. U psů, kteří představují vnímavý živočišný druh, byla netoxická dávka (5 mg/kg tělesné hmotnosti) 6krát vyšší než maximální doporučená dávka u člověka (40 mg denně).

Po dávce 40 mg denně u člověka byla maximální koncentrace lisinoprilu v plazmě 486 ng/ml, což je zřetelně pod koncentrací 11,37 ^g/ml, nalezené u psů po podání nefrotoxické dávky. Hlavní toxické příznaky pozorované u psů byly účinky na renální funkce (zvýšené hodnoty BUN a sérového kreatininu), v některých případech provázené degenerací renálních tubulů. Tento poslední účinek nebyl zjištěn u potkanů, ačkoli i u nich se objevilo zvýšení BUN v séru.

Další informace o bezpečnosti látky: Alterace renálních funkcí jsou možná projevem prerenální azotemie vyvolané lisinoprilem a způsobené jeho farmakologickým účinkem. Suplementace solí zmírnila nebo zabránila toxickému účinku lisinoprilu u potkanů a psů, což rovněž naznačuje, že toxicita je vázána na farmakologický mechanismus účinku látky.

Karcinogenita:

Nebyl zjištěn tumorigenní účinek lisinoprilu podávaného po 105 týdnů potkanům obojího pohlaví v dávkách až 90 mg/kg tělesné hmotnosti (tj. v dávkách přibližně 110krát vyšších než jsou maximální denní dávky doporučené pro člověka).

Lisinopril se také podával po dobu 92 týdnů myším obojího pohlaví v dávkách až 135 mg/kg tělesné hmotnosti (tj. v dávkách přibližně 84krát vyšších než je doporučená denní dávka pro člověka o hmotnosti 50 kg). Nebyly zjištěny známky karcinogenního účinku.

Mutagenita:

• V mikrobiálním testu mutagenity (Ames), a to jak s metabolickou aktivací tak i bez ní, nebyly nalezeny mutagenní účinky lisinoprilu. Negativní byly i výsledky mutagenního testu za použití plicních buněk čínských křečků. Lisinopril nezpůsobuje frakturu vláken DNA potkaních hepatocytů v alkalické eluci in vitro. Lisinopril také nezvyšuje incidenci chromosomových aberací v ovariálních buňkách čínských křečků in vitro ani v kostní dřeni myší in vivo.

Ovlivnění reprodukčních funkcí:

Nebylo zjištěno nepříznivé ovlivnění reprodukčních funkcí samců ani samic pokusných potkanů dávkami až do 300 mg/kg/den lisinoprilu. Lisinopril neměl teratogenní účinky u myší v dávkách až do 1000 mg/kg/den (což odpovídá 1250násobku maximální doporučené dávky pro člověka) při podávání od 6. do 15. dne březnosti. Od dávek 100 mg/kg/den byla zvýšena incidence resorpce fétů; tomuto účinku však bylo možno zabránit suplementací solí, a to i při dávkách 1000 mg/kg/den lisinoprilu.

Fetotoxické ani teratogenní účinky lisinoprilu se u potkanů neobjevily po dávkách do 300 mg/kg/den (375násobek maximální doporučené dávky u člověka), podávaných po dobu od 6. do 17. dne březnosti. Jestliže se samicím potkanů podával lisinopril od 15. dne březnosti do 21. dne po narození mláďat, projevila se zvýšená mortalita mláďat od 2. do 7. dne po narození a snížená průměrná tělesná hmotnost mláďat od 21. dne po narození. Ani zvýšení mortality ani snížení tělesné hmotnosti mláďat se neobjevilo, jestliže mateřská zvířata dostávala suplementaci soli.

• V dávkách do 1 mg/kg/den neměl lisinopril teratogenní účinky při podávání v průběhu organogeneze březím králičím samicím, které dostávaly suplementaci soli. Suplementace soli (izotonický roztok chloridu sodného namísto pitné vody) se použila jako prostředek proti toxickému ovlivnění mateřských organismů, takže bylo možné sledovat případný teratogenní účinek za použití maximálních možných dávek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Seznam pomocných látek

Dihydrát hydrogenfosfo­rečnanu vápenatého, mannitol, kukuřičný škrob, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát, červený oxid železitý.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

4 roky.

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5  Druh obalu a obsah balení

Obal: bílý neprůhledný PVC/AL blistr, krabička.

Velikost balení: 10, 14, 20, 28, 30, 60, 98 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6   Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hexal AG, Industriestrasse 25,

D-83607 Holzkirchen, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

LISIPRIL 5 mg tablety : 58/382/03-C

LISIPRIL 10 mg tablety : 58/383/03-C

LISIPRIL 20 mg tablety : 58/384/03-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17.12.2003

Datum posledního prodloužení registrace: 9.2.2011

Další informace o léčivu LISIPRIL

Jak se LISIPRIL podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 100

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Hexal AG, Holzkirchen
E-mail: office.cz@sandoz.com
Telefon: 221 421 611