1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lipanthyl S 215 mg, potahovaná tableta

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje: fenofibratum 215,0 mg

Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta obsahuje:

– 134,4 mg monohydrátu laktosy

– 2,28 mg hlinitého laku oranžové žluti (E110)

– 5,31 mg hlinitého laku červeně allura AC (E129)

– 0,6 mg sójového lecithinu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Oranžovo-červená, oválná potahovaná tableta, na jedné straně s vyraženým „215“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Lipanthyl S 215 mg je indikován jako doplněk k dietě a jiné nefarmakologické léčbě (např. cvičení, snižování tělesné hmotnosti) v následujících případech:

– Léčba závažné hypertriglyce­ridemie s nízkou hladinou nebo bez nízké hladiny HDL cholesterolu.

– Smíšená hyperlipidemie, kdy je léčba statiny kontraindikována nebo není tolerována.

4.2 Dávkování a způsob podání

Odpověď na léčbu má být monitorována stanovením hladin lipidů v séru. Pokud po několika měsících (např. 3 měsících) nebylo dosaženo uspokojivé odpovědi, má být zvážena doplňková či odlišná léčba.

Dávkování

Dospělí:

Doporučená zahajovací dávka je 160 mg denně, podávaná jako jedna tableta přípravku Lipanthyl Supra 160 mg.

Dávka může být titrována až do 215 mg denně, podávaná formou jedné tablety přípravku Lipanthyl S 215 mg.

Pacienti užívající v současnosti jednu tobolku přípravku Lipanthyl 267 M mohou být převedeni na léčbu jednou tabletou přípravku Lipanthyl S 215 mg bez další úpravy dávky.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (> 65 let)

Žádná úprava dávky není nutná. Doporučuje se obvyklá dávka, s výjimkou snížené funkce ledvin s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m² (viz Pacienti s poruchou funkce ledvin).

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

Fenofibrát se nesmí užívat, pokud je přítomna těžká porucha funkce ledvin, definovaná jako eGFR < 30 ml/min/1,7­3 m².

Pokud se eGFR pohybuje mezi 30 a 59 ml/min/1,7­3 m², dávka nesmí překročit 100 mg standardního nebo 67 mg mikronizovaného fenofibrátu jednou denně.

Pokud se v průběhu sledování eGFR trvale sníží na < 30 ml/min/1,7­3 m², musí být podávání fenofibrátu ukončeno.

Porucha funkce jater:

Užití přípravku Lipanthyl S 215 mg u pacientů s poruchou funkce jater se pro nedostatek údajů nedoporučuje.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost fenofibrátu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Proto se použití fenofibrátu u pediatrických pacientů mladších 18 let nedoporučuje.

Způsob podání:

Tableta má být spolknuta vcelku během jídla.

4.3 Kontraindikace

• Porucha funkce jater (včetně biliární cirhózy a nevysvětlené přetrvávající abnormality jaterních funkcí).
• Známé onemocnění žlučníku.
• Těžká renální insuficience (odhadovaná glomerulární filtrace <30 ml/min/1,73 m2).
• Chronická nebo akutní pankreatitida s výjimkou případů akutní pankreatitidy, způsobené těžkou hypertriglyce­ridemií.
• Známá alergie na světlo nebo fototoxická reakce během léčby fibráty nebo ketoprofenem.
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Navíc, vzhledem k riziku vzniku hypersenzitivních reakcí, nesmí přípravek Lipanthyl S 215 mg užívat pacienti alergičtí na arašídy nebo podzemnicový olej nebo sójový lecithin a příbuzné produkty.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sekundární příčiny hyperlipidemie

Sekundární příčiny hyperlipidemie, jako např. nekontrolovaný diabetes mellitus typu 2, hypothyroidismus, nefritický syndrom, dysproteinémie, obstrukční onemocnění jater, farmakologická léčba, alkoholismus, mají být před zvažovanou léčbou fenofibrátem adekvátně léčeny. U pacientů s hyperlipidemií, kteří užívají estrogeny nebo antikoncepční přípravky obsahující estrogeny, je třeba zjistit, zda je hyperlipidemie primárního či sekundárního původu (možné zvýšení hodnot lipidů způsobené perorálním estrogenem).

Jaterní funkce

U některých pacientů bylo zaznamenáno zvýšení hladin transamináz. Doporučuje se monitorovat hladiny transamináz každé 3 měsíce během prvních 12 měsíců léčby a dále pravidelně. Pozornost je třeba věnovat pacientům, u nichž se rozvine zvýšení hladin transamináz a léčba má být ukončena, pokud se hladiny AST (SGOT) a ALT (SGPT) zvýší více než 3krát nad horní hranici normálního rozmezí. Objeví-li se příznaky ukazující na hepatitidu (např. žloutenka, svědění)

a diagnóza je potvrzena laboratorními testy, má být léčba fenofibrátem ukončena.

Pankreas

U pacientů užívajících fenofibrát byla zaznamenána pankreatitida (viz bod Kontraindikace a Nežádoucí účinky). Její výskyt může představovat buď selhání účinku u pacientů s vážnou hypertriglyce­ridemií (jako přímý účinek léčivé látky) nebo sekundární jev způsobený tvorbou kamenů nebo kalu ve žlučových cestách s obstrukcí společného žlučovodu.

Svaly

Při podávání fibrátů a dalších přípravků snižujících lipidy byla zaznamenána svalová toxicita, včetně vzácných případů rhabdomyolýzy (se selháním ledvin nebo bez něj). Výskyt této poruchy se zvyšuje v případě hypoalbuminemie a předchozí ledvinové nedostatečnosti.

Pacienti s predispozicí ke vzniku myopatie a/nebo rhabdomyolýzy, včetně pacientů starších 70 let, s osobní či rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch, renálním poškozením, hypotyreózou a vysokým příjmem alkoholu, mohou mít zvýšené riziko vzniku rhabdomyolýzy. U takových pacientů je nezbytné zvážit předpokládaný přínos léčby fenofibrátem a její možná rizika.

Podezření na svalovou toxicitu je třeba zvažovat u pacientů s difúzní myalgií, myozitidou, svalovými křečemi a slabostí a/nebo výrazným zvýšením CPK (hladiny 5násobně překračující normální rozmezí). V takových případech má být léčba fenofibrátem zastavena.

Riziko svalové toxicity může být zvýšeno, pokud je léčivý přípravek podáván s dalším fibrátem nebo inhibitorem HMG-CoA reduktázy, zvláště v případech dřívějšího svalového onemocnění. Z tohoto důvodu má být současné předepisování fenofibrátu s inhibitorem HMG-CoA reduktázy vyhrazeno pro pacienty se závažnou kombinovanou dyslipidemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem bez anamnézy svalového onemocnění, při pečlivém sledování potenciální svalové toxicity.

Funkce ledvin

Přípravek Lipanthyl S 215 mg je kontraindikován u těžké poruchy funkce ledvin (viz bod 4.3).

Přípravek Lipanthyl S 215 mg má být používán s opatrností u pacientů s mírnou až středně těžkou renální insuficiencí. Dávka má být upravena u pacientů s odhadovanou glomerulární filtrací 30 až 59 ml/min/1,73 m² (viz bod 4.2).

U pacientů léčených fenofibrátem v monoterapii nebo fenofibrátem podávaným současně se statiny byla hlášena reverzibilní zvýšení sérového kreatininu. Zvýšení sérového kreatininu byla obecně stabilní v čase, bez známek pokračujícího vzestupu sérového kreatininu při dlouhodobé léčbě, a měla tendenci k návratu do výchozí hodnoty po ukončení léčby.

V průběhu klinických studií došlo u 10 % pacientů užívajících fenofibrát současně se simvastatinem ke zvýšení kreatininu o více než 30 Limoi/i oproti výchozí hodnotě ve srovnání se 4,4 % pacientů užívajících pouze statiny. 0,3 % pacientů užívajících kombinovanou léčbu měio kiinicky významné zvýšení hiadin kreatininu > 200 Lmoi/i.

Léčba má být přerušena, pokud hiadina kreatininu přesáhne o 50 % horní hranici normáiního rozmezí. Doporučuje se, aby byia hiadina kreatininu měřena v průběhu prvních 3 měsíců po zahájení iéčby a poté v pravideiných intervaiech.

Pomocné látky

Tento iéčivý přípravek obsahuje iaktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými probiémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat.

Lipanthyl S 215 mg obsahuje „hlinitý lak oranžové žluti (E110)“ a „hlinitý lak červeně allura AC (E129)“; tyto pomocné látky mohou vyvolat alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia

Fenofibrát zvyšuje účinek perorálních antikoagulancií a může zvýšit riziko krvácení. Doporučuje se snížení dávky antikoagulancií asi o třetinu na počátku léčby a potom v případě nutnosti její postupné upravování na základě monitorování INR (International Normalised Ratio).

Cyklosporin

Během současného podávání fenofibrátu a cyklosporinu byly zaznamenány závažné případy reverzibilního poškození ledvinových funkcí. Proto musí být funkce ledvin těchto pacientů pečlivě monitorována a léčba fenofibrátem ukončena v případě vážné změny laboratorních parametrů.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy a jiné fibráty

Riziko závažné svalové toxicity je zvýšeno, pokud je fibrát podáván současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy nebo jinými fibráty. Tato kombinační léčba má být používána s opatrností

a pacienti mají být přísně monitorováni na příznaky svalové toxicity (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Glitazony

Během současného podávání fenofibrátu a glitazonů byly zaznamenány případy reversibilní paradoxní redukce HDL-cholesterolu. Je proto doporučováno monitorovat HDL-cholesterol v případě, kdy je jedna z těchto léčivých látek přidána k druhé. Pokud je hladina HDL-cholesterolu příliš nízká, doporučuje se zastavení léčby jedním z přípravků.

Enzymy cytochromu P450

Studie in vitro používající lidské jaterní mikrozomy ukázaly, že fenofibrát a kyselina fenofibrová neinhibují izoformy cytochromu (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP1A2. V terapeutických koncentracích jsou slabými inhibitory CYP2C19 a CYP2A6 a mírnými až středně silnými inhibitory CYP2C9.

Pacienti užívající fenofibrát spolu s léčivými látkami s úzkým terapeutickým indexem, které jsou metabolizovány CYP2C19, CYP2A6 a zvláště CYP2C9, mají být pečlivě sledováni a pokud je to nezbytné, doporučuje se úprava dávky těchto léčivých látek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují adekvátní údaje o používání fenofibrátu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly embryotoxické účinky v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidi není známé. Proto má být přípravek Lipanthyl S 215 mg, potahované tablety, podáván během těhotenství jen po důkladném zvážení poměru možného přínosu k rizikům léčby.

Kojení

Není známo, zda se fenofibrát a/nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/nem­luvňata nelze vyloučit. Proto nemá být fenofibrát během kojení užíván.

Fertilita

U zvířat byly pozorovány reversibilní účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Klinická data o vlivu užívání přípravku Lipanthyl S 215 mg na fertilitu nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Lipanthyl S 215 mg nemá žádný nebo pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby fenofibráty jsou zažívací, žaludeční nebo střevní poruchy.

Během klinických studií kontrolovaných placebem (n=2344) byly pozorovány následující nežádoucí účinky v těchto frekvencích:

* Ve studii FIELD, randomizované, placebem kontrolované studii provedené s 9795 pacienty s diabetes mellitus typu 2, bylo pozorováno statisticky významné zvýšení případů pankreatitidy u pacientů užívajících fenofibrát oproti pacientům, kteří dostávali placebo (0,8% oproti 0,5%; p=0,031). Ve stejné studii byl hlášen statisticky významný vzestup incidence plicní embolie (0,7% v placebové skupině oproti 1,1% ve fenofibrátové skupině; p=0,022) a statisticky nevýznamné zvýšení případů hluboké žilní trombózy (placebo: 1,0% [48/4900 pacientů] oproti fenofibrátu 1,4% [67/4895 pacientů]; p=0,074).

Ve studii FIELD bylo pozorováno průměrné zvýšení hladiny homocysteinu v krvi u pacientů léčených fenofibrátem 6,5 umol/l, které bylo po přerušení léčby fenofibrátem reversibilní. Zvýšené riziko žilních trombotických příhod může se zvýšenou hladinou homocysteinu souviset. Klinický význam není jasný.

Navíc k těmto nežádoucím příhodám hlášeným během klinického hodnocení byly v průběhu postmarketingového užívání přípravku Lipanthyl S 215 mg spontánně hlášeny dále uvedené nežádoucí účinky. Přesná frekvence nemůže být z dat, která jsou k dispozici, odhadnuta, a je proto uvedena jako „neznámá“:

• – Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: intersticiální plicní onemocnění.

• – Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: rhabdomyolýza.

• – Poruchy jater a žlučových cest: žloutenka, komplikace cholelitiázy (např. cholecystitida, cholangitida, biliární kolika).

• – Poruchy kůže a podkožní tkáně: závažné kožní onemocnění (např. erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza).

• – Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: únava.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Byly zaznamenány pouze blíže nespecifikované případy předávkování fenofibrátem. Ve většině případů nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování.

Není známo žádné specifické antidotum. Pokud je podezření na předávkování, má být zahájena symptomatická léčba a podle potřeby další vhodná podpůrná péče. Fenofibrát není možno eliminovat hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Fenofibrát je derivát kyseliny fibrové, jehož účinky na úpravu hladiny lipidů u lidí jsou zprostředkovány aktivací PPARa (Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha).

Prostřednictvím aktivace PPARa fenofibrát zvyšuje lipolýzu a eliminaci částic bohatých na triglyceridy z plazmy, a to aktivací lipoprotein-lipázy a snížením tvorby apoproteinu CIII. Aktivace PPARa také vyvolává zvýšení syntézy apoproteinů AI a AII.

Výše zmíněné účinky fenofibrátu na lipoproteiny vedou ke snížení frakcí o velmi nízké a nízké hustotě (VLDL a LDL) obsahujících apoprotein B a ke zvýšení frakce o vysoké hustotě (HDL) obsahující apoprotein AI a AII.

Kromě toho prostřednictvím úpravy syntézy a katabolismu VLDL frakcí fenofibrát zvyšuje clearance LDL a snižuje malé denzní LDL, jejichž hladiny jsou zvýšeny v aterogenním fenotypu lipoproteinu, což je běžná porucha u pacientů s rizikem ischemické choroby srdeční. Během klinických studií s fenofibrátem se celkový cholesterol snížil o 20 až 25 %, triglyceridy o 40 až 55 % a HDL cholesterol se zvýšil o 10 až 30 %.

U pacientů s hypercholes­terolemií, u nichž byly hladiny LDL cholesterolu sníženy o 20 až 35 %, vedl celkový účinek na cholesterol ke snížení poměru celkového cholesterolu k HDL cholesterolu, LDL cholesterolu k HDL cholesterolu nebo Apo B k Apo AI. Všechny citované hodnoty jsou ukazateli aterogenního rizika.

Existují důkazy, že léčba fibráty může snížit výskyt ischemické choroby srdeční, ale nebylo prokázáno snížení mortality z jakékoli příčiny v primární nebo sekundární prevenci kardiovaskulárního onemocnění.

Extravaskulární zásoby cholesterolu (tendinózní a tuberózní xanthomy) mohou být sníženy nebo eliminovány během léčby fenofibrátem.

U pacientů se zvýšenými hladinami fibrinogenu léčených fenofibrátem se ukázalo významné snížení tohoto parametru, podobně jako u pacientů se zvýšenými hladinami Lp(a). Při léčbě fenofibrátem se snižují další zánětlivé markery jako C reaktivní protein.

U fenofibrátu byl prokázán urikosurický účinek, vedoucí k průměrnému snížení hladiny kyseliny močové přibližně o 25 %.

U fenofibrátu se ukázal antiagregační účinek na krevní destičky u zvířat a v klinické studii, kde se ukázalo snížení agregace destiček vyvolané ADP, kyselinou arachidonovou a epinefrinem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lipanthyl S 215 mg je potahovaná tableta obsahující 215 mg mikronizovaného fenofibrátu. Absorpce: maximální plazmatické koncentrace (Cmax) nastupují 4 až 5 hodin po perorálním podání. Plazmatické koncentrace jsou stabilní během kontinuální léčby u všech jednotlivců. Absorpce fenofibrátu je zvýšena, pokud se podává při jídle.

Distribuce v organismu: kyselina fenofibrová se silně váže na plazmatický albumin (více než 99 %).

Biotranformace a eliminace z organismu: po perorálním podání je fenofibrát rychle hydrolyzován esterázami na aktivní metabolit, kyselinu fenofibrovou. Nezměněný fenofibrát není v plasmě detekovatelný. Fenofibrát není substrátem pro CYP 3A4. Jaterní mikrozomální metabolismus není zapojen.

Léčivá látka se vylučuje hlavně močí. Během 6 dní se vyloučí prakticky veškerá léčivá látka. Fenofibrát se vylučuje hlavně ve formě kyseliny fenofibrové a jejího glukuronidového konjugátu. U starších pacientů je celková pozorovaná plazmatická clearance kyseliny fenofibrové nezměněná.

Kinetické studie sledující podání jedné dávky i kontinuální podávání prokázaly, že léčivá látka se nekumuluje. Kyselina fenofibrová se neeliminuje hemodialýzou.

Plazmatický eliminační poločas kyseliny fenofibrové je přibližně 20 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V tříměsíční neklinické studii s potkany, kteří dostávali perorálně aktivní metabolit fenofibrátu – kyselinu fenofibrovou, byla pozorována toxicita pro kosterní svalstvo (zvláště pro svaly bohaté na typ I svalových vláken – na pomalá oxidační svalová vlákna) a srdeční degenerace, anemie a snížená tělesná hmotnost. Při dávkách až do 30 mg/kg (přibližně 17krát vyšší expozice než při maximální doporučené dávce u lidí) nebyla pozorována skeletální toxicita. Při expozici dávce přibližně 3krát převyšující expozici při maximální doporučené dávce u lidí nebyly zaznamenány známky kardiomyotoxicity. U psů léčených po dobu 3 měsíců se objevily reversibilní vředy a eroze gastrointesti­nálního traktu. Při expozici přibližně 5krát převyšující expozici při maximální doporučené dávce u lidí nebyly v této studii zaznamenány gastrointesti­nální léze.

Studie mutagenity fenofibrátu byly negativní.

U potkanů a myší byly ve studiích karcinogenity zjištěny nádory jater, které lze přisoudit proliferaci peroxisomu. Tyto změny jsou specifické pro hlodavce a nebyly pozorovány u jiných druhů ve srovnatelných hladinách dávek. Pro terapeutické použití u člověka to nemá význam.

Studie u myší, potkanů a králíků neodhalily žádné teratogenní účinky. Embryotoxické účinky byly pozorovány v dávkách v rozmezí toxicity pro matku. Při vysokých dávkách bylo pozorováno prodloužení gestace a potíže při porodu.

Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách kyseliny fenofibrové u mladých psů byla pozorována reversibilní hypospermie, testikulární vakuolizace a nezralost ovarií. Avšak v neklinických studiích reprodukční toxicity s fenofibrátem nebyl zaznamenán vliv na fertilitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

-Natrium-lauryl-sulfát

• – Monohydrát laktosy

• – Povidon

• – Krospovidon

• – Mikrokrystalická celulosa

• – Koloidní bezvodý oxid křemičitý

• – Natrium-stearyl-fumarát

Potahová soustava OPADRY obsahuje:

• – Polyvinylalkohol

• – Oxid titaničitý (E171)

• – Mastek

• – Sójový lecithin

• – Xanthanovou klovatinu

• – Hlinitý lak oranžové žluti (E110)

• – Hlinitý lak červeně allura AC (E129)

• – Hlinitý lak indigokarmínu (E132).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

6.6

Lipanthyl S 215 mg, potahovaná tableta

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje: fenofibratum 215,0 mg

Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta obsahuje:

– 134,4 mg monohydrátu laktosy

– 2,28 mg hlinitého laku oranžové žluti (E110)

– 5,31 mg hlinitého laku červeně allura AC (E129)

– 0,6 mg sójového lecithinu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Oranžovo-červená, oválná potahovaná tableta, na jedné straně s vyraženým „215“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Lipanthyl S 215 mg je indikován jako doplněk k dietě a jiné nefarmakologické léčbě (např. cvičení, snižování tělesné hmotnosti) v následujících případech:

– Léčba závažné hypertriglyce­ridemie s nízkou hladinou nebo bez nízké hladiny HDL cholesterolu.

– Smíšená hyperlipidemie, kdy je léčba statiny kontraindikována nebo není tolerována.

4.2 Dávkování a způsob podání

Odpověď na léčbu má být monitorována stanovením hladin lipidů v séru. Pokud po několika měsících (např. 3 měsících) nebylo dosaženo uspokojivé odpovědi, má být zvážena doplňková či odlišná léčba.

Dávkování

Dospělí:

Doporučená zahajovací dávka je 160 mg denně, podávaná jako jedna tableta přípravku Lipanthyl Supra 160 mg.

Dávka může být titrována až do 215 mg denně, podávaná formou jedné tablety přípravku Lipanthyl S 215 mg.

Pacienti užívající v současnosti jednu tobolku přípravku Lipanthyl 267 M mohou být převedeni na léčbu jednou tabletou přípravku Lipanthyl S 215 mg bez další úpravy dávky.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (> 65 let)

Žádná úprava dávky není nutná. Doporučuje se obvyklá dávka, s výjimkou snížené funkce ledvin s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m² (viz Pacienti s poruchou funkce ledvin).

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

Fenofibrát se nesmí užívat, pokud je přítomna těžká porucha funkce ledvin, definovaná jako eGFR < 30 ml/min/1,7­3 m².

Pokud se eGFR pohybuje mezi 30 a 59 ml/min/1,7­3 m², dávka nesmí překročit 100 mg standardního nebo 67 mg mikronizovaného fenofibrátu jednou denně.

Pokud se v průběhu sledování eGFR trvale sníží na < 30 ml/min/1,7­3 m², musí být podávání fenofibrátu ukončeno.

Porucha funkce jater:

Užití přípravku Lipanthyl S 215 mg u pacientů s poruchou funkce jater se pro nedostatek údajů nedoporučuje.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost fenofibrátu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Proto se použití fenofibrátu u pediatrických pacientů mladších 18 let nedoporučuje.

Způsob podání:

Tableta má být spolknuta vcelku během jídla.

4.3 Kontraindikace

• Porucha funkce jater (včetně biliární cirhózy a nevysvětlené přetrvávající abnormality jaterních funkcí).
• Známé onemocnění žlučníku.
• Těžká renální insuficience (odhadovaná glomerulární filtrace <30 ml/min/1,73 m2).
• Chronická nebo akutní pankreatitida s výjimkou případů akutní pankreatitidy, způsobené těžkou hypertriglyce­ridemií.
• Známá alergie na světlo nebo fototoxická reakce během léčby fibráty nebo ketoprofenem.
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Navíc, vzhledem k riziku vzniku hypersenzitivních reakcí, nesmí přípravek Lipanthyl S 215 mg užívat pacienti alergičtí na arašídy nebo podzemnicový olej nebo sójový lecithin a příbuzné produkty.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sekundární příčiny hyperlipidemie

Sekundární příčiny hyperlipidemie, jako např. nekontrolovaný diabetes mellitus typu 2, hypothyroidismus, nefritický syndrom, dysproteinémie, obstrukční onemocnění jater, farmakologická léčba, alkoholismus, mají být před zvažovanou léčbou fenofibrátem adekvátně léčeny. U pacientů s hyperlipidemií, kteří užívají estrogeny nebo antikoncepční přípravky obsahující estrogeny, je třeba zjistit, zda je hyperlipidemie primárního či sekundárního původu (možné zvýšení hodnot lipidů způsobené perorálním estrogenem).

Jaterní funkce

U některých pacientů bylo zaznamenáno zvýšení hladin transamináz. Doporučuje se monitorovat hladiny transamináz každé 3 měsíce během prvních 12 měsíců léčby a dále pravidelně. Pozornost je třeba věnovat pacientům, u nichž se rozvine zvýšení hladin transamináz a léčba má být ukončena, pokud se hladiny AST (SGOT) a ALT (SGPT) zvýší více než 3krát nad horní hranici normálního rozmezí. Objeví-li se příznaky ukazující na hepatitidu (např. žloutenka, svědění)

a diagnóza je potvrzena laboratorními testy, má být léčba fenofibrátem ukončena.

Pankreas

U pacientů užívajících fenofibrát byla zaznamenána pankreatitida (viz bod Kontraindikace a Nežádoucí účinky). Její výskyt může představovat buď selhání účinku u pacientů s vážnou hypertriglyce­ridemií (jako přímý účinek léčivé látky) nebo sekundární jev způsobený tvorbou kamenů nebo kalu ve žlučových cestách s obstrukcí společného žlučovodu.

Svaly

Při podávání fibrátů a dalších přípravků snižujících lipidy byla zaznamenána svalová toxicita, včetně vzácných případů rhabdomyolýzy (se selháním ledvin nebo bez něj). Výskyt této poruchy se zvyšuje v případě hypoalbuminemie a předchozí ledvinové nedostatečnosti.

Pacienti s predispozicí ke vzniku myopatie a/nebo rhabdomyolýzy, včetně pacientů starších 70 let, s osobní či rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch, renálním poškozením, hypotyreózou a vysokým příjmem alkoholu, mohou mít zvýšené riziko vzniku rhabdomyolýzy. U takových pacientů je nezbytné zvážit předpokládaný přínos léčby fenofibrátem a její možná rizika.

Podezření na svalovou toxicitu je třeba zvažovat u pacientů s difúzní myalgií, myozitidou, svalovými křečemi a slabostí a/nebo výrazným zvýšením CPK (hladiny 5násobně překračující normální rozmezí). V takových případech má být léčba fenofibrátem zastavena.

Riziko svalové toxicity může být zvýšeno, pokud je léčivý přípravek podáván s dalším fibrátem nebo inhibitorem HMG-CoA reduktázy, zvláště v případech dřívějšího svalového onemocnění. Z tohoto důvodu má být současné předepisování fenofibrátu s inhibitorem HMG-CoA reduktázy vyhrazeno pro pacienty se závažnou kombinovanou dyslipidemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem bez anamnézy svalového onemocnění, při pečlivém sledování potenciální svalové toxicity.

Funkce ledvin

Přípravek Lipanthyl S 215 mg je kontraindikován u těžké poruchy funkce ledvin (viz bod 4.3).

Přípravek Lipanthyl S 215 mg má být používán s opatrností u pacientů s mírnou až středně těžkou renální insuficiencí. Dávka má být upravena u pacientů s odhadovanou glomerulární filtrací 30 až 59 ml/min/1,73 m² (viz bod 4.2).

U pacientů léčených fenofibrátem v monoterapii nebo fenofibrátem podávaným současně se statiny byla hlášena reverzibilní zvýšení sérového kreatininu. Zvýšení sérového kreatininu byla obecně stabilní v čase, bez známek pokračujícího vzestupu sérového kreatininu při dlouhodobé léčbě, a měla tendenci k návratu do výchozí hodnoty po ukončení léčby.

V průběhu klinických studií došlo u 10 % pacientů užívajících fenofibrát současně se simvastatinem ke zvýšení kreatininu o více než 30 Limoi/i oproti výchozí hodnotě ve srovnání se 4,4 % pacientů užívajících pouze statiny. 0,3 % pacientů užívajících kombinovanou léčbu měio kiinicky významné zvýšení hiadin kreatininu > 200 Lmoi/i.

Léčba má být přerušena, pokud hiadina kreatininu přesáhne o 50 % horní hranici normáiního rozmezí. Doporučuje se, aby byia hiadina kreatininu měřena v průběhu prvních 3 měsíců po zahájení iéčby a poté v pravideiných intervaiech.

Pomocné látky

Tento iéčivý přípravek obsahuje iaktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými probiémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat.

Lipanthyl S 215 mg obsahuje „hlinitý lak oranžové žluti (E110)“ a „hlinitý lak červeně allura AC (E129)“; tyto pomocné látky mohou vyvolat alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia

Fenofibrát zvyšuje účinek perorálních antikoagulancií a může zvýšit riziko krvácení. Doporučuje se snížení dávky antikoagulancií asi o třetinu na počátku léčby a potom v případě nutnosti její postupné upravování na základě monitorování INR (International Normalised Ratio).

Cyklosporin

Během současného podávání fenofibrátu a cyklosporinu byly zaznamenány závažné případy reverzibilního poškození ledvinových funkcí. Proto musí být funkce ledvin těchto pacientů pečlivě monitorována a léčba fenofibrátem ukončena v případě vážné změny laboratorních parametrů.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy a jiné fibráty

Riziko závažné svalové toxicity je zvýšeno, pokud je fibrát podáván současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy nebo jinými fibráty. Tato kombinační léčba má být používána s opatrností

a pacienti mají být přísně monitorováni na příznaky svalové toxicity (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Glitazony

Během současného podávání fenofibrátu a glitazonů byly zaznamenány případy reversibilní paradoxní redukce HDL-cholesterolu. Je proto doporučováno monitorovat HDL-cholesterol v případě, kdy je jedna z těchto léčivých látek přidána k druhé. Pokud je hladina HDL-cholesterolu příliš nízká, doporučuje se zastavení léčby jedním z přípravků.

Enzymy cytochromu P450

Studie in vitro používající lidské jaterní mikrozomy ukázaly, že fenofibrát a kyselina fenofibrová neinhibují izoformy cytochromu (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP1A2. V terapeutických koncentracích jsou slabými inhibitory CYP2C19 a CYP2A6 a mírnými až středně silnými inhibitory CYP2C9.

Pacienti užívající fenofibrát spolu s léčivými látkami s úzkým terapeutickým indexem, které jsou metabolizovány CYP2C19, CYP2A6 a zvláště CYP2C9, mají být pečlivě sledováni a pokud je to nezbytné, doporučuje se úprava dávky těchto léčivých látek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují adekvátní údaje o používání fenofibrátu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly embryotoxické účinky v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidi není známé. Proto má být přípravek Lipanthyl S 215 mg, potahované tablety, podáván během těhotenství jen po důkladném zvážení poměru možného přínosu k rizikům léčby.

Kojení

Není známo, zda se fenofibrát a/nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/nem­luvňata nelze vyloučit. Proto nemá být fenofibrát během kojení užíván.

Fertilita

U zvířat byly pozorovány reversibilní účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Klinická data o vlivu užívání přípravku Lipanthyl S 215 mg na fertilitu nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Lipanthyl S 215 mg nemá žádný nebo pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby fenofibráty jsou zažívací, žaludeční nebo střevní poruchy.

Během klinických studií kontrolovaných placebem (n=2344) byly pozorovány následující nežádoucí účinky v těchto frekvencích:

* Ve studii FIELD, randomizované, placebem kontrolované studii provedené s 9795 pacienty s diabetes mellitus typu 2, bylo pozorováno statisticky významné zvýšení případů pankreatitidy u pacientů užívajících fenofibrát oproti pacientům, kteří dostávali placebo (0,8% oproti 0,5%; p=0,031). Ve stejné studii byl hlášen statisticky významný vzestup incidence plicní embolie (0,7% v placebové skupině oproti 1,1% ve fenofibrátové skupině; p=0,022) a statisticky nevýznamné zvýšení případů hluboké žilní trombózy (placebo: 1,0% [48/4900 pacientů] oproti fenofibrátu 1,4% [67/4895 pacientů]; p=0,074).

Ve studii FIELD bylo pozorováno průměrné zvýšení hladiny homocysteinu v krvi u pacientů léčených fenofibrátem 6,5 umol/l, které bylo po přerušení léčby fenofibrátem reversibilní. Zvýšené riziko žilních trombotických příhod může se zvýšenou hladinou homocysteinu souviset. Klinický význam není jasný.

Navíc k těmto nežádoucím příhodám hlášeným během klinického hodnocení byly v průběhu postmarketingového užívání přípravku Lipanthyl S 215 mg spontánně hlášeny dále uvedené nežádoucí účinky. Přesná frekvence nemůže být z dat, která jsou k dispozici, odhadnuta, a je proto uvedena jako „neznámá“:

• – Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: intersticiální plicní onemocnění.

• – Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: rhabdomyolýza.

• – Poruchy jater a žlučových cest: žloutenka, komplikace cholelitiázy (např. cholecystitida, cholangitida, biliární kolika).

• – Poruchy kůže a podkožní tkáně: závažné kožní onemocnění (např. erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza).

• – Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: únava.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Byly zaznamenány pouze blíže nespecifikované případy předávkování fenofibrátem. Ve většině případů nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování.

Není známo žádné specifické antidotum. Pokud je podezření na předávkování, má být zahájena symptomatická léčba a podle potřeby další vhodná podpůrná péče. Fenofibrát není možno eliminovat hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Far­makodynamické vlastnosti

Přípravky snižující sérové lipidy/přípravky snižující cholesterol a triglyceridy/ fibráty, ATC kód: C10 AB 05

Fenofibrát je derivát kyseliny fibrové, jehož účinky na úpravu hladiny lipidů u lidí jsou zprostředkovány aktivací PPARa (Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha).

Prostřednictvím aktivace PPARa fenofibrát zvyšuje lipolýzu a eliminaci částic bohatých na triglyceridy z plazmy, a to aktivací lipoprotein-lipázy a snížením tvorby apoproteinu CIII. Aktivace PPARa také vyvolává zvýšení syntézy apoproteinů AI a AII.

Výše zmíněné účinky fenofibrátu na lipoproteiny vedou ke snížení frakcí o velmi nízké a nízké hustotě (VLDL a LDL) obsahujících apoprotein B a ke zvýšení frakce o vysoké hustotě (HDL) obsahující apoprotein AI a AII.

Kromě toho prostřednictvím úpravy syntézy a katabolismu VLDL frakcí fenofibrát zvyšuje clearance LDL a snižuje malé denzní LDL, jejichž hladiny jsou zvýšeny v aterogenním fenotypu lipoproteinu, což je běžná porucha u pacientů s rizikem ischemické choroby srdeční. Během klinických studií s fenofibrátem se celkový cholesterol snížil o 20 až 25 %, triglyceridy o 40 až 55 % a HDL cholesterol se zvýšil o 10 až 30 %.

U pacientů s hypercholes­terolemií, u nichž byly hladiny LDL cholesterolu sníženy o 20 až 35 %, vedl celkový účinek na cholesterol ke snížení poměru celkového cholesterolu k HDL cholesterolu, LDL cholesterolu k HDL cholesterolu nebo Apo B k Apo AI. Všechny citované hodnoty jsou ukazateli aterogenního rizika.

Existují důkazy, že léčba fibráty může snížit výskyt ischemické choroby srdeční, ale nebylo prokázáno snížení mortality z jakékoli příčiny v primární nebo sekundární prevenci kardiovaskulárního onemocnění.

Extravaskulární zásoby cholesterolu (tendinózní a tuberózní xanthomy) mohou být sníženy nebo eliminovány během léčby fenofibrátem.

U pacientů se zvýšenými hladinami fibrinogenu léčených fenofibrátem se ukázalo významné snížení tohoto parametru, podobně jako u pacientů se zvýšenými hladinami Lp(a). Při léčbě fenofibrátem se snižují další zánětlivé markery jako C reaktivní protein.

U fenofibrátu byl prokázán urikosurický účinek, vedoucí k průměrnému snížení hladiny kyseliny močové přibližně o 25 %.

U fenofibrátu se ukázal antiagregační účinek na krevní destičky u zvířat a v klinické studii, kde se ukázalo snížení agregace destiček vyvolané ADP, kyselinou arachidonovou a epinefrinem.

5.2 Farmakoki­netické vlastnosti

Lipanthyl S 215 mg je potahovaná tableta obsahující 215 mg mikronizovaného fenofibrátu. Absorpce: maximální plazmatické koncentrace (Cmax) nastupují 4 až 5 hodin po perorálním podání. Plazmatické koncentrace jsou stabilní během kontinuální léčby u všech jednotlivců. Absorpce fenofibrátu je zvýšena, pokud se podává při jídle.

Distribuce v organismu: kyselina fenofibrová se silně váže na plazmatický albumin (více než 99 %).

Biotranformace a eliminace z organismu: po perorálním podání je fenofibrát rychle hydrolyzován esterázami na aktivní metabolit, kyselinu fenofibrovou. Nezměněný fenofibrát není v plasmě detekovatelný. Fenofibrát není substrátem pro CYP 3A4. Jaterní mikrozomální metabolismus není zapojen.

Léčivá látka se vylučuje hlavně močí. Během 6 dní se vyloučí prakticky veškerá léčivá látka. Fenofibrát se vylučuje hlavně ve formě kyseliny fenofibrové a jejího glukuronidového konjugátu. U starších pacientů je celková pozorovaná plazmatická clearance kyseliny fenofibrové nezměněná.

Kinetické studie sledující podání jedné dávky i kontinuální podávání prokázaly, že léčivá látka se nekumuluje. Kyselina fenofibrová se neeliminuje hemodialýzou.

Plazmatický eliminační poločas kyseliny fenofibrové je přibližně 20 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V tříměsíční neklinické studii s potkany, kteří dostávali perorálně aktivní metabolit fenofibrátu – kyselinu fenofibrovou, byla pozorována toxicita pro kosterní svalstvo (zvláště pro svaly bohaté na typ I svalových vláken – na pomalá oxidační svalová vlákna) a srdeční degenerace, anemie a snížená tělesná hmotnost. Při dávkách až do 30 mg/kg (přibližně 17krát vyšší expozice než při maximální doporučené dávce u lidí) nebyla pozorována skeletální toxicita. Při expozici dávce přibližně 3krát převyšující expozici při maximální doporučené dávce u lidí nebyly zaznamenány známky kardiomyotoxicity. U psů léčených po dobu 3 měsíců se objevily reversibilní vředy a eroze gastrointesti­nálního traktu. Při expozici přibližně 5krát převyšující expozici při maximální doporučené dávce u lidí nebyly v této studii zaznamenány gastrointesti­nální léze.

Studie mutagenity fenofibrátu byly negativní.

U potkanů a myší byly ve studiích karcinogenity zjištěny nádory jater, které lze přisoudit proliferaci peroxisomu. Tyto změny jsou specifické pro hlodavce a nebyly pozorovány u jiných druhů ve srovnatelných hladinách dávek. Pro terapeutické použití u člověka to nemá význam.

Studie u myší, potkanů a králíků neodhalily žádné teratogenní účinky. Embryotoxické účinky byly pozorovány v dávkách v rozmezí toxicity pro matku. Při vysokých dávkách bylo pozorováno prodloužení gestace a potíže při porodu.

Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách kyseliny fenofibrové u mladých psů byla pozorována reversibilní hypospermie, testikulární vakuolizace a nezralost ovarií. Avšak v neklinických studiích reprodukční toxicity s fenofibrátem nebyl zaznamenán vliv na fertilitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

-Natrium-lauryl-sulfát

• – Monohydrát laktosy

• – Povidon

• – Krospovidon

• – Mikrokrystalická celulosa

• – Koloidní bezvodý oxid křemičitý

• – Natrium-stearyl-fumarát

• – Polyvinylalkohol

• – Oxid titaničitý (E171)

• – Mastek

• – Sójový lecithin

• – Xanthanovou klovatinu

• – Hlinitý lak oranžové žluti (E110)

• – Hlinitý lak červeně allura AC (E129)

• – Hlinitý lak indigokarmínu (E132).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lisovaný blistr (průhledný PVC/PE/PVDC spojený s hliníkovým komplexem) s 10 nebo 14 tabletami.

Obsah balení: 28, 30, 56 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUT

Mylan IRE Healthcare Limited

Unit 35/36, Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13, Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

31/288/05-C

Další informace o léčivu LIPANTHYL S 215 MG

Jak se LIPANTHYL S 215 MG podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 30

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Mylan IRE Healthcare Limited, Dublin