LINEZOLID ZENTIVA 2 MG/ML - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Linezolid Zentiva 2 mg/ml

infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje linezolidum 2 mg.

Infuzní vaky plněné 300 ml roztoku obsahují linezolidum 600 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 45,7 mg (tj. 13,7 g/ 300 ml) glukózy a 0,38 mg (tj. 114 mg/ 300 ml) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok.

Izotonický, čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nozokomiální pneumonie

Komunitní pneumonie

Přípravek Linezolid Zentiva 2 mg/ml (dále jen Linezolid Zentiva) je určen k léčbě komunitní pneumonie a nozokomiální pneumonie, je-li známo nebo existuje-li podezření, že je způsobena citlivými grampozitivními bakteriemi. Při rozhodování, zda je přípravek Linezolid Zentiva vhodnou léčbou, je třeba se řídit výsledky mikrobiologických testů nebo informacemi o prevalenci rezistence grampozitivních bakterií k antibakteriálním přípravkům (příslušné organismy viz bod 5.1).

Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Pokud jsou gramnegativní patogeny prokázány nebo předpokládány musí být současně zahájena specifická léčba proti gramnegativním organismům.

Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (viz bod 4.4).

Přípravek Linezolid Zentiva je určen k léčbě komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání pouze v případě, bylo-li mikrobiologickými testy prokázáno, že je infekce způsobena grampozitivními bakteriemi.

Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Linezolid má být podáván pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou infekcí gramnegativními organismy pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné jiné možnosti léčby (viz bod 4.4). Za těchto okolností musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.

Linezolid má být podáván pouze v nemocničním zařízení a po konzultaci s příslušným odborníkem, jako je mikrobiolog nebo specialista na infekční choroby.

Je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání antibakteriálních léčivých látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Infuzní roztok Linezolid Zentiva je možné používat jako iniciální léčbu.

Pacienty, kteří zahájí léčbu přípravkem pro parenterální podání, je možné, pokud je to klinicky indikováno, převést na perorální podání.

V takových případech není nutné měnit dávku, protože perorálně podaný linezolid má téměř 100 % biologickou dostupnost.

Doporučené dávkování a délka léčby u dospělých:

Délka léčby závisí na patogenu, místě infekce a její závažnosti a na odpovědi pacienta na léčbu.

Následující doporučení ohledně délky léčby vycházejí z doporučení, která byla použita během klinických hodnocení. U některých typů infekcí mohou být vhodné kratší léčebné režimy, ty však nebyly v klinických studiích hodnoceny.

Maximální doba léčby je 28 dní. Bezpečnost a účinnost linezolidu pro dobu podávání delší než 28 dnů nebyla stanovena (viz bod 4.4).

U infekcí se současnou bakteriemií není nutné zvyšovat doporučenou dávku ani prodlužovat délku léčby.

Doporučené dávkování je následující:

Pediatrická populace: K dispozici nejsou dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu nutné pro stanovení doporučené dávky u dětí a dospívajících do 18 let věku (viz body 5.1 a 5.2). Proto, dokud nebudou další údaje k dispozici, se používání linezolidu u této věkové skupiny nedoporučuje.

Starší pacienti: Není nutná úprava dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. hodnota CLcr < 30 ml/min):

Úprava dávkování není nutná. Vzhledem k neznámému klinickému významu vyšších expozic (až desetinásobek) dvěma primárním metabolitům linezolidu, má být linezolid u těchto pacientů používán se zvláštní opatrností a pouze v případě, že předpokládaný přínos léčby převýší možné riziko.

Protože se přibližně 30 % podané dávky linezolidu odstraní během tříhodinové hemodialýzy, má být linezolid podáván dialyzovaným pacientům až po dialýze. Primární metabolity linezolidu jsou do jisté míry dialýzou odstraňovány, ale jejich koncentrace po dialýze je stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.

Proto má být linezolid používán u dialyzovaných pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se zvláštní opatrností a pouze tehdy, když předpokládaný přínos léčby převýší možné riziko.

V současnosti nejsou žádné zkušenosti s podáváním linezolidu pacientům, kteří podstupují kontinuální ambulantní peritoneální dialýzu (CAPD) nebo jinou léčbu poruchy funkce ledvin (jiné než hemodialýza).

Pacienti s poruchou funkce jater: Dávku není nutné upravovat. Klinická data jsou však omezená, a proto se použití u těchto pacientů doporučuje pouze tehdy, když předpokládaný přínos léčby převýší možné riziko (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Doporučenou dávku linezolidu je třeba podávat dvakrát denně.

Způsob podání: Intravenózní podání.

Podávání infuzního roztoku má trvat 30 až 120 minut.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Linezolid nemá být podáván pacientům, kteří užívají nějaký léčivý přípravek inhibující monoaminooxidázu A nebo B (např. fenelzin, isokarboxazid, selegilin, moklobemid) nebo v průběhu dvou týdnů po užití takového léčivého přípravku.

Pokud není k dispozici zařízení pro pečlivé sledování pacienta a monitorování krevního tlaku, nemá být linezolid podáván pacientům s následujícími klinickými diagnózami nebo při současné medikaci níže uvedenými přípravky:

• – Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, feochromocytomem, karcinoidem, tyreotoxikózou, bipolární afektivní poruchou, schizoafektivní poruchou nebo akutními stavy zmatenosti.

• – Pacienti užívající některé z následujících léků: inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.4), tricyklická antidepresiva, agonisté serotoninových receptorů 5-HT1 (triptany), přímo a nepřímo působící sympatomimetika (včetně adrenergních bronchodilatancií, pseudoefedrinu a fenylpropanola­minu), vazopresory (např. epinefrin, norepinefrin), dopaminergní látky (např. dopamin, dobutamin), pethidin nebo buspiron.

Údaje z pokusů na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského mléka, a proto má být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno (viz bod 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese

U pacientů používajících linezolid byla zaznamenána myelosuprese (včetně anémie, leukopenie, pancytopenie a trombocytopenie). V případech, kdy je výsledek znám, hematologické parametry vzrostly, po vysazení linezolidu, k hodnotám před léčbou. Zdá se, že riziko těchto účinků souvisí s délkou léčby. Starší pacienti léčení linezolidem mohou mít vyšší riziko rozvoje krevních dyskrazií než mladší pacienti. Trombocytopenie se může vyskytnout mnohem častěji u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin bez ohledu na to, zda pacient podstupuje dialýzu nebo ne. Proto se doporučuje pečlivé monitorování krevního obrazu u pacientů, kteří již mají anémii, granulocytopenii nebo trombocytopenii, užívají současně léky, které mohou snižovat hladinu hemoglobinu, zhoršovat krevní obraz nebo nepříznivě ovlivňovat množství trombocytů nebo jejich funkci; trpí těžkou poruchou funkce ledvin; a jsou léčeni již déle než 10–14 dní. Tito pacienti mají být léčeni linezolidem pouze tehdy, pokud je možné pečlivé monitorování hladin hemoglobinu, krevního obrazu a počtu trombocytů.

Pokud se během léčby linezolidem objeví výrazná myelosuprese, má být léčba přerušena, pokud není její pokračování považováno za absolutně nezbytné. V takovém případě je nutné použít vhodná léčebná opatření a nepřetržitě kontrolovat krevní obraz.

U pacientů léčených linezolidem se navíc doporučuje provádět každý týden kontrolu krevního obrazu (včetně hladiny hemoglobinu, trombocytů a celkového a diferenciálního počtu leukocytů) nezávisle na hodnotách krevního obrazu při zahájení léčby.

Ve studiích podávání ze soucitu byl u pacientů používajících linezolid po dobu delší než doporučených 28 dnů hlášen zvýšený výskyt závažné anémie. Těmto pacientům bylo častěji zapotřebí podat krevní transfuzi. Případy anémie vyžadující krevní transfuzi byly rovněž hlášeny v poregistračním období. Více případů se objevilo u pacientů, kterým byl linezolid podáván déle než 28 dní.

Po uvedení na trh byly zaznamenány případy sideroblastické anémie. V případech, kdy byl znám okamžik nástupu onemocnění, používala většina pacientů linezolid po dobu delší než 28 dnů. Po vysazení linezolidu se většina těchto pacientů zcela nebo částečně zotavila bez ohledu na to, zda pacienti podstupovali léčbu anémie nebo ne.

Rozdíly v mortalitě v klinickém hodnocení, jehož se účastnili pacienti s grampozitivními infekcemi v krevním řečišti související se zavedením katétru

V otevřené studii u pacientů se závažnými infekcemi spojenými s intravaskulárním katetrem byla zjištěna zvýšená úmrtnost u pacientů, kterým byl podáván linezolid ve srovnání s vankomycinem/di­kloxacilinem/o­xacillinem [78/363 (21,5 %) oproti 58/363 (16,0 %)]. Hlavním faktorem ovlivňujícím míru úmrtnosti byla výchozí grampozitivní infekce. Míra úmrtnosti byla obdobná u pacientů s infekcemi vyvolanými čistě grampozitivními organismy (poměr rizik 0,96; 95 % interval spolehlivosti: 0,58–1,59), avšak byla významně vyšší (p=0,0162) ve skupině s linezolidem u pacientů s infekcemi vyvolanými jinými patogeny nebo u pacientů, u nichž nebyl prokázán kauzální infekční patogen (poměr rizik 2,48; 95 % interval spolehlivosti: 1,38–4,46). Největší rozdíl byl zaznamenán v průběhu léčby a během 7 dnů následujících po ukončení podávání hodnoceného léčiva. Během studie byla ve skupině s linezolidem prokázána infekce vyvolaná gramnegativním patogenem u více pacientů a více pacientů zemřelo v důsledku gramnegativní či polymikrobiální infekce. Z toho důvodu má být linezolid podán pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání s prokázanou nebo možnou souběžnou infekcí gramnegativními organismy, pouze pokud nejsou dostupné žádné jiné možnosti léčby (viz bod 4.1). V těchto případech musí být souběžně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.

Průjem a kolitida související s antibiotiky

Pseudomembranózní kolitida byla hlášena v souvislosti s téměř všemi antibakteriálními látkami včetně linezolidu. Proto je důležité zvážit tuto diagnózu u pacientů s průjmem, který vznikl po podání jakéhokoliv antibiotika. V případě kolitidy prokazatelně způsobené antibiotiky nebo při podezření na ni může být opodstatněné přerušení léčby linezolidem. Je třeba nasadit vhodná léčebná opatření.

Průjem a kolitida související s antibiotiky, včetně pseudomembranózní kolitidy a průjmu vyvolaného bakterií Clostridium difficile, byly zaznamenány při podávání téměř všech antibiotik včetně linezolidu, v rozsahu od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Tuto diagnózu je proto důležité zvážit u pacientů, kteří trpí těžkým průjmem během používání linezolidu nebo po něm. V případě podezření na průjem či kolitidu související s antibiotiky nebo jejich potvrzení je třeba probíhající léčbu antibakteriálními přípravky včetně linezolidu vysadit a ihned zahájit vhodná léčebná opatření. Látky inhibující střevní peristaltiku jsou v tomto případě kontraindikovány.

Laktátová acidóza

Při podávání linezolidu byl hlášen výskyt laktátové acidózy. Pacienti, u kterých se během používání linezolidu rozvinou známky a příznaky metabolické acidózy včetně opakující se nauzey a zvracení, bolesti břicha, nízké hladiny hydrogenuhličitanu nebo hyperventilace, musí být neprodleně lékařsky ošetřeni. Dojde-li k laktátové acidóze, je třeba zvážit přínos další léčby linezolidem v porovnání s možnými riziky.

Mitochondriální dysfunkce

Linezolid inhibuje syntézu mitochondriálního proteinu. V důsledku této inhibice se mohou vyskytnout nežádoucí účinky jako laktátová acidóza, anémie a neuropatie (optického nervu a periferní). Tyto příhody jsou častější, je-li léčivý přípravek používán déle než 28 dní.

Serotoninový syndrom

Byly hlášeny spontánní případy serotoninového syndromu při souběžném používání linezolidu a serotoninergních látek, včetně antidepresiv, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Proto je souběžné podávání linezolidu a serotoninergních látek kontraindikováno (viz bod 4.3) kromě případů, kdy je podávání obou látek nezbytné. V takových případech musí být pacienti pečlivě pozorováni, zda se u nich neprojevují známky a příznaky serotoninového syndromu, jako např. poruchy kognitivních funkcí, hyperpyrexie, hyperreflexie nebo porucha koordinace. Pokud se takové známky nebo příznaky objeví, má lékař zvážit vysazení jedné nebo obou látek. Po vysazení souběžně podávané serotoninergní látky se mohou projevovat příznaky z vysazení.

Periferní neuropatie a neuropatie optického nervu

U pacientů léčených linezolidem byla hlášena periferní neuropatie, neuropatie optického nervu a optická neuritida progredující někdy až ke ztrátě zraku. Tato hlášení zahrnovala především pacienty léčené po dobu delší, než je maximální doporučená délka trvání léčby (28 dní).

Všichni pacienti mají být poučeni, že mají oznámit jakékoli příznaky zhoršení zraku, např. změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V těchto případech se doporučuje okamžité zhodnocení stavu a podle potřeby vyšetření u očního lékaře. Pokud pacient používá přípravek Linezolid Zentiva po dobu delší než doporučených 28 dní, je třeba pravidelně kontrolovat jeho zrakové funkce. Pokud se objeví periferní neuropatie nebo neuropatie optického nervu, další podávání přípravku Linezolid Zentiva má být posouzeno vůči potenciálnímu riziku.

Zvýšené riziko neuropatií může nastat i u pacientů, kteří souběžně s linezolidem používají nebo v nedávné minulosti používali antimykotika k léčbě tuberkulózy.

Křeče

Byly hlášeny případy výskytu křečí u pacientů léčených linezolidem. Většina těchto pacientů měla záchvaty v anamnéze nebo u nich bylo hlášeno riziko záchvatu. Pacienti mají být poučeni o nutnosti informovat svého lékaře, pokud někdy v minulosti měli záchvaty.

Inhibitory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO), nicméně v dávkách používaných k antibakteriální terapii nevykazuje antidepresivní účinek. K dispozici je jen velmi málo údajů z interakčních studií a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům se stavy, které by je mohly vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO, nebo se souběžnou medikací, která by je mohla vystavit témuž riziku. Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné bedlivé sledování a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.5).

Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin

Pacienti mají být poučeni, že nemají konzumovat velké množství potravin bohatých na tyramin (viz bod 4.5).

Superinfekce

Účinek linezolidu na běžnou střevní flóru nebyl v klinických studiích hodnocen.

Použití antibiotik může příležitostně vést k přerůstání necitlivých mikroorganismů. Například přibližně 3 % pacientů léčených doporučenými dávkami linezolidu mělo v klinických studiích lékem způsobenou kandidózu. Pokud se během léčby objeví superinfekce, je třeba zavést vhodná opatření.

Zvláštní populace

Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin má být linezolid podáván pouze se zvláštní opatrností a pouze tehdy, když předpokládaný přínos léčby převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

Pacientům s těžkou poruchou funkce jater se linezolid doporučuje podávat pouze tehdy, když předpokládaný přínos léčby převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha fertility

Linezolid reverzibilně snižuje fertilitu a indukuje abnormální morfologii spermatu u dospělých potkaních samců při hladinách přibližně stejných, jaké jsou očekávány u lidí. Možné účinky na mužský reprodukční systém nejsou známy (viz bod 5.3).

Klinické studie

Bezpečnost a účinnost linezolidu při podávání po dobu delší než 28 dní nebyla stanovena.

Do kontrolovaných klinických studií nebyli zahrnuti pacienti s diabetickými lézemi nohy, dekubity nebo ischemickými lézemi, závažnými popáleninami nebo gangrénou. Zkušenosti s použitím linezolidu v léčbě těchto stavů jsou proto omezené.

Pomocné látky

V 1 ml roztoku je obsaženo 45,7 mg (tj. 13,7 g/ 300 ml) glukózy. To má být bráno na zřetel u pacientů s diabetem mellitem nebo jinými stavy spojenými s intolerancí glukózy. V 1 ml je obsaženo také 0,38 mg sodíku (tj. 114 mg/ 300 ml). Obsah sodíku je třeba brát na zřetel u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO). K dispozici je jen velmi málo údajů z interakčních studií a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům se současnou medikací, která by je mohla vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO. Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné bedlivé sledování a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.4).

Možná interakce vedoucí ke zvýšení krevního tlaku

U zdravých dobrovolníků s normálním krevním tlakem vyvolával linezolid další zvýšení krevního tlaku způsobené pseudoefedrinem nebo fenylpropanolamin-hydrochloridem. Současné podání linezolidu s pseudoefedrinem nebo fenylpropanolaminem vyvolávalo průměrné zvýšení systolického krevního tlaku řádově o 30–40 mm Hg, v porovnání s nárůstem o 11–15 mm Hg u samotného linezolidu, 14–18 mm Hg u pseudoefedrinu nebo fenylpropanolaminu a 8–11 mm Hg u placeba. Obdobné studie u hypertenzních pacientů nebyly provedeny. K dosažení požadované odezvy u léků s vazopresivním účinkem (včetně dopaminergních látek) se doporučuje pečlivá titrace dávek, pokud jsou podávány současně s linezolidem.

Potenciální serotoninergní interakce

Možná léková interakce s dextrometorfanem byla studována u zdravých dobrovolníků. Zkoumaným subjektům byl podán dextrometorfan (dvě dávky 20 mg v odstupu 4 hodin) současně s linezolidem nebo bez něj. U zdravých dobrovolníků užívajících linezolid a dextrometorfan nebyly pozorovány projevy serotoninového syndromu (zmatenost, delirium, neklid, třes, zrudnutí, pocení a hyperpyrexie).

Postmarketingové sledování: byl zaznamenán jeden případ, kdy se při současném používání linezolidu a dextrometorfanu projevily u pacienta účinky podobné serotoninovému syndromu. Po vysazení obou látek tyto účinky odezněly.

Během klinického podávání linezolidu souběžně se serotoninergními přípravky, včetně antidepresiv jako jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), byly hlášeny případy serotoninového syndromu. Proto je jejich souběžné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3), návod jak postupovat u pacientů, u kterých je léčba linezolidem a serotoninergními látkami nezbytná, je popsán v bodě 4.4.

Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin

U osob, které dostávaly současně linezolid a méně než 100 mg tyraminu, nebyla pozorována signifikantní presorická reakce. To naznačuje, že je pouze nutné vyhnout se současné konzumaci nadměrného množství potravin a nápojů s vysokým obsahem tyraminu (např. zralé sýry, kvasnicové extrakty, nedestilované alkoholické nápoje a fermentované produkty ze sójových bobů, jako je sójová omáčka).

Léčivé přípravky metabolizované cytochromem P450

Linezolid není znatelně metabolizován prostřednictvím enzymatického systému cytochromu P450 (CYP) a neinhibuje aktivity klinicky významných lidských CYP izoforem (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Obdobně linezolid ani neindukuje P450 izoenzymy u potkanů. Proto se neočekávají interakce s léky indukovanými CYP 450 a linezolidem.

Rifampicin

Účinek rifampicinu na farmakokinetiku linezolidu byl zkoumán u šestnácti zdravých mužů, kterým bylo dvakrát denně po dobu 2,5 dne podáváno 600 mg linezolidu spolu se 600 mg rifampicinu jednou denně po dobu 8 dnů a bez podání rifampicinu. Rifampicin snížil hodnotu Cmax a AUC u linezolidu v průměru o 21 % [interval spolehlivosti 90 %: 15–27], resp. v průměru o 32 % [interval spolehlivosti 90 % 27–37]. Mechanismus této interakce a její klinický význam není znám.

Warfarin

Pokud byl podán pacientům léčeným linezolidem po dosažení rovnovážného stavu warfarin, došlo k 10% snížení průměrné maximální hodnoty INR a 5% snížení AUC. Pro hodnocení klinického významu těchto zjištění nejsou o pacientech, kteří užívali linezolid a warfarin k dispozici dostatečné údaje.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Odpovídající údaje o použití linezolidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie prováděné na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka existuje.

Linezolid nemá být podáván v těhotenství, pokud není jeho podání zcela nezbytné, tj. pouze v případě, že očekávaný přínos léčby převýší možné riziko.

Kojení

Údaje získané na základě studií prováděných na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského mléka, a proto má být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno.

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly, že linezolid způsobuje snížení fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni na možnost výskytu závratí nebo příznaků zhoršení zraku (viz body 4.4 a 4.8) během používání linezolidu a mají být poučeni, aby neřídili motorová vozidla nebo neobsluhovali stroje, pokud se u nich některý z příznaků projeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Níže uvedená tabulka poskytuje přehled nežádoucích účinků s četností vycházející ze všech kauzálních dat z klinických studií, během nichž více než 2000 dospělých pacientů dostávalo doporučené dávky linezolidu po dobu max. 28 dnů.

Nejčastěji hlášenými byly průjem (8,4 %), bolest hlavy (6,5 %), nauzea (6,3 %) a zvracení (4,0 %) Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky se vztahem k přípravku, které vedly k přerušení léčby, byly bolesti hlavy, průjem, nauzea a zvracení. Kvůli výskytu nežádoucích účinků působených přípravkem zhruba 3 % pacientů přerušilo léčbu.

Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh jsou uvedeny v tabulce v kategorii četnosti “Není známo“, protože skutečnou četnost nelze z dostupných údajů určit.

Během léčby linezolidem byly s níže uvedenou četností pozorovány a zaznamenány následující nežádoucí účinky: Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

*Viz bod 4.4

Viz body 4.3 a 4.5

'''Viz níže

Následující nežádoucí účinky související s používáním linezolidu byly ve vzácných případech hodnoceny jako závažné: místní bolest břicha, tranzitorní ischemické ataky a hypertenze.

^' V kontrolovaných klinických studiích, kde byl linezolid podáván nejvýše 28 dnů, byla anémie hlášena u 2,0 % pacientů. V klinickém programu použití ze soucitu (compassionate use) u pacientů s život ohrožujícími infekcemi a dalšími souběžnými onemocněními se anémie rozvinula u 2,5 % pacientů (33/1 326) při používání linezolidu po dobu méně než 28 dnů, v porovnání s 12,3 % pacientů (53/430) léčených po dobu delší než 28 dnů. Podíl hlášených případů jako s přípravkem související závažná anémie a vyžadující transfuzi krve byl 9 % (3/33) u pacientů léčených méně než 28 dní a 15 % (8/53) u pacientů léčených déle než 28 dnů.

Pediatrická populace

Z údajů o bezpečnosti získaných z klinických hodnocení, jichž se účastnilo víc než 500 pediatrických pacientů (ve věku od narození do 17 let) nevyplývá, že by se bezpečnostní profil linezolidu u pediatrické populace lišil od bezpečnostního profilu u dospělých pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky:

4.9 Předávkování

Není známo specifické antidotum.

Nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Přesto může být užitečná následující informace: Doporučena je podpůrná péče spolu s udržováním glomerulární filtrace. Během tříhodinové hemodialýzy se vyloučí přibližně 30 % dávky linezolidu, ale nejsou dostupné žádné údaje o odstraňování linezolidu peritoneální dialýzou nebo hemoperfuzí. Dva primární metabolity linezolidu jsou též do jisté míry odstranitelné hemodialýzou.

Příznaky toxicity u potkanů po dávce 3000 mg/kg/den byly snížená aktivita a ataxie, zatímco u psů dávka 2 000 mg/kg/den vyvolala zvracení a třes.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci jiná antibakteriální léčiva, ATC kód: J01XX08

Všeobecné vlastnosti

Linezolid je syntetická antibakteriální látka, která patří do nové třídy antibiotik, oxazolidinonů. In vitro působí proti aerobním a anaerobním grampozitivním mikroorganismům. Selektivně potlačuje syntézu bakteriálních bílkovin jedinečným mechanizmem účinku.

Linezolid se specificky váže na místo bakteriálního ribozomu (23S podjednotky 50S) a zabraňuje vzniku funkčního 70S iniciačního komplexu, který je nepostradatelnou součástí translačního procesu.

Postantibiotický účinek (PAE) linezolidu in vitro na Staphylococcus aureus byl přibližně 2 hodiny.

Pokud se měřil na zvířecích modelech, byl PAE in vivo 3,6 a 3,9 hodin pro Staphylococcus aureus a Streptococcus pneumoniae. Ve studiích na zvířatech byla klíčovým farmakodynamickým ukazatelem účinnosti doba, po kterou hladina linezolidu v plazmě převyšovala minimální inhibiční koncentraci (MIC) infikujícího mikroorganismu.

Hraniční hodnoty („breakpoints“)

Hraniční hodnoty MIC (Minimum inhibitory concentration – minimální inhibiční koncentrace) stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) pro kmeny stafylokoků a enterokoků jsou < 4mg/l pro citlivé a > 4 mg/l pro rezistentní kmeny. Hraniční hodnoty pro streptokoky (včetně S. pneumoniae) jsou < 2 mg/l pro citlivé a > 4 mg/l pro rezistentní kmeny. Hodnoty MIC pro rozlišení nespecifických kmenů jsou < 2 mg/l pro citlivé kmeny a > 4 mg/l pro kmeny rezistentní. Hraniční hodnoty pro rozlišení nespecifických kmenů byly stanoveny především na základě údajů FK/FD a jsou nezávislé na hladinách MIC pro specifické kmeny. Používají se pouze u patogenů, pro které nebyly stanoveny specifické hodnoty a nikoliv u kmenů, pro které není test citlivosti doporučen.

Citlivost

Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, proto je nutné získat místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Doporučuje se konzultace s odborníkem v případech, kdy účinnost léčby je, vzhledem k místní prevalenci rezistence, nejistá.

* Klinická účinnost byla prokázána u citlivých izolátů ve schválených klinických indikacích.

Přestože linezolid vykazoval jistou účinnost in vitro proti druhům Legionella, Chlamydia pneumoniae a Mycoplasma pneumoniae, pro průkaz klinické účinnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje.

Rezistence

Zkřížená rezistence

Mechanismus účinku linezolidu se odlišuje od jiných antibiotických tříd. In vitro studie s klinickými izoláty (včetně methicilin-rezistentních stafylokoků, vankomycin-rezistentních enterokoků a penicilin-a erythromycin-rezistentních streptokoků) naznačují, že linezolid je obvykle účinný proti organizmům, které jsou rezistentní vůči jedné nebo mnoha dalším skupinám antibiotik.

Rezistence u linezolidu je spojena s bodovými mutacemi genu kódujícího 23S rRNA.

Podobně jako u jiných antibiotik byl u linezolidu dokumentován postupný pokles citlivosti u pacientů s obtížně léčitelnými infekcemi a/nebo při prolongaci léčby. Rezistence k linezolidu byla hlášena u enterokoků, Stafylococcus aureus a koaguláza-negativních stafylokoků. Obecně je to spojeno s prodlouženou dobou léčby, přítomností protetických materiálů či u nedrénovaných abscesů. Pokud je prokázán výskyt organizmů rezistentních na antibiotika ve zdravotnickém zařízení, má být kladen důraz na zavedení takových opatření, které by vedly ke kontrole infekce.

Informace z klinických studií

Klinické studie u pediatrické populace: V otevřené klinické studii byla u dětí ve věku od narození do 11 let porovnávána účinnost linezolidu (10 mg/kg každých 8 hodin) s vankomycinem (10–15mg/kg každých 6 – 24 hodin) při léčení infekcí vyvolaných pravděpodobnými nebo prokázanými rezistentními grampozitivními patogeny (zahrnující nozokomiální pneumonie, komplikované infekce kůže a měkkých tkání, bakteriemie související se zavedením katetru, bakteriemie neznámého původu a jiné infekce). Léčebné výsledky při klinických testech u hodnocené populace byly 89,3% (134/150) a 84,5% (60/71) pro linezolid a vankomycin, v daném pořadí (95% interval spolehlivosti: 4,9; 14,6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Linezolid Zentiva obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a je metabolizován na inaktivní deriváty.

Absorpce

Linezolid je rychle a výrazně absorbován po perorálním podání. Maximální plazmatické koncentrace se dosahuje do dvou hodin od podání. Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální a intravenózní podání ve zkřížené studii) je úplná (přibližně 100 %).

Absorpce není významně ovlivněna příjmem potravy a absorpce z perorální suspenze je podobná absorpci dosahované u potahovaných tablet.

Plazmatické hodnoty Cmax a Cmin linezolidu (průměr a směrodatná odchylka [SD]) v ustáleném stavu po intravenózní podání 600 mg dvakrát denně byly 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l.

V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení ustáleného stavu byly zjištěny hodnoty Cmax a Cmin 21,2 [5,8] mg/l a 6,15 [2,94] mg/l. Ustáleného stavu se dosahuje druhý den podávání.

Distribuce

Distribuční objem v ustáleném stavu je u zdravých dospělých kolem 40–50 l a přibližuje se objemu celkové tělesné vody. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31 % a nezávisí na koncentraci. Koncentrace linezolidu byly stanovené v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2:1,0 a 0,55:1,00. Poměr v tekutině epiteliální výstelky a alveolárních buňkách plic byl 4,5:1,0, případně 0,15:1,0, kdy se měření Cmax uskutečnilo v ustáleném stavu. V malé studii u pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), zejména bez zánětu mozkových blan, byl po opakovaném podání při hodnotě Cmax poměr linezolidu v cerebrospinálním moku k plazmě 0,7:1,0.

Biotransformace

Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají dva neaktivní deriváty kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-142300) a hydroxyetyl glycinu (PNU-142586). Hydroxyetyl glycin (PNU-142586) je hlavním lidským metabolitem a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené inaktivní metabolity.

Eliminace

Za rovnovážného stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40 %), původní látka (30 %) a PNU-142300 (10 %). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna původní látka, zatímco přibližně 6 % a 3 % z každé dávky se objevuje jako metabolit PNU-142586 a PNU-142300.

Poločas vylučování linezolidu je v průměru 5–7 hodin.

Na extrarenální clearance připadá přibližně 65 % z celkové clearance linezolidu. Se zvyšováním dávky linezolidu se clearance stává mírně nelineární.

To je zřejmě způsobeno sníženou renální a extrarenální clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý a nemá vliv na zdánlivý poločas vylučování.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Po podání jednotlivé dávky 600 mg byl pozorován 7–8násobný nárůst expozice oběma primárním metabolitům linezolidu v plazmě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min). Nicméně, nárůst AUC původní látky nebyl pozorován. Ačkoliv jsou hlavní metabolity linezolidu do jisté míry odstranitelné dialýzou, plazmatické hladiny metabolitů po jednotlivé dávce 600 mg jsou po dialýze stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.

U 24 pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, z nichž 21 bylo pravidelně hemodialyzováno, dosahovaly nejvyšší plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů po několika dnech podávání zhruba desetinásobku hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší plazmatické hladiny linezolidu se nezměnily.

Klinický význam těchto pozorování nebyl stanoven, protože jsou k dispozici pouze omezená bezpečnostní data (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater: Z dílčích údajů vyplývá, že farmakokinetika linezolidu, PNU-142300 a PNU-142586není ovlivněna u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj.

ChildPugh třída A nebo B). Farmakokinetika linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (t.j. Child-Pugh třída C) nebyla hodnocena. Protože je ale linezolid metabolizován neenzymaticky, neočekává se, že by porucha jaterních funkcí významně ovlivňovala jeho metabolizmus (viz body 4.2 a 4.4).

Děti a dospívající (< 18 let): Nejsou dostupné dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a dospívajících do 18 let věku, a proto není doporučeno užití linezolidu v této věkové skupině (viz bod 4.2). Je zapotřebí provést další klinická hodnocení ke stanovení doporučení bezpečného a účinného dávkování. Farmakokinetické studie po jednotlivé a opakované dávce u dětí (1 týden až 12 let věku) svědčí o tom, že claearance linezolidu (podle tělesné hmotnosti) je větší u dětských pacientů než u dospělých, ale snižuje se se vzrůstajícím věkem.

U dětí od 1 týdne do 12 let věku podání dávky 10 mg/kg každých 8 hodin vede k expozici přibližující se hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.

U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života rapidně narůstá systémová clearance linezolidu (podle tělesné hmotnosti).

Z toho důvodu budou mít novorozenci, užívající denní dávku 10 mg/kg každých 8 hodin, největší systémovou expozici v prvním dnu po narození.

Nicméně se s tímto dávkovacím režimem neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť clearance rapidně vzrůstá během tohoto období.

U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu obdobná jako u dospělých po dávce 600 mg. Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování 600 mg každých 12 hodin obdobná jako u dospělých užívajících stejnou dávku.

U pediatrických pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), kteří dostávali linezolid 10 mg/kg každých 12 nebo každých 8 hodin, bylo po jednorázovém nebo opakovaném podávání linezolidu zjištěno kolísání hladiny linezolidu v mozkomíšním moku. Terapeutické koncentrace nebyly rovnoměrně dosažené nebo nepřetrvávaly rovnoměrně v CSF. Proto se použití linezolidu k empirické léčbě pediatrických pacientů s infekcemi centrální nervové soustavy nedoporučuje.

Starší pacienti: Farmakokinetika linezolidu není významně ovlivněna u pacientů ve věku 65 let a starších.

Pacientky: Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a průměrná clearance je snížena přibližně o 20 % v přepočtu na tělesnou hmotnost. Plazmatické koncentrace jsou u žen vyšší, což může být částečně způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu významně neliší u mužů a žen, neočekává se, že plazmatická koncentrace u žen převýší dobře snášenou hodnotu, a proto není nutná úprava dávkování.

5.3 Předklinické údaje ve vztahující se k bezpečnosti

Linezolid snižuje fertilitu a reprodukční schopnost potkaních samců při vystavení přibližně stejným hladinám, jaké jsou očekávány u lidí. U pohlavně zralých zvířat jsou tyto účinky reverzibilní. Tyto účinky však nejsou reverzibilní u mladých zvířat léčených linezolidem téměř po celou dobu jejich pohlavního dospívání. Byla pozorována abnormální morfologie spermatu ve varlatech dospělých potkaních samců a hypertrofie buněk epitelu a hyperplazie v nadvarlatech. Linezolid pravděpodobně ovlivňuje zrání potkaních spermatozoí. Podávání testosteronu nemělo vliv na linezolidem způsobené účinky na fertilitu. Hypertrofie nadvarlat nebyla pozorována u psů léčených 1 měsíc, ačkoliv změny v hmotnosti prostaty, varlat a nadvarlat byly zjevné.

Studie reprodukční toxicity u myší a potkanů neprokázaly žádný teratogenní vliv při vystavení hladině 4× vyšší nebo ekvivalentní hladině očekávané u lidí.

Stejné koncentrace linezolidu působily toxicky na březí samice myší a souvisela s nimi zvýšená úmrtnost embryí včetně úplné ztráty vrhu, snížení tělesné hmotnosti plodu a exacerbace normální genetické predispozice na změny hrudní kosti u myší. U potkanů byla pozorována mírná toxicita pro samice při expozicích nižších, než jsou předpokládané klinické expozice.

Byla pozorována mírná fetální toxicita, která se projevovala snížením hmotnosti plodu, sníženou osifikací hrudní kosti a obratlů, sníženým přežíváním mláďat a mírným zpomalením vývoje. Při páření vykazovala stejná zvířata reverzibilní, na dávce závislé zvýšení preimplantačních ztrát s odpovídajícím poklesem fertility. U králíků se objevily případy snížení tělesné hmotnosti plodu při toxicitě u matky (klinické příznaky, snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeby potravy) při nízkých hladinách expozice 0,06 násobku v porovnání s expozicí hladině očekávané u lidí odvozené od AUC. Je známo, že tento druh je citlivý na účinky antibiotik.

Linezolid a jeho metabolity se vylučují do mléka kojících potkanů a koncentrace zjištěné v mléku byly vyšší než hladiny v plazmě matky.

U potkanů i psů způsoboval linezolid reverzibilní myelosupresi.

U potkanů, kterým byl podáván linezolid perorálně po dobu 6 měsíců v dávce 80 mg/kg/den, byla pozorována ireverzibilní minimální až mírná degenerace sedacího nervu. Minimální degenerace sedacího nervu při této dávce byla rovněž prokázána u 1 samce při nekropsii provedené ve 3. měsíci. Bylo prováděno senzitivní morfologické hodnocení perfundovaných tkání, aby byly prokázany degenerativní změny optického nervu. Minimální až středně závažná degenerace očního nervu byla patrná u 2 ze 3 samců potkanů po 6měsíčním podávání, ale přímý vztah k léčbě linezolidem byl nejednoznačný z důvodu akutní povahy nálezu a jeho asymetrického rozložení. Pozorovaná degenerace očního nervu byla mikroskopicky srovnatelná se spontánní unilaterální degenerací očního nervu u starších potkanů a může se jednat o zhoršení změn bazálního stavu.

Předklinická data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách a genotoxicity neodhalila žádné zvláštní riziko pro člověka, kromě rizik zmiňovaných v jiných bodech tohoto souhrnu údajů o přípravku. Studie karcinogenity a onkogenity nebyly prováděny vzhledem ke krátké době podávání a nezjištěné genotoxicitě ve standardní sérii studií.

• 6. FARMACEUTICKÉ INFORMACE

6.1   Seznam pomocných látek

Kyselina citronová (E330)

Hydroxid sodný (E524, k úpravě pH)

Monohydrát glukózy

Dihydrát natrium-citrátu (E331)

Kyselina chlorovodíková (E507, k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Do roztoku se nesmějí přidávat žádné přísady. Jestliže má být linezolid podán spolu s jiným léčivým přípravkem, každý z nich musí být podán odděleně v souladu s pokyny pro jejich použití. Obdobně, je-li použita stejná intravenózní souprava pro následnou infuzi několika léků, musí se souprava propláchnout před a po podání linezolidu kompatibilním infuzním roztokem.

Je známo, že přípravek Linezolid Zentiva, infuzní roztok je fyzikálně neslučitelný s následujícími látkami: amfotericin B, chlorpromazin-hydrochlorid, diazepam, pentamidin-diisetionát, erythromycin-laktobionát, sodná sůl fenytoinu a sulfamethoxazol/tri­methoprim. Navíc je chemicky neslučitelný se disodnou solí ceftriaxonu.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením: 3 roky

Po otevření: Z mikrobiologického hlediska je nutné použít přípravek okamžitě, pokud způsob otevírání nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace. Není-li roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte polyethylenový vak v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Přípravek Linezolid Zentiva je dodáván jako čirý roztok v jednotlivých infuzních vacích z nízkohustotního polyethylenu, které obsahují 300 ml roztoku (600 mg linezolidu).

Infuzní vaky jsou baleny v krabičkách po 1 nebo po 10 vacích.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Odstraňte vnější obal jen tehdy, jste-li připraveni k použití přípravku, pevným stlačením vaku zkontrolujte, zda roztok nevytéká. Vytéká-li roztok, nepoužívejte jej, jeho sterilita může být narušena. Před použitím zkontrolujte roztok, smí být použit pouze čirý roztok bez částic. Nepoužívejte vaky v sériovém propojení. Veškerý nepoužitý roztok musí být znehodnocen. Částečně použitý vak znovu nepřipojujte.

Přípravek Linezolid Zentiva infuzní roztok je kompatibilní s následujícími roztoky: 5% glukóza, fyziologický roztok (0,9% roztok chloridu sodného), Ringer-laktátový roztok (Hartmannův roztok).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8.  REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

15/108/15-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29.4.2015

Datum posledního prodloužení registrace:

Další informace o léčivu LINEZOLID ZENTIVA 2 MG/ML

Jak se LINEZOLID ZENTIVA 2 MG/ML podává: intravenózní podání - infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Vak
Velikost balení: 10X300ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Zentiva, k.s., Praha
E-mail: zentiva.cz@zentiva.cz
Telefon: +420267 241 111