LINEZOLID ACTAVIS 2MG/ML INFUZNÍ ROZTOK - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Linezolid Actavis 2 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje linezolidum 2 mg.

300ml infuzní vak obsahuje linezolidum 600 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: 300 ml obsahuje také 13,7 g glukózy a 114 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok.

Izotonický, čirý, bezbarvý až žlutý roztok.

pH: 4,3 – 5,3

Osmolalita: 270 – 310 mosmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nozokomiální pneumonie

Komunitní pneumonie

Přípravek Linezolid Actavis je určen k léčbě dospělých pacientů s diagnózou komunitní a nozokomiální pneumonie, které jsou vyvolané grampozitivními bakteriemi se známou nebo předpokládanou citlivostí na léčivou látku. Při určování vhodnosti léčby linezolidem je nutné zvážit výsledky mikrobiologických testů nebo informace o prevalenci rezistence k antibakteriálním látkám u grampozitivních bakterií (příslušné organismy viz bod 5.1).

Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Pokud jsou gramnegativní patogeny prokázány nebo předpokládány, musí být současně zahájena specifická léčba proti gramnegativním organismům.

Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (viz bod 4.4).

Přípravek Linezolid Actavis je určen k léčbě komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání u dospělých pacientů pouze, bylo-li mikrobiologickými testy prokázáno, že infekce je způsobena grampozitivními bakteriemi s citlivostí na přípravek.

Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Linezolid má být podán pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou infekcí gramnegativními organismy pouze tehdy, pokud není dostupná alternativní možnost léčby (viz bod 4.4). Za těchto okolností musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.

Léčba linezolidem smí být zahájena pouze v nemocnici a po konzultaci s příslušným odborníkem jako je mikrobiolog nebo specialista v oboru infektologie.

Je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání antibakteriál­ních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčbu přípravkem Linezolid Actavis zahajujeme infuzním roztokem nebo potahovanými tabletami. Pacienti, jejichž léčba byla zahájena parenterální formou, mohou být převedeni na perorální formu, jakmile je to klinicky indikováno.. V takových případech není nutná úprava dávky, protože perorálně podaný linezolid má téměř 100% biologickou dostupnost.

Doporučené dávkování a délka léčby u dospělých: Délka léčby závisí na patogenu, místě infekce a její závažnosti a na odpovědi pacienta na léčbu.

Následující doporučení odpovídají době trvání léčby použité v klinických studiích. U některých typů infekcí mohou být vhodné kratší léčebné režimy, ty však nebyly v klinických studiích hodnoceny.

Maximální doba léčby je 28 dní. Bezpečnost a účinnost linezolidu pro dobu podávání delší než 28 dnů nebyla stanovena (viz bod 4.4).

U infekcí se současnou bakteriemií není nutné zvýšení doporučené dávky nebo prodloužení délky léčby.

Doporučené dávkování pro infuzní roztok a tablety je shodné a je:

Pediatrická populace: K dispozici nejsou dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a dospívajících (<18 let) umožňující stanovení doporučeného dávkování.(viz body 5.1 a 5.2). Dokud nebudou tyto údaje k dispozici, používání linezolidu v této věkové skupině se nedoporučuje.

Starší pacienti: Není nutná úprava dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Není nutná úprava dávkování. (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tzn. CLcr < 30 ml/min): není nutná úprava dávkování. Vzhledem k neznámému klinickému významu vyšších expozic (až desetinásobek) dvěma primárním metabolitům linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, má být linezolid používán u těchto pacientů se zvláštní opatrností a pouze tehdy, když předpokládaný přínos převýší možné riziko.

Protože se přibližně 30 % dávky linezolidu odstraní během 3 hodin hemodialýzy, má být linezolid podáván dialyzovaným pacientům až po dialýze. Primární metabolity linezolidu jsou do jisté míry dialýzou odstraňovány, ale jejich koncentrace po dialýze je stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou či střední těžkou poruchou funkce ledvin.

Proto má být linezolid používán u dialyzovaných pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se zvláštní opatrností a pouze tehdy, když předpokládaný přínos převýší možné riziko.

V současnosti nejsou zkušenosti s podáváním linezolidu pacientům, kteří se podrobují kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nebo alternativní léčbě renálního selhání (jiné než hemodialýza).

Pacienti s poruchou funkce jater: Není nutná úprava dávkování. Klinické údaje jsou však omezené, a proto se použití u těchto pacientů doporučuje pouze tehdy, když předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání: Doporučená dávka linezolidu má být podávána intravenózně dvakrát denně.

Cesta podání: Intravenózní podání.

Infuzní roztok má být aplikován v průběhu 30–120 minut.

4.3  Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

Linezolid nemá být podáván pacientům, kteří užívají přípravky inhibující monoaminooxidázu A nebo B (např. fenelzin, isokarboxazid, selegilin, moklobemid) nebo dva týdny po užití takových přípravků.

Pokud není k dispozici zařízení pro pečlivé sledování pacienta a monitorování krevního tlaku, linezolid nemá být podáván pacientům s následujícími klinickými stavy nebo při současné medikaci níže uvedenými přípravky:

• – Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, feochromocytomem, karcinoidem, tyreotoxikózou, bipolární afektivní poruchou, schizoafektivní poruchou, stavy akutní zmatenosti.

• – Pacienti užívající některý z následujících přípravků: inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.4), tricyklická antidepresiva, agonisté serotoninových receptorů 5-HT1 (triptany), přímo a nepřímo působící sympatomimetika (včetně adrenergních bronchodilatancií, pseudoefedrinu a fenylpropanola­minu), vazopresivní látky (např. epinefrin, norepinefrin), dopaminergní látky (např. dopamin, dobutamin), pethidin nebo buspiron.

Údaje z pokusů na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského mléka, a proto musí být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno (viz bod 4.6).

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese

U pacientů, kteří dostávali linezolid, byla pozorována myelosuprese (včetně anemie, leukopenie, pancytopenie a trombocytopenie). U případů, kde je výsledek znám, hematologické parametry vzrostly po vysazení linezolidu k hodnotám před léčbou. Riziko výskytu těchto účinků je úměrné době léčby. Rizika krevní dyskrazie mohou být větší u starších pacientů než u mladších. Trombocytopenie se může vyskytnout mnohem častěji u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, ať na dialýze nebo bez ní. Proto se doporučuje pečlivé monitorování krevního obrazu u pacientů, kteří: již mají anemii, granulocytopenii nebo trombocytopenii, užívají současně léky, které mohou snižovat hladinu hemoglobinu, snižovat krevní obraz nebo nepříznivě ovlivňovat množství trombocytů nebo jejich funkci, mají těžkou poruchu funkce ledvin, jsou léčeni déle než 10–14 dní. Těmto pacientům má být linezolid podáván pouze tehdy, pokud je možné pečlivé monitorování hladin hemoglobinu, krevního obrazu a počtu trombocytů.

Pokud se během léčby linezolidem objeví výrazná myelosuprese, má být léčba přerušena, pokud není její pokračování považováno za absolutně nezbytné. V takovém případě je nutné nepřetržitě kontrolovat krevní obraz a použít vhodná léčebná opatření.

U pacientů léčených linezolidem se navíc doporučuje provádět kontrolu krevního obrazu (včetně hladiny hemoglobinu, trombocytů a celkového a diferenciálního počtu leukocytů) týdně, nezávisle na krevním obraze při zahájení léčby.

Ve studiích „použití ze soucitu“ (compassionate use) byl u pacientů používajících linezolid po dobu delší než doporučených 28 dnů hlášen zvýšený výskyt závažné anemie. Těmto pacientům bylo častěji zapotřebí podat krevní transfuzi. Případy anemie vyžadující krevní transfuzi byly rovněž hlášeny po uvedení léčivé látky na trh. Více případů se objevilo u pacientů léčených linezolidem déle než 28 dnů.

• V postmarketingovém sledování byly popsány případy sideroblastické anemie. U případů, kde byl znám začátek léčby, byla většina pacientů léčených déle než 28 dní. U většiny pacientů se po vysazení léčby anemie plně či částečně znormalizovala ať již s léčbou anemie nebo bez léčby anemie.

Rozdíly v mortalitě v klinické studii, které se účastnili pacienti s grampozitivními infekcemi v krevním řečišti související se zavedením katetru

• V otevřené studii u pacientů se závažnými infekcemi spojenými s intravaskulárním katetrem byla patrna zvýšená mortalita ve srovnání s vankomycinem/di­kloxacilinem/o­xacillinem [78/363 (21,5%) vs 58/363 (16,0%)]. Hlavním faktorem ovlivňujícím poměr mortality byla výchozí grampozitivní infekce. Poměr mortality byl obdobný u pacientů s infekcemi vyvolanými čistě grampozitivními organismy (poměr rizik 0,96; 95% interval spolehlivosti: 0,58–1,59), avšak byl významně vyšší (p=0,0162) v rameni s linezolidem u pacientů s infekcemi vyvolanými jinými patogeny nebo u pacientů, u nichž nebyl prokázán kauzální infekční patogen, (poměr rizik 2,48; 95% interval spolehlivosti: 1,38–4,46). Největší rozdíl byl pozorován v průběhu léčby a během 7 dnů následujících po ukončení podávání hodnoceného léčiva. Během studie byla v rameni s linezolidem prokázána infekce vyvolaná gramnegativním patogenem u více pacientů a více pacientů zemřelo v důsledku gramnegativní či polymikrobiální infekce. Z toho důvodu má být linezolid podán pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou infekcí gramnegativními organismy pouze, pokud nejsou dostupné alternativní možnosti léčby (viz bod 4.1). V těchto případech musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.

Průjem a kolitida související s antibiotiky

Průjem a kolitida související s antibiotiky, včetně pseudomembranózní kolitidy a průjmu vyvolávaného bakterií Clostridium difficile, jsou zaznamenávány při podávání téměř všech antibiotik včetně linezolidu. Jejich závažnost se může různit od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Tuto diagnózu je proto důležité zvážit u pacientů, kteří trpí těžkým průjmem během používání linezolidu nebo po něm. V případě podezření na průjem či kolitidu související s antibiotiky nebo jejich potvrzení je třeba probíhající léčbu antibakteriálními přípravky včetně linezolidu vysadit a ihned zahájit vhodná léčebná opatření. V tomto případě jsou kontraindikovány přípravky inhibující peristaltiku.

Laktátová acidóza

Při podávání linezolidu byl hlášen výskyt laktátové acidózy. Pacienti, u kterých se během používání linezolidu rozvinou známky a příznaky metabolické acidózy včetně opakující se nauzey a zvracení, bolesti břicha, nízké hladiny hydrogenuhličitanu nebo hyperventilace, musí být neprodleně lékařsky ošetřeni. Dojde-li k laktátové acidóze, je třeba zvážit přínos další léčby linezolidem v porovnání s možnými riziky.

Mitochondriální dysfunkce

Linezolid inhibuje syntézu mitochondriálního proteinu. V důsledku toho může docházet k nežádoucím účinkům jako laktátové acidóze, anemii nebo neuropatii (optického nervu a periferní). Tyto příhody bývají častější, je-li léčivý přípravek používán déle než 28 dní.

Serotoninový syndrom

Zaznamenán byl také spontánní výskyt případů serotoninového syndromu při souběžném používání linezolidu a serotonergních přípravků, např. antidepresiv jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Proto je souběžné podávání linezolidu a serotonergních přípravků kontraindikováno (viz bod 4.3) kromě případů, kdy je podávání linezolidu souběžně s serotonergními přípravky naprosto nezbytné. V takových případech musejí být pacienti bedlivě pozorováni, zda se u nich neprojevují známky a příznaky serotoninového syndromu, jako např. poruchy kognitivních funkcí, hyperpyrexie, hyperreflexie nebo porucha koordinace. Pokud se takové známky nebo příznaky objeví, lékař má zvážit vysazení jedné nebo obou látek. Po vysazení souběžně podávaného serotonergního přípravku se mohou projevovat příznaky z vysazení.

Periferní neuropatie a neuropatie optického nervu

U pacientů používajících linezolid byla hlášena periferní neuropatie a neuropatie zrakového nervu a optická neuritida progredující někdy až ke ztrátě zraku. Tato hlášení zahrnovala především pacienty léčené po dobu delší, než je maximální doporučená délka léčby 28 dní.

Všem pacientům musí být doporučeno, aby oznámili takové příznaky poruchy zraku, jako jsou změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V těchto případech se doporučuje okamžité zhodnocení a je nezbytné vyšetření u očního specialisty. Pokud jakýkoliv pacient používá linezolid déle než doporučených 28 dní, musí být pravidelně kontrolovány jeho zrakové funkce.

Pokud se objeví periferní neuropatie nebo neuropatie zrakového nervu, další podávání linezolidu má být posouzeno s ohledem na potenciální riziko.

Zvýšené riziko neuropatie při používání linezolidu může nastat i u pacientů léčených současně nebo v nedávné době antimykobakte­riálními přípravky k léčbě tuberkulózy.

Křeče

Byly hlášeny případy výskytu křečí u pacientů léčených linezolidem. Většina těchto pacientů měla záchvaty v anamnéze nebo u nich bylo hlášeno riziko záchvatu. Pacienti mají být poučeni o nutnosti informovat svého lékaře o předchozích záchvatech prodělaných v minulosti.

Inhibitory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO); nicméně v dávkách použitých k antibakteriální terapii nevykazuje antidepresivní účinek. K dispozici je jen velmi málo údajů z interakčních studií a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům se stavy, které by je mohly vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO a/nebo se současnou medikací, která by je mohla vystavit témuž riziku. Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné bedlivé sledování a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.5).

Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin

Pacienti mají být upozorněni, že nemají požívat velká množství potravy bohaté na tyramin (viz bod 4.5).

Superinfekce

Účinek linezolidu na běžnou střevní mikroflóru nebyl v klinických studiích hodnocen.

Použití antibiotik může příležitostně vést k přerůstání necitlivých mikroorganismů. Například během klinických studií byla přibližně u 3 % pacientů léčených doporučenými dávkami linezolidu zaznamenána lékem způsobená kandidóza. Pokud se během léčby objeví superinfekce, je nutné zavést vhodná opatření.

Zvláštní populace

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být linezolid použit s velkou opatrností a pouze tehdy, když předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se linezolid doporučuje pouze tehdy, když předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha fertility

Linezolid reverzibilně snižuje fertilitu a indukuje abnormální morfologii spermatu u dospělých potkaních samců při hladinách přibližně stejných, jaké jsou očekávány u lidí. Možné účinky na mužský reprodukční systém nejsou známy (viz bod 5.3).

Klinické studie

Bezpečnost a účinnost linezolidu podávaného déle než 28 dní nebyla stanovena.

Do kontrolovaných klinických studií nebyli zahrnuti pacienti s diabetickými lézemi nohy, dekubity nebo ischemickými lézemi, závažnými popáleninami nebo gangrénou. Zkušenosti s použitím linezolidu v léčbě těchto stavů jsou proto omezené.

Pomocné látky

Jeden ml roztoku obsahuje 45,7 mg glukózy (t.j. 13,7 g/300 ml). Je nutno vzít v úvahu u pacientů s diabetem mellitem nebo jinými stavy spojenými s intolerancí glukózy. Jeden ml roztoku také obsahuje 0,38 mg sodíku (114 mg/300 ml). Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO). K dispozici je jen velmi málo údajů z interakčních studií a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům se současnou medikací, která by je mohla vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO. Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.4).

Potenciální interakce vedoucí ke zvýšení krevního tlaku

U zdravých dobrovolníků s normálním krevním tlakem vyvolával linezolid další zvýšení krevního tlaku způsobené pseudoefedrinem nebo fenylpropanolamin-hydrochloridem. Současné podání linezolidu s pseudoefedrinem nebo fenylpropanolaminem vyvolalo průměrné zvýšení systolického krevního tlaku řádově o 30 – 40 mm Hg, v porovnání s nárůstem o 11 – 15 mm Hg u samotného linezolidu, 14 – 18 mm Hg u pseudoefedrinu nebo fenylpropanolaminu a 8 – 11 mm Hg u placeba. Obdobné studie u pacientů s hypertenzí nebyly provedeny. K dosažení požadované odezvy u léčivých přípravků s vazopresivním účinkem (včetně dopaminergních látek) se doporučuje pečlivá titrace dávek, pokud jsou podávány současně s linezolidem.

Potenciální serotonergní interakce

Možná léková interakce s dextromethorfanem byla studována u zdravých dobrovolníků. Zkoumaným subjektům byl podán dextromethorfan (dvě dávky 20 mg v odstupu 4 hodin) současně s linezolidem nebo bez něho. U zdravých dobrovolníků používajících linezolid a dextromethorfan nebyly pozorovány projevy serotoninového syndromu (zmatenost, delirium, neklid, třes, zrudnutí, pocení a hyperpyrexie).

Postmarketinkové sledování: Byl zaznamenán jeden případ, kdy se při současném užívání linezolidu a dextromethorfanu projevily u pacienta účinky podobné serotoninovému syndromu. Tyto účinky odezněly při přerušení podávání obou přípravků.

Během klinického použití linezolidu s inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) byly hlášeny případy serotoninového syndromu. Přestože je jejich souběžné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3), je v bodě 4.4 popsán návod, jak postupovat u pacientů, u nichž je souběžná léčba linezolidem a serotonergními látkami nezbytná.

Souběžné podávání s potravinami bohatými na tyramin

U subjektů, které dostávaly současně linezolid a méně než 100 mg tyraminu, nebyla pozorována signifikantní presorická odpověď. To naznačuje, že je nutné se vyhnout současné konzumaci nadměrného množství potravin a nápojů s vysokým obsahem tyraminu (jako zralé sýry, kvasnicové extrakty, nedestilované alkoholické nápoje a fermentované produkty ze sójových bobů, jako je sójová omáčka).

Léčivé přípravky metabolizované cytochromem P450

Linezolid není znatelně metabolizován prostřednictvím enzymatického systému cytochromu P450 (CYP) a neinhibuje aktivity klinicky významných lidských CYP izoforem (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Obdobně, linezolid neindukuje P450 izoenzymy u potkanů. Proto se neočekává interakce s léky indukovanými CYP 450 a linezolidem.

Rifampicin

Účinek rifampicinu na farmakokinetické parametry linezolidu byl zkoumán u šestnácti zdravých dospělých dobrovolníků mužského pohlaví, kterým bylo dvakrát denně po dobu 2,5 dne podáváno 600 mg linezolidu spolu se 600 mg rifampicinu jednou denně po dobu 8 dnů a bez podání rifampicinu.Ri­fampicin snížil hodnotu Cmax a AUC u linezolidu v průměru o 21% [interval spolehlivosti 90%: 15, 27], resp. v průměru o 32 % [interval spolehlivosti 90% 27, 37]. Mechanismus této interakce ani její klinický význam není znám.

Warfarin

Pokud byl podán pacientům léčeným linezolidem po dosažení rovnovážného stavu warfarin, došlo k 10% snížení průměrné maximální hodnoty INR a 5% snížení AUC INR. Pro hodnocení klinického významu těchto nálezů nejsou k dispozici dostatečné údaje o pacientech, kteří užívali linezolid a warfarin.

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Odpovídající údaje o použití linezolidu u těhotných žen nejsou k dispozici. V pokusech na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka existuje.

Linezolid se nemá používat v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytně nutné, tzn. pouze, pokud předpokládaný přínos převýší možné riziko.

Kojení

Údaje z pokusů na zvířatech naznačují, že linezolid může přecházet do mateřského mléka. V souladu s tímto zjištěním musí být kojení přerušeno před podáním přípravku a během jeho podávání.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech linezolid způsobil snížení fertility (viz bod 5.3).

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni na možnost výskytu závratí nebo příznaků zhoršení zraku (viz body 4.4 a 4.8) během používání linezolidu a má jim být doporučeno neřídit motorová vozidla nebo neobsluhovat stroje, pokud se některý z těchto příznaků vyskytne.

4.8 Nežádoucí účinky

Níže uvedená tabulka poskytuje přehled nežádoucích účinků, které se objevily s četností založenou na údajích z klinických studií, během nichž více než 2000 dospělých pacientů dostávalo doporučené dávky linezolidu až po dobu 28 dnů.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly průjem (8,4 %), bolest hlavy (6,5 %), nauzea (6,3 %) a zvracení (4,0 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky se vztahem k přípravku, které vedly k přerušení léčby, byly bolest hlavy, průjem, nauzea a zvracení. Kvůli výskytu nežádoucích účinků působených přípravkem zhruba 3 % pacientů přerušila léčbu.

Další nežádoucí účinky hlášené v postmarketingovém sledování jsou zahrnuty v tabulce s četností “není známo“, protože skutečnou četnost nelze z dostupných údajů určit.

Během léčby linezolidem byly s níže uvedenou četností pozorovány a zaznamenány tyto nežádoucí účinky: Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až <1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

*Viz bod 4.4 **viz body 4.3 a 4.5

f viz níže

Následující nežádoucí účinky byly v izolovaných případech hodnoceny jako závažné: lokalizovaná bolest břicha, přechodná ischemická ataka a hypertenze.

f V kontrolovaných klinických studiích, kde byl linezolid podáván nejvýše 28 dnů, byla anemie hlášena u méně než 2 % pacientů. V klinickém programu „použití ze soucitu“ (compassionate use) u pacientů s život ohrožujícími infekcemi a současnými komorbiditami se anemie rozvinula u 2,5 % pacientů (33/1326) při používání linezolidu po dobu méně než 28 dnů, oproti 12,3 % pacientů (53/430) léčených po dobu delší než 28 dnů. Podíl případů hlášených jako s přípravkem související závažná anemie a vyžadující transfuzi krve byl 9 % (3/33) u pacientů léčených <28 dní a 15 % (8/53) u pacientů léčených > 28 dnů.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti z klinických studií založených na více než 500 pediatrických pacientech (od narození do 17 let) nenaznačují, že by se profily bezpečnosti u linezolidu pro pediatrické pacienty a pro dospělé pacienty lišily.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Není známo specifické antidotum.

Předávkování nebylo hlášeno. Přesto může být užitečná následující informace:

Doporučena je podpůrná léčba spolu s udržováním glomerulární filtrace. Přibližně 30 % z dávky linezolidu se odstraní po tříhodinové dialýze, ale nejsou dostupné údaje o odstraňování linezolidu peritoneální dialýzou nebo hemoperfuzí. Dva primární metabolity linezolidu jsou též do jisté míry odstranitelné dialýzou.

Příznaky toxicity u potkanů po dávce linezolidu 3000 mg/kg/den byly snížená aktivita a ataxie, zatímco u psů dávka 2000 mg/kg/den vyvolala zvracení a třes.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, Jiná antibakteriální léčiva.

ATC kod: J01XX08

Všeobecné vlastnosti

Linezolid je syntetická antibakterální látka, která patří do nové třídy antibiotik, oxazolidinonů. In vitro působí proti aerobním grampozitivním bakteriím a anaerobním mikroorganismům. Selektivně potlačuje syntézu bakteriálních bílkovin jedinečným mechanizmem účinku.

Linezolid se specificky váže na místo bakteriálního ribozomu (23S podjednotky 50S) a zabraňuje vzniku funkčního 70S iniciačního komplexu, který je nepostradatelnou součástí translačního procesu.

Postantibiotický efekt (PAE) linezolidu in vitro pro Staphylococcus aureus byl přibližně 2 hodiny. Pokud se měřil na zvířecích modelech, byl PAE in vivo 3,6 až 3,9 hodin pro Staphylococcus aureus a Streptococcus pneumoniae. V pokusech na zvířatech byla klíčovým farmakodynamickým ukazatelem účinnosti doba, kdy plazmatická hladina linezolidu převýšila minimální inhibiční koncentrace (MIC) infikujícího mikroorganismu.

Hraniční hodnoty

Hraniční hodnoty MIC (Minimum inhibitory concentration – minimální inhibiční koncentrace) stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing EUCAST, v5,0; 2015–01–01) pro kmeny stafylokoků a enterokoků jsou: citlivé < 4mg/l a rezistentní >4 mg/l. Hodnoty rozlišení pro streptokoky (včetně S. pneumoniae) jsou: citlivé < 2 mg/l a rezistentní >4 mg/l.

Hraniční hodnoty MIC pro nespecifické kmeny jsou: citlivé < 2 mg/l a rezistentní > 4 mg/l. Hodnoty pro rozlišení pro nespecifické kmeny byly stanoveny především na základě údajů PK/PD a jsou nezávislé na hladinách MIC pro specifické kmeny. Používají se pouze u patogenů, pro které nebyly stanoveny specifické hodnoty a nikoliv u kmenů, pro které není test citlivosti doporučen.

Citlivost

Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, proto je nutné získat místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Nezbytný je požadavek odborného doporučení v případech, kdy účinnost léčby je, vzhledem k místní prevalenci rezistence, nejistá.

Citlivé organismy

Grampozitivní aeroby:

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus

Koaguláza-negativní stafylokoky

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptokoky skupiny C

Streptokoky skupiny G

Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus species

Rezistentní organismy

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis Neisseria species Enterobacteriaceae Pseudomonas species *Klinická účinnost byla prokázána u citlivých izolátů ve schválených indikacích.

Přestože linezolid vykazoval jistou účinnost in vitro proti druhům Legionella, Chlamydia pneumoniae a Mycoplasma pneumoniae, pro průkaz klinické účinnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje.

Rezistence

Zkřížená rezistence

Mechanismus účinku linezolidu se odlišuje od jiných antibiotických tříd. In vitro studie s klinickými izoláty (včetně methicilin-rezistentních stafylokoků, vankomycin-rezistentních enterokoků a penicilin- a erythromycin-rezistentních streptokoků) naznačují, že linezolid je obvykle účinný proti organismům, které jsou rezistentní vůči jedné nebo mnoha dalším skupinám antibiotik.

Rezistence k linezolidu je spojena s bodovými mutacemi na 23S rRNA.

Podobně jako u jiných antibiotik byl u linezolidu dokumentován postupný pokles citlivosti u pacientů s obtížně léčitelnými infekcemi a/nebo při prolongaci léčby. Rezistence k linezolidu byla hlášena u enterokoků, Stafylococcus aureus a koaguláza-negativních stafylokoků. Obecně je to spojeno s prodlouženou dobou léčby, přítomností protetických materiálů či u nedrénovaných abscesů Pokud je prokázán výskyt organismů rezistentních na antibiotika ve zdravotnickém zařízení, má být kladen důraz na zavedení takových opatření, které by vedly ke kontrole infekce.

Údaje z klinických studií

Studie u pediatrické populace:

V otevřené studii byla účinnost linezolidu (10 mg/kg, každých 8 hodin) porovnávána s vankomycinem (10–15 mg/kg, každých 6–24 hodin) při léčbě infekcí se suspektními nebo prokázanými grampozitivními rezistentními patogeny (zahrnující nozokomiální pneumonii, komplikované infekce kůže a měkkých tkání, katetrovou bakteriemii, bakteriemii neznámého původu a jiné infekce), u dětí od narození do 11 let. Klinická úspěšnost léčby v klinicky hodnotitelné populaci byla 89,3% (134/150) a 84,5% (60/71) pro linezolid a vankomycin, v daném pořadí (95% IS: –4,9;14,6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Linezolid Actavis obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a je metabolizován na inaktivní deriváty.

Absorpce

Linezolid je rychle a výrazně absorbován po perorálním podání. Maximální plazmatické koncentrace se dosahuje do dvou hodin od podání. Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální a intravenózní podání ve zkřížené studii) je úplná (přibližně 100%). Absorbce není významně ovlivněna příjmem potravy a absorpce z perorální suspenze je podobná té, které je dosaženo u potahovaných tablet.

Plazmatické hodnoty Cmax a Cmin linezolidu (průměr a směrodatná odchylka) v ustáleném stavu po intravenózní dávce 600 mg dvakrát denně byly 15,1 (2,5) mg/l a 3,68 (2,68) mg/l.

• V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení ustáleného stavu byly zjištěny hodnoty Cmax a Cmin 21,2 (5,8) mg/l a 6,15 (2.94) mg/l. Ustáleného stavu se dosahuje druhý den podávání.

Distribuce

Distribuční objem v ustáleném stavu je u zdravých dospělých kolem 40–50 l a přibližuje se celkové tělesné vodě. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31% a nezávisí na koncentraci.

Koncentrace linezolidu byly stanovené v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2:1,0 a 0,55:1,00. Poměr v tekutině postupující po epiteliální výstelce a alveolárních buňkách plic byl 4,5:1,0, případně 0,15:1,0, kdy se měření Cmax uskutečnilo v ustáleném stavu. V malých studiích u pacientů s ventrikulope­ritoneálním spojením (shuntem), zejména bez zánětu mozkových blan, byl po opakovaném podání při Cmax poměr linezolidu v cerebrospinálním moku k plazmě 0,7:1,0.

Biotransformace

Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají dva neaktivní deriváty kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-142300) a hydroxyetyl glycinu (PNU-142586). Hydroxyetyl glycin (PNU-142586) je hlavním lidským metabolitem a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené inaktivní metabolity.

Eliminace

• V ustáleném stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40 %), původní látka (30 %) a PNU-142300 (10 %). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna původní látka, zatímco přibližně 6 % a 3 % z každé dávky se objevuje jako metabolit PNU-142586 a PNU-142300. Eliminační poločas linezolidu je v průměru 5–7 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Linezolid snižuje fertilitu a reprodukční schopnost samčích potkanů při vystavení přibližně stejným hladinám, jaké jsou očekávány u lidí. U pohlavně zralých zvířat jsou tyto účinky reverzibilní. Tyto účinky však nejsou reverzibilní u mladých zvířat léčených linezolidem téměř po celou dobu jejich pohlavního dospívání. Byla pozorována abnormální morfologie spermatu ve varlatech dospělých potkaních samců a hypertrofie buněk epitelu a hyperplazie v nadvarlatech. Linezolid pravděpodobně ovlivňuje zrání potkaních spermatozoí. Podávání testosteronu nemělo vliv na linezolidem působené účinky na fertilitu. Hypertrofie nadvarlat nebyla pozorována u psů léčených 1 měsíc, ačkoliv změny v hmotnosti prostaty, varlat a nadvarlat byly zřejmé.

Reprodukční studie toxicity u myší a potkanů neprokázaly žádný teratogenní vliv při vystavení hladině 4× vyšší nebo ekvivalentní hladině očekávané u lidí. Stejné koncentrace linezolidu působily toxicky na březí samice myší a vztahovaly se ke zvýšené úmrtnosti embryí včetně snížení počtu narozených mláďat, snížení tělesné hmotnosti plodu a exacerbace normální genetické predispozice na změny hrudní kosti u myší. U potkanů byla pozorována mírná toxicita pro samici při expozicích nižších, než jsou předpokládané klinické expozice. Byla pozorována mírná fetální toxicita, která se projevovala snížením hmotnosti plodu, sníženou osifikací hrudních obratlů, sníženým přežíváním mláďat a mírným zpomalením vývoje. Při páření vykazovala stejná zvířata reverzibilní, na dávce závislé zvýšení předimplantačních ztrát s odpovídajícím poklesem fertility. U králíků se objevily případy snížení tělesné hmotnosti plodu při toxicitě u matky (klinické příznaky, snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeby potravy) při nízkých hladinách expozice 0,06 násobku v porovnání s expozicí hladině očekávané u lidí odvozené od AUC. Jednalo se o kmeny se známou citlivostí k působení antibiotik.

Linezolid a jeho metabolity se vylučují do mléka kojících potkanů a nalezené koncentrace v mléku byly vyšší než hladiny v plazmě matky.

Linezolid působil reverzibilní myelosupresi u potkanů a psů.

U potkanů, kterým byl podáván linezolid perorálně po dobu 6 měsíců v dávce 80 mg/kg/den byla pozorována ireverzibilní, minimální až mírná degenerace sedacího nervu. Minimální degenerace sedacího nervu při této dávce byla rovněž prokázána u jednoho samce při nekropsii, provedené ve 3. měsíci. Bylo prováděno hodnocení morfologických degenerativních změn optického nervu. Minimální až středně závažná degenerace očního nervu byla patrná u 2 ze 3 samců potkanů po 6měsíčním podávání, ale přímý vztah k léku byl nejednoznačný z důvodu akutní povahy nálezu a jeho asymetrického rozložení. Pozorovaná degenerace očního nervu byla mikroskopicky srovnatelná se spontánní unilaterální degenerací očního nervu u starších potkanů a může se jednat o zhoršení změn bazálního stavu.

Předklinické údaje založené na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, kromě rizik zmiňovaných v jiných bodech tohoto souhrnu údajů o přípravku. Studie karcinogenity a onkogenicity nebyly prováděny vzhledem ke krátké době podávání a nepřítomnosti genotoxicity ve standardní sérii studií.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát glukózy

Dihydrát natrium-citrátu (E331)

Bezvodá kyselina citronová (E330)

Hydroxid sodný (E524) (k úpravě pH)

Kyselina chlorovodíková (E507) (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Do roztoku se nesmějí přidávat žádné přísady. Jestliže má být linezolid podán spolu s jinými léčivými přípravky, každý z nich musí být podán odděleně v souladu s pokyny pro jejich použití. Obdobně, je-li použita stejná intravenózní souprava pro následnou infuzi několika léků, musí se souprava propláchnout před a po podání linezolidu kompatibilním infuzním roztokem (viz bod 6.6).

Je známo, že linezolid ve formě infuzního roztoku je fyzikálně inkompatibilní s následujícími látkami: amfotericin B, chlorpromazin-hydrochlorid, diazepam, pentamidin-diisotionát, erythromycin-laktobionát, sodná sůl fenytoinu a sulfamethoxazol/tri­methoprim. Navíc je chemicky inkompatibilní s disodnou solí ceftriaxonu.

6.3 Doba použitelnosti

Před otevřením: 3 roky.

Po otevření:

Chemická a fyzikální stabilita při použití byla prokázána po dobu 7 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C a 15 °C až 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevírání nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace, je nutné přípravek použít okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím na odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu (přebal a krabička), aby byl přípravek chráněn před světlem, dokud není připraven k použití.

Chraňte před chladem nebo mrazem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Jednorázový infuzní vak k přímému použití, bez latexu, se dvěma porty, z vícevrstevného polypropylenu překrytý fólií. Vak obsahuje 300 ml roztoku a je zabalený v krabici.

Jedna krabice obsahuje 1, 2, 3, 5, 6, 10, 20 nebo 25 infuzních vaků.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému podání. Odstraňte obal jen tehdy, jste-li připraveni k použití přípravku, pevným stlačením vaku zkontrolujte, zda roztok nevytéká. Vytéká-li roztok, nepoužívejte jej, jeho sterilita může být narušena. Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte, smí být použit pouze čirý roztok bez viditelných částic. Nepoužívejte vaky v sériovém propojení. Veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Nepřipojujte částečně použitý vak.

Přípravek Linezolid Actavis může vykazovat žluté zbarvení, které může časem zesílit, aniž by byla nepříznivě ovlivněna účinnost.

Přípravek Linezolid Actavis infuzní roztok je kompatibilní s následujícími roztoky: 5% roztok glukózy, 0,9% roztok chloridu sodného, Ringer-laktátový roztok.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjordur

Island

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

15/013/16-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

13.1.2016

Další informace o léčivu LINEZOLID ACTAVIS 2MG/ML INFUZNÍ ROZTOK

Jak se LINEZOLID ACTAVIS 2MG/ML INFUZNÍ ROZTOK podává: intravenózní podání - infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Vak
Velikost balení: 5X300ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur
E-mail: vois@teva.cz
Telefon: +420 251 007 111