LEPONEX 100 MG - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LEPONEX 100 mg

LEPONEX může vyvolávat agranulocytózu. Jeho užití musí být omezeno na pacienty:

• kteří trpí schizofrenií a kteří nesnášejí nebo jsou rezistentní na klasická antipsychotika nebo na pacienty se schizofrenií či schizoafektivní poruchou, kteří mají riziko recidivujícího sebevražedného chování (viz bod 4.1);
• kteří mají normální počáteční počet leukocytů (počet bílých krvinek > 3500/mm3 (>3,5 × 109/l) a absolutní počet neutrofilů (ANC) >2000/mm3 (>2,0 × 109/l));
• u kterých může být pravidelně prováděna kontrola bílého krevního obrazu a absolutního počtu neutrofilů následovně: po dobu prvních 18 týdnů léčby každý týden, dále nejméně jednou za 4 týdny po dobu léčby. Sledování krevního obrazu musí pokračovat po celou dobu léčby a ještě 4 týdny po kompletním ukončení léčby Leponexem (viz bod 4.4).

Lékař, který předepisuje lék, by měl plně dodržet výše uvedená bezpečnostní opatření. Při každé návštěvě by mělo být pacientovi, který užívá Leponex, připomenuto, že při jakémkoliv příznaku infekčního onemocnění musí neprodleně vyhledat lékaře. Zvláštní pozornost musí být věnována chřipce podobným příznakům, jako jsou teplota, bolest v krku nebo jiné projevy infekčního onemocnění, které mohou ukazovat na výskyt neutropenie (viz bod 4.4).

Leponex musí být podáván pod přísným lékařským dohledem, v souladu s oficiálními doporučeními (viz bod 4.4).

Myokarditida

Podávání klozapinu je doprovázeno zvýšeným rizikem výskytu myokarditidy, která může být ve vzácných případech i fatální. Riziko myokarditidy je nejvyšší v prvních 2 měsících léčby. Vzácně byly hlášeny fatální případy kardiomyopatie.

Výskyt myokarditidy nebo kardiomyopatie lze očekávat zvláště u pacientů s anamnézou klidové, přetrvávající tachykardie, především v prvních 2 měsících léčby, a/nebo s palpitacemi, arytmiemi, bolestí na hrudi a dalšími příznaky srdečního selhání (např. nevysvětlitelná únava, dušnost, zrychlené dýchání) nebo příznaky imitující infarkt myokardu.

V případě podezření na myokarditidu nebo kardiomyopatii musí být léčba Leponexem okamžitě ukončena a pacient neprodleně odeslán na kardiologii.

Pacienti, u kterých se po léčbě klozapinem objevila myokarditida nebo kardiomyopatie, nesmějí být znovu léčeni klozapinem.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje clozapinum 100 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 192 mg monohydrátu laktosy v 1 tabletě

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Popis pří prav ku:

kulaté ploché žluté tablety se zkosenými okraji o průměru asi 10 mm s půlicí rýhou na jedné straně a s označením „LEX“ nad půlící rýhou a „100“ pod půlicí rýhou.

Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Leponex je indikován k léčbě pacientů s rezistentní formou schizofrenie a pacientů se schizofrenií, kteří mají závažné, neléčitelné neurologické nežádoucí účinky na ostatní antipsychotika, včetně atypických antipsychotik.

Rezistence na léčbu je definována jako nedostatečné klinické zlepšení, navzdory podávání nejméně dvou rozdílných antipsychotik, včetně atypických, v dostatečných dávkách po odpovídající dobu.

Leponex je také indikován v průběhu Parkinsonovy choroby u pacientů s psychotickými poruchami, u kterých standardní léčba selhala.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování musí být stanoveno individuálně. Každý pacient musí dostávat nejnižší účinnou dávku. Opatrná titrace a rozdělené dávkovací schéma je nezbytné k minimalizaci rizika hypotenze, záchvatů a sedace.

Zahájení léčby Leponexem musí být omezeno na pacienty s počtem bílých krvinek > 3500/mm³ (>3,5 × 10⁹/l) a ANC > 2000/mm³ (>2,0 × 10⁹/l) v rozmezí standardních normálních hodnot. Úprava dávkování je indikována u pacientů užívaj ících léky, které mohou vyvolávat farmakodynamické a farmakokinetické interakce s klozapinem, jako jsou benzodiazepiny nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.5).

Leponex je podáván perorálně.

Obecně se nedoporučuje kombinovat Leponex s jinými antipsychotickými léky. Před zahájením léčby Leponexem se doporučuje nejdříve současnou perorální antipsychotickou léčbu snížit nebo vysadit postupným snižováním dávky. Rozhodnutí, zda vysadit ostatní antipsychotickou léčbu před zahájením léčby Leponexem, by mělo být provedeno předepisujícím lékařem na základě klinických okolností.

Léčba pacientů s rezistentní formou schizofrenie

První den léčby by měla být zahajovací dávka Leponexu 12,5 mg (půl 25 mg tablety) jednou nebo dvakrát denně, druhý den jedna nebo dvakrát jedna 25 mg tableta. Pokud je Leponex dobře snášen, mohou být denní dávky pomalu zvyšovány o 25 až 50 mg denně tak, aby se v průběhu 2 –3 týdnů dosáhlo denní dávky do 300 mg. Poté, vyžaduje-li to stav pacienta, lze denní dávku zvyšovat o 50 – 100 mg ve tří až čtyřdenních, ale spíše týdenních intervalech.

U většiny pacientů lze antipsychotický účinek očekávat při dávce 200 – 450 mg/den rozdělené do několika dílčích dávek. Celková denní dávka může být rozdělena během dne nerovnoměrně a to tak, že nejvyšší dávku podáváme před spaním.

K zajištění plného terapeutického účinku je jen u minima pacientů potřeba podávat větší dávky.

Po dosažení maximálního terapeutického účinku může být mnoho pacientů udržováno na nižších dávkách. Doporučuje se tedy dávky postupně opatrně snižovat. Léčba by měla trvat alespoň 6 měsíců. Jestliže denní dávka nepřesahuje 200 mg/den, je vhodné ji podávat celou před spaním.

• V případě plánovaného ukončení léčby Leponexem se doporučuje postupně snižovat dávku po dobu 1 – 2 týdnů. Pokud je nutné léčbu ukončit náhle (např. v případě leukopenie), musí být pacient pečlivě sledován pro možný návrat psychotických příznaků a symptomů vzniklých v souvislosti s cholinergním rebound fenoménem (viz bod 4.4).

U pacientů, kteří přerušili léčbu Leponexem na více než 2 dny, musí být léčba první den znovu zahájena dávkou 12,5 mg (polovina tablety 25 mg) jednou až dvakrát denně. Je-li tato dávka Leponexu dobře snášena, je možné dávku titrovat na terapeutickou hladinu rychleji, než tomu bylo při původním zahájení léčby. Nicméně, u některých pacientů, u kterých došlo při zahajovací dávce k zástavě dechu či srdeční akce (viz bod 4.4), ale poté byla dávka úspěšně dotitrována na terapeutickou dávku, musí být při opakovaném zahájení léčby dávka zvyšována nesmírně opatrně.

Snížení rizika sebevražedného chování u schizofrenie a schizoafektivní poruchy Doporučení pro dávkování a podávání uvedená v bodu 4.2 týkající se rezistentní schizofrenie by měla být použita i v případě léčby pacientů se schizofrenií či schizofrenní poruchou a rizikem recidivy sebevražedného chování.

K udržení snížení rizika sebevražedného chování se doporučuje alespoň dvouletá léčba Leponexem. Doporučuje se přehodnotit pacientovo riziko sebevražedného chování po dvou letech léčby, poté pravidelně přehodnocovat trvání léčby Leponexem na základě hodnocení rizika sebevražedného chování.

Psychotické poruchy vyskytující se v průběhu Parkinsonovy choroby v případech, kdy standardní léčba selhala

Zahajovací dávka nesmí překročit 12,5 mg (polovina 25 mg tablety), užívá se večer. Následné zvýšení musí být o 12,5 mg, maximálně 2krát týdně, do maximální dávky 50 mg, které nemá být dosaženo před koncem druhého týdne. Celková denní dávka by měla být podávána jednorázově, přednostně večer.

Průměrná účinná denní dávka je obvykle 25 až 37,5 mg/den. V případě, že při léčbě dávkou 50 mg po dobu jednoho týdne není dosaženo uspokoj ivé terapeutické odpovědi, může být dávka opatrně zvýšena o 12,5 mg/týden.

Dávka 50 mg může být překročena jen ve výjimečných případech a maximální dávka 100 mg/den nesmí být nikdy překročena.

V případě, že se vyskytne ortostatická hypotenze, nadměrný útlum nebo zmatenost, musí být zvyšování dávky omezeno nebo odloženo. Během prvních týdnů léčby musí být sledován krevní tlak.

Při dosažení kompletní remise, po dobu nejméně dvou týdnů, je možné zvýšení antiparkinsonické léčby, pokud je to podle motorického stavu pacienta indikováno. Jestliže má tento přístup za následek návrat psychotických projevů, může být dávka Leponexu zvýšena o 12,5 mg/týden, maximálně však do dávky 100 mg/den. Tuto dávku je možné užívat jednorázově nebo rozdělenou do dvou dávek (viz výše).

Doporučuje se postupně snižovat dávku o 12,5 mg minimálně během jednoho, lépe však během dvou týdnů. Při výskytu neutropenie nebo agranulocytosy musí být léčba okamžitě přerušena tak, jak je uvedeno v bodu 4.4. V takovéto situaci je podstatné pečlivé psychiatrické sledování, protože může rychle dojít návratu symptomů.

Speciální populace

U pacientů s kardiovasku­lárními poruchami (závažné kardiovaskulární poruchy jsou kontraindikací) by měla být podána první den zahajovací dávka 12,5 mg jednou denně a tato dávka by měla být zvyšována pomalu.

U pacientů s mírnou až střední poruchou funkce ledvin by měla být podána první den zahaj ovací dávka 12,5 mg jednou denně a tato dávka by měla být zvyšována pomalu.

Pacienti s poruchou funkce jater by měli dostávat Leponex s opatrností spolu s pravidelnou kontrolou jaterních testů (viz bod 4.4).

Žádné studie na pediatrické populaci nebyly prováděny. Bezpečnost a účinnost Leponexu nebyla u dětí a dospívaj ících stanovena.

Doporučuje se zvláště nízká zahajovací dávka (12,5 mg jednou denně první den) a následné zvyšování dávky omezit na 25 mg/den.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodu 6.1.
• Pacienti, u kterých není možná pravidelná kontrola krevního obrazu.
• Toxická nebo idiosynkratická granulocytope­nie/agranulocy­tosa v anamnéze (s výjimkou granulocytope­nie/agranulocy­tosy vyvolané předchozí chemoterapií).
• Snížená funkce kostní dřeně.
• Nedostatečně stabilizovaná epilepsie.
• Alkoholové a jiné toxické psychózy, intoxikace léky, komatózní stavy.
• Oběhové selhání, útlum CNS jakékoliv etiologie.
• Závažné onemocnění ledvin a choroby srdce (např. myokarditida).
• Aktivní onemocnění jater doprovázené nauzeou, anorexií nebo žloutenkou, progresivní jaterní onemocnění, jaterní selhání.
• Paralytický ileus.
• Léky, o kterých je známo, že mohou vyvolat agranulocytózu, nesmí být používány současně s Leponexem. Je též potřeba zabránit současnému užívání depotních antipsychotik.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní bezpečnostní opatření

Leponex může vyvolat agranulocytosu, proto jsou povinná následující preventivní opatření: Léky, o kterých j e známo, že mohou vyvolat agranulocytózu, nesmí být používány současně s Leponexem. Je též potřeba zabránit současnému užívání depotních antipsychotik, protože tyto léky, které mohou být potenciálně myelotoxické, nemohou být z těla odstraněny dostatečně rychle v případě potřeby, například u granulocytopenie (viz bod 4.3).

• Pacienti s anamnézou primárních poruch kostní dřeně mohou být léčeni jen v případě, že
• Pacientům s nízkými počty bílých krvinek v důsledku benigní etnické neutropenie by měla být věnována zvláštní opatrnost a Leponexem mohou být léčeni po souhlasu hematologa.

Počet leukocytů a krevní obraz s diferenciálním rozpočtem musí být změřeny během 10 dnů před zahájením léčby Leponexem, aby se zajistilo, že Leponexem budou léčeni jen pacienti s normálním počtem leukocytů (WBC > 3500/mm³ (>3,5 × 10⁹/l)) a neutrofilů (ANC > 2000/mm³ (>2,0 × 10⁹/l)). Po zahájení léčby Leponexem musí být pravidelně každý týden po dobu prvních 18 týdnů, dále pak přinejmenším každé 4 týdny, testován a sledován počet leukocytů a absolutní počet neutrofilů. Sledování musí pokračovat ještě 4 týdny po kompletním ukončení léčby Leponexem.

Předepisující lékař by měl plně dodržovat požadovaná bezpečnostní opatření. Při každém kontrolním vyšetření je třeba pacientům připomenout, aby kontaktovali svého lékaře okamžitě při objevení se jakýchkoliv známek rozvíjející se infekce. Zvláštní pozornost by měla být věnována chřipkovým potížím, jako je horečka, bolest v krku a jiným příznakům infekce, které mohou být známkou neuropenie. Pokud se objeví jakékoliv známky infekce, je nutno okamžitě provést diferenciální krevní rozpočet.

Pokud dojde během prvních 18 týdnů léčby Leponexem k poklesu WBC mezi 3,5 × 10⁹/l a 3,0 × 10⁹/l a/nebo poklesu ANC mezi 2,0 × 10⁹/l a 1,5 × 10⁹/l, musí být hematologické zhodnocení prováděno alespoň dvakrát týdně.

Po 18 týdnech léčby Leponexem by mělo hematologické zhodnocení prováděno alespoň dvakrát týdně, pokud klesne počet leukocytů mezi 3,0 × 10⁹/l a 2,5 × 10⁹/l a/nebo ANC mezi 1,5 × 10⁹/l a 1,0 × 10⁹/l.

Dále by během léčby měly být vyšetření počtu leukocytů a diferenciální rozpočet zopakovány, pokud dojde k významnému poklesu počtu leukocytů ve srovnání s výchozí hodnotou. Významný pokles je definován jako samostatný pokles počtu leukocytů o 3,0 × 10⁹/l nebo více či kumulativní pokles o 3,0 × 10⁹/l nebo více za 3 týdny.

Okamžité přerušení léčby Leponexem je povinné, pokud dojde k poklesu počtu leukocytů pod 3,0 × 10⁹/l nebo ANC pod 1,5 × 10⁹/l během prvních 18 týdnů, nebo poklesu počtu leukocytů pod

• 2,5 × 10⁹/l nebo ANC pod 1,0 × 10⁹/l po prvních 18 týdnech léčby. Stanovení počtu leukocytů a diferenciální rozpočet by pak měly být prováděny denně a pacienti by měli být pečlivě sledování s ohledem na chřipkové příznaky či jiné známky infekce. Po vysazení Leponexu je nutné hematologické sledování až do úpravy hematologických parametrů.

Pokud je Leponex vysazen a počet leukocytů dále klesne pod 2,0 × 10⁹/l a/nebo ANC klesne pod 1,0 × 10⁹/l, musí být léčba tohoto stavu vedena zkušeným hematologem. Pokud je to možné, měl by pacient být odeslán na specializované hematologické pracoviště, kde může být indikována ochranná izolace a podávání GM-CSF (granulocyty-makrofágy kolonie stimulující faktor) nebo G-CSF (granulocyty kolonie stimulující faktor). Léčby kolonie stimulujícími faktory se doporučuje vysadit při návratu počtu neutrofilů nad 1,0 × 10⁹/l.

Pacienti, u kterých byl Leponex vysazen z důvodu deficitu bílé krevní řady (viz výše), nesmí být znovu vystaveni Leponexu.

Doporučuje se potvrdit krevní hodnoty dvěma měřeními ve dvou po sobě následujících dnech, nicméně Leponex by měl být vysazen již po prvním měření.

Tabulka 1: Sledování krevních parametrů během prvních 18 týdnů léčby Leponexem

Tabulka 2: Sledování krevních parametrů po 18 týdnech léčby Leponexem

U pacientů léčených Leponexem po dobu více než 18 týdnů, u kterých byla léčba přerušena na dobu více než 3 dny a méně než 4 týdny, musí být krevní obraz týdně kontrolován (počet leukocytů a absolutní počet neutrofilů) po dobu dalších 6 týdnů. Pokud se nevyskytly hematologické abnormality, může kontrola pokračovat ve 4 týdenních intervalech.

Pokud byla léčba Leponexem přerušena na 4 týdny nebo déle, musí být krevní obraz pacienta kontrolován týdně po dobu následujících 18 týdnů (viz bod 4.2).

Další opatření:

• V případě výskytu eosinofilie, kdy je počet eosinofilů vyšší než 3000/mm3 (3,0 × 109/l), se doporučuje léčbu Leponexem přerušit a zahájit ji znovu teprve, až počet klesne pod hodnotu 1000/mm3 (1,0 × 109/l).

• V případě trombocytopenie, kdy hodnota krevních destiček klesne pod 50 000/mm3 (50 × 109/l), se doporučuje léčbu Leponexem přerušit.

Během léčby Leponexem se může objevit ortostatická hypotenze provázená synkopou nebo bez ní. Vzácně (přibližně 1 případ na 3000 pacientů léčených Leponexem) se kolaps může prohloubit a může být doprovázen srdeční a/nebo dechovou zástavou. Tyto příhody jsou pravděpodobnější během počáteční titrace v souvislosti s rychlým zvýšením dávky; velmi vzácně se mohou vyskytnout i po první dávce. Proto pacienti při zahájení léčby vyžadují pečlivý lékařský dohled. Tachykardie přetrvávaj ící v klidu doprovázená arytmií, dušností nebo známkami a příznaky srdečního selhávání se může vzácně objevit na začátku léčby a velmi vzácně i později. Výskyt těchto známek a příznaků vyžaduj e okamžité vyšetření s ohledem na možnou přítomnost myokarditidy, především v období titrace dávky. Pokud je diagnóza myokarditidy potvrzena, měl by být Leponex vysazen. Stejné známky a příznaky se mohou objevit i později v léčbě a mohou souviset s kardiomyopatií. Měla by být provedena další vyšetření, a pokud je diagnóza potvrzena, léčba by měla být přerušena, mimo případy, kdy přínos pro pacienta jednoznačně převažuje nad rizikem.

• V prvních týdnech léčby je u pacientů s Parkinsonovou chorobou nezbytné sledovat krevní tlak v poloze vleže a ve stoje.

Dále se v postmarketin­gových hlášeních objevily případy infaktu myokardu, který může být fatální. U těchto případů bylo těžké posoudit souvislost vzhledem k již závažným existujícím srdečním onemocněním a možným alternativním příčinám.

Podobně jako u jiných antipsychotik se doporučuje obezřetnost u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu.

Podobně jako u jiných antipsychotik je nutná obezřetnost, pokud je Leponex předepsán s léky, které prodlužují QT interval.

• V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s atypickými antipsychotiky u pacientů s demencí bylo zjištěno přibližně trojnásobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních něžádoucích příhod. Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani pro jiná antipsychotika nebo další populace pacientů. U pacientů s rizikovými faktory pro cerebrovaskulární příhodu je nutno Leponex užívat s opatrností.

• V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby Leponexem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.

Užívání atypických antipsychik, kam patří Leponex, je spojováno s metabolickými změnami, které mohou zvýšit kardiovaskulár­ní/cerebrovas­kulární riziko. Tyto metabolické změny mohou zahrnovat hyperglykemii, dyslidipemii a nárůst hmotnosti.

Případy závažné hyperglykemie s ketoacidosou nebo hyperosmolárním komatem byly u pacientů bez předchozí hyperglykemie v anamnéze hlášeny velmi vzácně. Přestože příčinná souvislost s Leponexem nebyla definitivně potvrzena, u většiny pacientů se po vysazení Leponexu hladiny glukózy vrátily do normálního rozmezí a znovunasazení léčby v několika případech vedlo k rekurenci hyperglykemie. Vliv Leponexu na metabolismus glukózy u pacientů s diabetem nebyl studován. Porucha glukózové tolerance, závažné hyperglykemie, ketoacidóza a hyperosmolární koma byly hlášeny u pacientů bez předchozí anamnézy hyperglykemie. Pacienti s diagnózou diabetes mellitus, kteří začali užívat atypická antipsychotika, by měli mít pravidelně kontrolovanou hladinu glukózy v krvi. Pacienti s rizikovými faktory pro diabetes mellitus (např. obezita, rodinná anamnéza diabetu), kteří začali užívat atypická antipsychotika, by měli podstoupit vyšetření glykémie nalačno na začátku léčby a pravidelně během léčby. Na exacerbaci je třeba pomýšlet u pacientů, u kterých se rozvinou příznaky hyperglykemie, jako jsou polydipsie, polyurie, polyfagie nebo slabost. Pacienti, u kterých se během léčby atypickými antipsychotiky rozvíjí příznaky hyperglykemie, by měli podstoupit vyšetření glykémie nalačno. V některých případech se hyperglykemie vyřešila po vysazení atypických antipsychotik, ale u některých pacientů bylo potřeba pokračovat v léčbě antidiabetiky i přes vysazení podezřelého léku. U pacientů, u kterých se při léčbě rozvine významná hyperglykemie, by mělo být zváženo vysazení Leponexu.

Existuje riziko, že změna metabolické rovnováhy vede k mírnému zhoršení glukózové homeostázy a možnosti odhalení prediabetického stavu nebo zhoršení již existujícího diabetu.

Nežádoucí změny u lipidů byly pozorovány u pacientů léčených atypickými antipsychotiky, včetně Leponexu. U pacientů užívající klozapin se doporučuje klinické monitorování, zahrnující vyšetření na začátku léčby a následně pravidelné sledování hladiny lipidů.

Nárůst hmotnosti byl pozorován při užívání atypických antipsychotik, včetně Leponexu. Je doporučováno klinické monitorování hmotnosti.

Leponex může snížit práh záchvatů. U pacientů s anamnézou epileptických záchvatů by měla být úvodní dávka 12,5 mg jednou denně a tato by měla být zvyšována pomalu a v malých krocích (viz bod 4.2).

Klozapin vykazuje anticholinergní aktivitu, která může vyvolat nežádoucí účinky. Zvýšený dohled je indikován u pacientů se zvětšením prostaty a glaukomem s úzkým úhlem. Pravděpodobně kvůli těmto anticholinergním vlastnostem je léčba Leponexem dávána do souvislosti se zhoršením střevní peristaltiky různého stupně, od zácpy, střevní obstrukce, zaklínění stolice až po paralytický ileus (viz bod 4.8). Ve vzácných případech mohou být tyto případy fatální.

Během léčby Leponexem může dojít k přechodnému zvýšení teploty nad 38° C s vrcholem výskytu během prvních tří týdnů léčby. Tato teplota je obvykle benigní. Někdy může být doprovázena zvýšeným nebo sníženým počtem leukocytů. Pacienti s horečkou by měli být pečlivě vyšetřeni, aby byla vyloučena možnost základního infekčního onemocnění nebo agranulocytosy. Při vysoké horečce musí být zvážena možnost výskytu neuroleptického maligního syndromu (NMS). Pokud je diagnóza NMS potvrzena, měla by být okamžitě přerušena léčba Leponexem a provedeny odpovídající zdravotní opatření.

Účinnost s bezpečnost klozapinu nebyla studována u pacientů ve věku 60 let a starších s psychózou při demenci. Observační studie naznačují, že pacienti ve věku 60 let a starší s psychózou při demenci léčení antipsychotiky mají zvýšené riziko úmrtí. Rizikové faktory publikované v literatuře, které mohou u této populace pacientů zvyšovat riziko úmrtí při léčbě antipsychotiky, zahrnují sedaci, přítomnost srdečních onemocnění (např. srdeční arytmie) či plicních onemocnění (např. pneumonie s aspirací nebo bez ní). Leponex by měl být u pacientů ve věku 60 let a starších s demencí používán s opatrností.

Pokud je nezbytné náhlé vysazení Leponexu (např. z důvodu leukopenie), pacient by měl být sledován pro rekurenci psychotických symptomů a symptomů spojených s cholinergním rebound fenoménem, jako je nadměrné pocení, bolest hlavy, nauzea, zvracení a průjem.

Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Předpokládané farmakodynamické interakce, jejichž současné použití není doporučováno Současně s Leponexem nesmějí být podávány přípravky, o kterých je známo, že mají významný potenciál způsobit útlum kostní dřeně (např. karbamazepin, chloramfenikol, sulfonamidy (např.kotrimo­xazol), pyrazolová analgetika (např.fenylbu­tazon), penicilamin, cytotoxické látky a dlouhodobě působící depotní injekční antipsychotika) (viz bod 4.4).

Podobně jako u jiných antipsychotik je nutná obezřetnost, pokud je Leponex předepsán s léky, které prodlužují QTc interval nebo vyvolávaj í nerovnováhu elektrolytů.

Zvláštní opatrnost se doporučuje při zahájení léčby Leponexem u pacientů, kteří jsou léčeni nebo byli nedávno léčeni benzodiazepiny nebo jinými psychotropními přípravky. U těchto pacientů může být zvýšené riziko cirkulačního kolapsu, který se může v ojedinělých případech prohloubit a vést k srdeční a/nebo dechové zástavě.

Současné podávání lithia nebo jiných látek působících na CNS může zvýšit riziko rozvoje neuroleptického maligního syndromu (NMS).

Byly hlášeny vzácné, ale závažné případy křečových záchvatů, včetně nově vzniklých u pacientů bez epilepsie, a izolované výskyty deliria v případech, kdy byl Leponex podáván současně s kyselinou valproovou. Tyto účinky mohou být v důsledku farmakodynamické interakce, jejíž mechanismus nebyl ještě objasněn.

Klozapin může zesilovat centrální účinky alkoholu, inhibitorů MAO a látek tlumících CNS, jako jsou opiáty, antihistaminika a benzodiazepiny.

Vzhledem k možným aditivním účinkům je při současném podávání léků, které mají anticholinergní, hypotenzní nebo tlumivé respirační účinky, nezbytná opatrnost. Při současném podávání antihypertenziv je potřeba upozornit pacienty na zvýšené riziko hypotenze především v počáteční době titrace léčiva.

Vzhledem k anti-a-adrenergním účinkům může klozapin snižovat zvýšení krevního tlaku po noradrenalinu nebo jiných, převážně a-adrenergních látkách a obrátit presorický účinek adrenalinu.

Klozapin je substrátem více izoenzymů CYP450, především 1A2 a 3A4. Riziko metabolické interakce způsobené ovlivněním jedné izoformy je tedy sníženo. Nicméně je zapotřebí opatrnosti u pacientů léčených současně léky, které jsou inhibitory či induktory těchto enzymů.

Zatím nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce s tricyklickými antidepresivy, fenothiaziny nebo antiarytmiky třídy 1c se známou vazbou na cytochrom P450 2D6.

Současné podávání látek indukuj ících cytochrom P450 může vést k poklesu plazmatických hladin klozapinu.

• Látky indukující aktivitu 3A4, u kterých byla hlášena interakce s klozapinem, jsou například karbamazepin, fenytoin a rifampicin. Pokud musí být fenytoin používán, měl by být pacient pečlivě sledován s ohledem na zhoršení nebo recidivu psychotických příznaků.
• Látky, které inhibují aktivitu hlavních izoenzymů účastnících se metabolismu klozapinu, u kterých byla hlášeny interakce, jsou například cimetidin, erytromycin (3A4), fluvoxamin (1A2) a ciprofloxacin (1A2).
• Plazmatické hladiny klozapinu jsou zvyšovány kofeinem (1A2) a klesají takřka o 50 % po 5denním období bez kofeinu. V případě, kdy dochází ke změně režimu pití kávy, je nutné zvážit úpravu dávky klozapinu.
• Zvýšení hladiny klozapinu bylo popsáno i u pacientů léčených v kombinaci se selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), jako jsou paroxetin (1A2), sertralin, fluoxetin a citalopram.

Současné podávání látek indukuj ících cytochrom P450 může vést k poklesu plazmatických hladin klozapinu.

• Známé induktory 1A2 zahrnují například omeprazol a tabákový kouř. V případě, že pacient přestane náhle kouřit, může dojít ke zvýšení koncentrace klozapinu v plazmě,

což může vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků.

Současné podávání léčiv, o kterých je známo, že inhibují enzymy cytochromu P450, může mít za následek zvýšení plazmatické hladiny klozapinu.

• Silné inhibitory CYP3A, jako j sou azolová antimykotika a inhibitory proteáz, mohou také potenciálně zvýšit plazmatické hladiny klozapinu; zatím však nebyly hlášeny žádné interakce.
• Současné podávání klozapinu a látek, které se silně vážou na plazmatické bílkoviny, může vést k vzestupu plazmatických koncentrací těchto látek. Klozapin může způsobit vzestup plazmatických koncentrací látek, které se silně vážou na plazmatické bílkoviny, jako je warfarin nebo digoxin, díky jejich vytěsnění z vazby na plazmatické bílkoviny. Za těchto okolností je nutné pečlivě sledovat klinický stav pacienta a případně zvážit úpravu dávky těchto látek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

U některých žen léčených antipsychotiky jinými než Leponex se může objevit amenorea. Návrat k normální menstruaci může být výsledkem změny léčby z jiných antipsychotik na Leponex. Žena ve fertilním věku musí proto užívat kontracepční prostředky.

Studie na zvířatech neukázaly žádné poškození fertility nebo plodu v důsledku expozice klozapinu. Bezpečnost užívání Leponexu v těhotenství nebyla nicméně stanovena. Proto by měl být Leponex předepisován těhotným jen v případech, kdy přínos jednoznačně převažuje nad rizikem.

U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně přípravku Leponex), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.

Studie provedené na zvířatech naznačují, že je Leponex vylučován do mateřského mléka a má efekt na kojené potomstvo. Proto by ženy užívající Leponex neměly kojit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že Leponex způsobuje útlum a snižuje práh epileptických záchvatů, pacient by neměl řídit a obsluhovat stroje, a to zejména v počátečních týdnech léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Z větší části je profil nežádoucích účinků klozapinu předpověditelný na základě jeho farmakologických vlastností s výjimkou agranulocytózy (viz 4.4).

Kvůli tomuto riziku je jeho použití omezeno na léčbu rezistentní schizofrenie a psychóz vyskytuj ících se u Parkinsonovy choroby, kdy standardní léčba selhala. Zatímco monitorování krve je nezbytnou součástí péče o pacienty s klozapinem, lékaři by měli brát v úvahu i další méně časté nežádoucí účinky, které mohou být diagnostikovány již na počátku léčby. Pacient by měl být pečlivě sledován k zabránění morbidity a mortality.

Nejzávažnější nežádoucí účinky klozapinu jsou agranulocytóza, záchvaty, účinky na kardiovaskulární systém a horečka (viz bod 4.4). Nej častěj šími nežádoucími účinky jsou ospalost/sedace, závratě, tachykardie, zácpa a nadměrné slinění.

Z údajů z klinického hodnocení vyplývá, že 7,1–15,6% případů, kdy došlo k vysazení léčby, lze přičíst nežádoucím účinkům klozapinu. Častějšími příčinami přerušení léčby byly případy leukopenie, ospalosti, závratí (kromě vertiga) a psychotických poruch.

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA (viz Tabulka 3). V každé třídě orgánových systémů jsou řazeny podle frekvence za použití následující konvence:

Velmi časté ( > 1/10), časté ( > 1/100, < 1/10), méně časté ( > 1/1 000, < 1/100), vzácné ( > 1/10 000, < 1/1000), velmi vzácné ( < 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3: Frekvence nenadálých nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, stanovených na základě spontánních hlášení a hlášení z klinických stu­dií

Tabulka 4: Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a případy z literatury (četnost není známa) Poruchy nervového systému

Cholinergní syndrom, EEG změny

Srdeční poruchy

Infarkt myokardu, který může být fatální, bolest na hrudi/angina pectoris_________­______________

Respirační poruchy

Nasální kongesce__________­________________________­________________________­_______________

Gastrointestinální poruchy

Průjem, abdominální dyskomfort/pálení žáhy/dyspepsi­e_______________________­_______________

Poruchy jater a žlučových cest

Jaterní steatóza, j ate rní nekróza, hepatotoxicita, jaterní fibróza, jaterní cirhóza, poruchy jater včetně těch případů, které vedly k život ohrožujícím následkům, jako je poškození jater (jaterní, cholestatické a smíšené), selhání jater, které může být fatální a transplantace jater_________­______

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Svalová slabost, svalové křeče, bolest svalů__________­________________________­____________________

Poruchy ledvin a močových cest

Selhání ledvin, noční pomočování

Byly pozorovány velmi vzácné případy tachykardie, srdeční zástavy a prodloužení QT intervalu, které mohou být spoj ovány s Torsades de pointes, nicméně příčinná souvislost s užitím tohoto léku nebyla prokázána.

4.9 Předávkování

V případech akutního záměrného nebo náhodného předávkování Leponexem, které jsou dokumentovány, byla mortalita kolem 12 %. Většina úmrtí byla doprovázena srdečním selháním nebo aspirační pneumonií a vyskytla se při dávkách nad 2000 mg. Byly hlášeny i případy, že se pacienti zotavili i po předávkování dávkou více než 10 000 mg. Avšak u několika dospělých pacientů, především těch, kteří předtím Leponex neužívali, vyvolala i tak nízká dávka, jako je 400 mg, život ohrožující komatózní stav a v jednom případě úmrtí. U malých dětí vyvolala dávka od 50 do 200 mg silný útlum a komatózní stav, který však nebyl letální.

Ospalost, letargie, areflexie, kóma, zmatenost, halucinace, agitovanost, delirium, extrapyramidové příznaky, hyperreflexie, epileptické záchvaty, nadměrné slinění, mydriáza, neostré vidění, termolabilita, hypotenze, kolaps, tachykardie, srdeční arytmie, aspirační pneumonie, dušnost, respirační útlum až dechové selhání.

Neexistuje speciální antidotum pro Leponex.

Výplach žaludku a/nebo podání aktivního uhlí během prvních 6 hodin po intoxikaci. Peritoneální dialýza a hemodialýza jsou pravděpodobně neúčinné.

Symptomatická léčba za kontinuálního monitorování srdečních funkcí, sledování respirace, monitorování elektrolytů a acidobazické rovnováhy. Užití adrenalinu k léčbě hypotenze je, pro možnost zvratu účinku adrenalinu, zakázáno.

Pro možnost výskytu pozdních reakcí je zapotřebí přísný lékařský dohled po dobu nejméně 5 dnů po intoxikaci.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: Antipsychotika (neuroleptika)

ATC kód: N05A H02

Leponex je antipsychotický přípravek, který se liší od klasických antipsychotik. Farmakologickými studiemi bylo prokázáno, že sloučenina nevyvolává katalepsii a ani netlumí stereotypní chování indukované apomorfinem nebo amfetaminem. Slabě blokuje aktivitu dopaminových receptorů D1, D2, D3 a D5, ale silně blokuje dopaminové receptory D4 a mimoto má silné anti-a-adrenergní, anticholinergní, antihistaminové účinky a tlumí budivé reakce. Bylo prokázáno, že má také antiserotoninové vlastnosti.

Klinicky se účinek Leponexu projevuje rychlou a silnou sedací s velmi silným antipsychotickým účinkem u pacientů rezistentních na léčbu jinými antipsychotiky. U těchto případů bylo prokázáno účinné zmírnění jak pozitivních, tak i negativních symptomů schizofrenie, hlavně v krátkodobých studiích.

Leponex je jedinečný v tom, že nevyvolává takřka žádné závažné extrapyramidové nežádoucí účinky, jako je akutní dystonie nebo tardivní dyskineze. I nežádoucí účinky podobné parkinsonismu a akatisie jsou vzácné. Na rozdíl od klasických antipsychotik působí Leponex malé nebo žádné zvýšení prolaktinu, a tím brání nežádoucím účinkům, jako je gynekomastie, amenorea, galaktorea nebo impotence.

Potenciálně závažné nežádoucí účinky vyvolané léčbou Leponexem jsou granulocytopenie a agranulocytóza, jejichž incidence byla stanovena na 3 % a 0,7 % (viz bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je absorbováno 90 – 95 % Leponexu, přičemž ani rychlost ani míra absorpce není ovlivněna požitím potravy.

Při prvním průchodu játry je Leponex středně silně metabolizován s výslednou absolutní biologickou dostupností 50 – 60 %.

Za rovnovážného stavu, při podání 2krát denně, se vrcholu koncentrace v krvi dosáhne průměrně za 2,1 hodiny (rozmezí 0,4 – 4,2 hodiny) a distribuční objem činí 1,6 l/kg. Klozapin je přibližně z 95 % vázán na plazmatické proteiny.

Leponex je před vyloučením z organizmu téměř zcela metabolizován. Z hlavních metabolitů byl shledán aktivním pouze demetyl-metabolit. Jeho farmakologické účinky odpovídají účinkům klozapinu, ale jsou však výrazně slabší a mají kratší trvání.

Vylučování je dvoufázové s průměrným terminálním poločasem 12 hodin (rozmezí 6 – 26 hodin). Po jednorázovém podání 75 mg je průměrný terminální poločas 7,9 hodiny; po dosažení rovnovážného stavu po opakovaných dávkách 75 mg po dobu nejméně 7 dnů se prodlouží na

• 14.2 hodiny.

Zvýšení dávky z 37,5 mg na 75 mg a na 150 mg 2krát denně se za rovnovážného stavu projevilo lineárním zvětšením plochy pod křivkou (AUC) a změnou maximální (vrcholové) a minimální koncentrace v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční (viz bod 4.6) toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Klozapin a/nebo jeho metabolity byly prosty genotoxického potenciálu při hodnocení genových mutací, chromozomálních aberací a primárního poškození DNA ve škále in vitro testů mutagenicy.Stejně tak in vivo nebyla pozorována žádná genotoxická aktivita (mikronukleus test v kostní dřeni myší).

U potkanů Sprague-Dawley (CD) léčených v dietě po dobu 2 let neukázala maximální tolerovaná dávka 35 mg/kg/den žádný kancerogenní potenciál klozapinu. Podobně nebyly žádné důkazy pro tumorigenní efekt ve dvou 1,5 letých studiích krmení Charles-River (CD) myší. V jedné studii byly podávány perorální dávky až 64 mg/kg/den samcům a až 75 mg/kg/den samicím. Ve druhé studii byla nejvyšší dávka 61 mg/kg/den u obou pohlaví.

U potkanů ani králíků při perorální dávce až 40 mg/kg/den nebyla pozorována žádná embryotoxicita nebo teratogenní potenciál. U samců potkanů dostávaj ících stejné dávky 70 dní před pářením nebyla fertilita ovlivněna.

U samic potkanů (při dávce až 40 mg/kg/den) nebyla fertilita, stejně jako pre- a postnatální vývoj potomků klozapinem podávaným před pářením nijak nepříznivě ovlivněna. Pokud byli potkani léčeni stejnými dávkami v pozdějších fázích březosti a během kojení, přežívání potomků kojících samic bylo nižší a mláďata byla hyperaktivní. Nebyl nicméně pozorován žádný trvalý efekt na mláďata po ukončení kojení.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, mastek, povidon, kukuřičný škrob, monohydrát laktosy.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

blistr 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistr, krabička.

Velikost balení: 50 × 100 mg.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Farmacéutica S. A., Gran Via de les Corts Catalanes, 764, 08013 Barcelona, Španělsko Souběžný dovozce: Pharmedex s.r.o., Lisabonská 799, Praha 9, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

68/116/73-B/C/PI/001/13

Další informace o léčivu LEPONEX 100 MG

Jak se LEPONEX 100 MG podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 50

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Novartis Farmacéutica, S.A., Barcelona