LANVIS - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lanvis

40 mg, tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje thioguaninum 40 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: 150 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Popis přípravku: bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety, na jedné straně s půlicí rýhou a vyrytým „T40“ nad půlicí rýhou, na druhé straně hladké. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Lanvis je indikován hlavně k terapii akutních leukemií, zvláště

– akutní myeloidní leukemie,

– akutní lymfoblastické leukemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přesná velikost dávky a délka podávání závisejí na povaze a dávkování jiných cytotoxických léčiv podávaných souběžně s přípravkem Lanvis.

Po perorálním podání přípravku Lanvis je absorpce thioguaninu variabilní a plazmatické hladiny tohoto léčiva mohou být sníženy emesí nebo příjmem potravy.

V případě horší tolerance podání s jídlem má být přípravek užíván 1 až 1,5 hodiny před jídlem.

Lanvis může být používán v různých stadiích léčby v krátkodobých cyklech (indukce, konsolidace, intenzifikace). Vzhledem k riziku jaterní toxicity (viz bod 4.4) se však nedoporučuje pro udržovací léčbu nebo jinou dlouhodobou kontinuální léčbu.

Dospělí

U dospělých bývá obvyklé dávkování přípravku Lanvis mezi 60 a 200 mg/m² tělesného povrchu denně.

Pediatrická populace

U dětí se používá podobné dávkování jako u dospělých, ale po odpovídající korekci podle jejich tělesného povrchu.

Starší pacienti

Specifická doporučení pro dávkování u pacientů ve vyšším věku neexistují (viz bod „Dávkování u pacientů s renální nebo hepatální dysfunkcí“).

Lanvis se u pacientů ve vyšším nebo pokročilém věku léčených pro akutní leukemii používá v různých režimech kombinované chemoterapie v ekvivalentních dávkách jako u mladších dospělých pacientů.

Zvláštní populace

• Dávkování u pacientů s renální nebo hepatální dysfunkcí
• Pacienti s deficitem TPMT
• Pacienti s variantou genu NUDT15

U pacientů s vrozenou mutací genu NUDT15 se při běžných léčebných dávkách thiopurinu projevuje zvýšené riziko výskytu závažných toxických účinků thiopurinu, jako je časná leukopenie a alopecie, a u těchto pacientů je obecně vyžadováno významné snížení dávky. Rizikovou skupinou jsou zejména pacienti asijského původu, což je způsobeno vyšší četností výskytu mutace v této populaci. Optimální počáteční dávka pro heterozygotní nebo homozygotní deficientní pacienty nebyla dosud stanovena (viz bod 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Perorální.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Vzhledem k závažnosti indikací neexistují jiné absolutní kontraindikace.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lanvis je cytotoxické léčivo určené k použití pouze pod dozorem lékařů majících zkušenosti s podáváním takovýchto přípravků.

Imunizace živými vakcínami může u imunokompri­movaných pacientů potenciálně vyvolat infekci. Imunizace živými vakcínami se proto nedoporučuje. Ve všech případech by u pacientů v remisi neměly být podávány živé vakcíny do 3 měsíců po ukončení jejich chemoterapeutic­ké léčby.

Hepatální nežádoucí účinky

Vzhledem k vysokému riziku jaterní toxicity spojené s poškozením cévního endotelu se nedoporučuje Lanvis používat k udržovací léčbě nebo jiné dlouhodobé kontinuální léčbě (viz body 4.2 a 4.8). Jaterní toxicita byla pozorována u velkého počtu dětí užívajících thioguanin jako součást udržovací léčby akutní lymfoblastické leukemie a při dalších onemocněních spojených s kontinuálním podáváním thioguaninu. Jaterní toxicita je častější u mužů a obvykle se projevuje klinickými příznaky jaterní venookluzivní choroby (hyperbilirubi­némie, mírná hepatomegalie, zvýšení tělesné hmotnosti v důsledku retence tekutin a ascites) nebo příznaky portální hypertenze (splenomegalie, trombocytopenie, jícnové varixy). Histopatologické znaky spojené s touto toxicitou zahrnují hepatoportální sklerózu, nodulární regenerativní hyperplazii, peliosis hepatis a periportální fibrózu.

U pacientů s příznaky jaterní toxicity je třeba léčbu přerušit; po ukončení léčby byl zaznamenán ústup příznaků jaterní toxicity.

Sledování

V průběhu léčby musí být pacienti pečlivě sledováni včetně sledování krevního obrazu a jednou týdně by měly být prováděny jaterní funkční testy. Časnými známkami jaterní toxicity jsou příznaky portální hypertenze jako trombocytopenie neúměrná neutropenii a splenomegalie. Ve spojení s jaterní toxicitou bylo taktéž zaznamenáno zvýšení jaterních enzymů, ke kterému však nemusí vždy dojít.

Hematologické nežádoucí účinky

Hlavním nežádoucím účinkem terapie přípravkem Lanvis je útlum kostní dřeně, který vede k leukopenii a trombocytopenii (viz Poruchy krve a lymfatického systému). Anémie se objevuje méně často. Pacienti musí být v průběhu terapie pečlivě sledováni.

Útlum kostní dřeně je reverzibilní, pokud se aplikace přípravku Lanvis přeruší dostatečně včas.

Při indukci remise u akutní myeloidní leukemie pacient často musí překonat období relativní aplazie kostní dřeně, a proto je nutné, aby bylo k dispozici vybavení pro podpůrnou terapii adekvátní tomuto stavu.

Pacienti podstupující myelosupresivní chemoterapii jsou náchylnější k různým infekcím.

Zejména v průběhu indukce remise, kdy dochází k rychlé lýze buněk, je třeba zabránit vzniku hyperurikemie a/nebo hyperurikosurie a riziku urátové nefropatie (viz bod 4.8).

Deficit thiopurin S-metyltransferázy (TMPT)

Někteří jedinci s vrozeným deficitem enzymu thiopurinmethyl­transferázy (TPMT) mohou být neobvykle citliví na myelosupresivní působení tioguaninu a náchylní k rychlému útlumu kostní dřeně po zahájení léčby přípravkem Lanvis. Tento stav může zhoršit současná aplikace léčiv s vlastnostmi inhibitorů TPMT, např. olsalazinu, mesalazinu či sulfasalazinu. Některé laboratoře nabízejí hodnocení TPMT deficitu, ačkoli tyto testy neidentifikují všechny pacienty s rizikem závažné toxicity. Proto je stále nutné pečlivé sledování krevního obrazu.

Mutace NUDT15

U pacientů s vrozenou mutací genu NUDT15 se při běžných léčebných dávkách thiopurinu projevuje zvýšené riziko výskytu závažných toxických účinků thiopurinu (viz bod 4.2). Před zahájením léčby thiopurinem má být u všech pacientů (včetně dětských) zváženo genotypové a fenotypové vyšetření variant NUDT15, aby se snížilo riziko výskytu závažné leukopenie a alopecie, zvláště v asijských populacích (viz bod 5.2).

Sledování

Během indukce remise je nutné často kontrolovat diferenciální krevní obraz. Pacienti musí být během léčby pečlivě sledováni.

Pokles počtu leukocytů a trombocytů pokračuje i po zastavení aplikace přípravku Lanvis, a proto je nutné jeho aplikaci dočasně přerušit hned při prvním zjištění abnormálně velkého poklesu počtu leukocytů nebo trombocytů.

Leschův-Nyhanův syndrom

Jelikož konverze thioguaninu na jeho aktivní metabolit se uskutečňuje prostřednictvím enzymu hypoxanthin-guanin-fosforibosyltran­sferázy, pacienti s deficiencí tohoto enzymu, např. pacienti s Leschovým-Nyhanovým syndromem, mohou být vůči thioguaninu rezistentní. U dvou dětí s Leschovým-Nyhanovým syndromem byla prokázána rezistence na azathioprin, u něhož je jeden z aktivních metabolitů stejný jako u thioguaninu.

Expozice UV záření

Pacienti léčení thioguaninem jsou citlivější na sluneční záření. Expozice slunečnímu záření a UV záření má být omezena, a pacientům má být doporučeno nosit ochranné oblečení a používat opalovací krém s vysokým ochranným faktorem.

Přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vakcíny

U imunokompri­movaných pacientů se nedoporučuje očkování živými vakcínami (viz bod 4.4).

Další myelotoxické látky nebo radiační terapie

Při kombinaci busulfanu s thioguaninem došlo k rozvoji nodulární regenerační hyperplazie jater, portální hypertenze a ezofageálních varixů.

Během souběžného podávání jiných myelotoxických látek nebo radiační terapie existuje zvýšené riziko myelosuprese.

Alopurinol

Při souběžném užívání alopurinolu k inhibici tvorby kyseliny močové není vyžadováno snížení dávek thioguaninu, které je nutné při podání s merkaptopurinem a azathioprinem.

Deriváty kyseliny aminosalicylové

In vitro bylo prokázáno, že kyselina 5-aminosalicylová (mesalazin) a její deriváty (např. olsalazin, sulfasalazin) inhibují enzym thiopurinmethyl­transferázu (TPMT), a proto je při současné aplikaci přípravku Lanvis s takovýmito léčivy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Teratogenita a vliv na fertilitu

Podobně jako ostatní cytotoxická léčiva je thioguanin potenciálně teratogenní.

Vyskytly se ojedinělé případy, kdy muži léčení kombinací cytotoxických léčiv zahrnující mimo jiné thioguanin počali děti, u kterých se vyskytly kongenitální abnormality.

Těhotenství

V průběhu gravidity, zejména v prvním trimestru, je třeba se pokud možno vyhnout aplikaci tioguaninu. V každém jednotlivém případě je nutné zvážit poměr mezi potenciálním ohrožením plodu a očekávaným přínosem pro matku.

Jestliže je některý z partnerů léčen přípravkem Lanvis, má se jako u každé jiné cytotoxické terapie zajistit účinná kontracepce.

Kojení

Neexistují údaje, které by dokládaly přítomnost thioguaninu nebo jeho metabolitů v mateřském mléce. Doporučuje se, aby ženy užívající přípravek Lanvis nekojily.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při používání tohoto přípravku není známo negativní ovlivnění činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů.

4.8 Nežádoucí účinky

Pro přípravek Lanvis není k dispozici současná klinická dokumentace, která by mohla být použita k určení četnosti nežádoucích účinků. Thioguanin se obvykle užívá jako součást kombinované chemoterapie a není proto možno jednoznačně určit, které nežádoucí účinky vznikají v důsledku samotné léčby thioguaninem.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny dle četnosti na základě následující klasifikace:

Velmi časté >1/10 (>10%), časté >1/100 až <1/10 (>1 % až <10 %), méně časté >1/1000 až <1/100 (>0,1 % až <1 %), vzácné >1/10000 až <1/1000 (>0,01 % až <0,1 %), velmi vzácné <1/10000 (<0,01 %)

viz popis vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků:

Poruchy jater a žlučových cest:

Jaterní toxicita spojená s poškozením vaskulárního endotelu se objevuje s velmi častou frekvencí, pokud je thioguanin užíván při udržovací léčbě nebo jiné dlouhodobé kontinuální terapii, která se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

Vzácné: centrilobulární hepatická nekróza byla hlášena v omezeném počtu případů, které zahrnovaly pacienty užívající kombinaci chemoterapie, perorální antikoncepce, vysokých dávek thioguaninu a alkoholu.

Výskyt příznaků a symptomů této jaterní toxicity byl hlášený po ukončení krátkodobé a dlouhodobé kontinuální léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím: Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Příznaky

Hlavním toxickým efektem thioguaninu je útlum krvetvorby; výraznější projevy hematologické toxicity jsou pravděpodobnější po chronickém předávkování než po akutní ingesci tablet přípravku Lanvis.

Léčba

Protože specifické antidotum není známo, je třeba pečlivě a často sledovat krevní obraz a v případě potřeby zahájit obecná podpůrná opatření společně s adekvátní krevní transfuzí. Další opatření by měla následovat dle klinické potřeby nebo doporučení národních center, pokud jsou dostupná.

5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, analogy purinu,

ATC kód: L01BB03

Mechanismus účinku

Thioguanin je sulfhydrylový analog guaninu a chová se jako purinový antimetabolit. Intracelulárně je aktivován na svůj nukleotid, kyselinu thioguanylovou.

Metabolity thioguaninu inhibují biosyntézu purinů de novo a interkonverze purinových nukleotidů. Thioguanin je také inkorporován do nukleových kyselin a tvrdí se, že jeho inkorporace do deoxyribonukleové kyseliny přispívá k cytotoxickým vlastnostem tohoto léčiva.

Farmakodynamické účinky

Mezi thioguaninem a merkaptopurinem obvykle existuje zkřížená rezistence, takže nelze očekávat, že by pacienti s tumorem rezistentní vůči jednomu z těchto léčiv reagovali na druhé z nich.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Thioguanin je in vivo rozsáhle metabolizován, a to dvěma hlavními cestami: methylací za vzniku 2-amino-6-methylthiopurinu a deaminací za vzniku 2-hydroxy-6-merkaptopurinu, který je pak dále oxidován na kyselinu 6-thiomočovou.

Ve studiích s radioaktivně značeným thioguaninem bylo zjištěno, že celková radioaktivita krve dosáhla svého maxima přibližně po 8 až 10 hodinách po perorálním podání a pak pomalu klesala. Pozdější studie, používající ke stanovení vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC), ukázaly, že thioguanin (= 6-thioguanin) je hlavním přítomným thiopurinem po dobu nejméně 8 hodin po nitrožilním podání. Po nitrožilním podání tioguaninu v dávce 1,0 až

• 1.2 g/m² tělesného povrchu jsou dosažitelné maximální plazmatické koncentrace 61 až 118 nmol/ml.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita a kancerogenita

Vzhledem ke svému účinku na DNA je thioguanin potenciálně mutagenní a kancerogenní.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

monohydrát laktosy bramborový škrob arabská klovatina kyselina stearová 50% magnesium-stearát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 let.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v dobře uzavřené lahvičce a zároveň v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Kulatá lahvička z hnědého skla s polyesterovou výplní, zapečetěná odtrhávací folií (papír/PE), bílý dětský bezpečnostní uzávěr (HDPE/PP), krabička

Velikost balení: 25 tablet.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Bezpečná manipulace s tabletami přípravku Lanvis

Při manipulaci s tabletami přípravku Lanvis je nutné dodržovat směrnice pro zacházení s cytotoxickými léčivy podle platných místních doporučení a/nebo právních předpisů či regulačních požadavků místních oprávněných autorit. Je-li třeba tabletu rozpůlit, musí se při tom dbát, aby nedošlo ke kontaminaci rukou ani k vdechnutí léčiva.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytostatické látky.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24, Irsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/022/75-S/C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 7. 1975

Datum posledního prodloužení registrace: 1. 4. 2015

Další informace o léčivu LANVIS

Jak se LANVIS podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Obal na tablety
Velikost balení: 25

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Aspen Pharma Trading Limited, Dublin
E-mail: aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Telefon: +420 228880774