LAKEA - souhrnné informace

1.   NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lakea 50 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje losartanum kalicum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy.

Jedna tableta obsahuje 28,52 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílá až téměř bílá, kulatá, bikonvexní, potahovaná tableta s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Lakea je určen k:

– léčbě esenciální hypertenze

• – léčbě renálního onemocnění pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus typu 2 s proteinurií > 0,5 g/den jako součást antihypertenzní léčby (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1)

• – léčbě chronického srdečního selhání (u pacientů ve věku > 60 let), pokud léčba ACE inhibitory není považována za vhodnou v důsledku inkompatibility, zvláště kašle, nebo kontraindikací. Pacienti se srdečním selháním, kteří byli stabilizováni pomocí ACE inhibitorů, nesmějí být převáděni na draselnou sůl losartanu. Pacienti musí mít ejekční frakci levé komory < 40 % a musí být stabilizováni léčbou chronického srdečního selhání.

• – snížení rizika cévní mozkové příhody u hypertenzních pacientů s hypertrofií levé komory doloženou EKG.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Hypertenze

Pro většinu nemocných je obvyklá úvodní i udržovací dávka 50 mg draselné soli losartanu jednou denně. Úprava dávkování, je-li zapotřebí, se provádí v týdenních intervalech. Terapeutická odpověď se stanoví měřením krevního tlaku na konci intervalu (obvykle po 24 hodinách) mezi dvěma jednotlivými dávkami. Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 3–6 týdnů po zahájení léčby. Při nedostatečném klinickém účinku je možno zvýšit dávku na 100 mg užívaných jednou denně.

Srdeční selhání

Obvyklá zahajovací dávka u pacientů se srdečním selháním je 12,5 mg draselné soli losartanu jednou denně. Dávku je obecně nutno titrovat v týdenních intervalech (tj. 12,5 mg denně, 25 mg denně, 50 mg denně) na obvyklou udržovací dávku 50 mg jednou denně podle toho, jak je pacientem snášena. Tableta přípravku Lakea 50 mg je nedělitelná, v případě nutnosti úpravy dávkování je nutné použít přípravky jiných držitelů rozhodnutí o registraci.

Hypertenzní pacienti s diabetem typu 2 s proteinurií > 0,5 g/den

Obvyklá zahajovací dávka je 50 mg draselné soli losartanu jednou denně. Dávku lze na základě reakce krevního tlaku jeden měsíc po zahájení léčby zvýšit na 100 mg jednou denně. Přípravek Lakea lze podávat s jinými antihypertenzivy (např. diuretiky, blokátory vápníkového kanálu, alfa- nebo beta-blokátory a centrálně působícími látkami – viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1), stejně jako s inzulinem a jinými obvykle používanými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey, glitazony a inhibitory glukosidázy).

Podávání přípravku Lakea nebylo sledováno u pacientů s diabetem typu 2 s vážným renálním poškozením.

Použití u pacientů s deplecí intravaskulár­ního objemu

U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu (např. u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik) je nutno zvážit zahajovací dávku 25 mg draselné soli losartanu jednou denně (viz bod 4.4).

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze

U pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze není žádná úprava zahajovací dávky potřebná.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater v anamnéze je nutno zvážit nižší dávku.

S pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou žádné terapeutické zkušenosti. Proto je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater losartan kontraindikován (viz body 4.3 a 4.4).

Starší pacienti

Pacienti do 75 let: není třeba upravovat zahajovací dávku.

Pacienti nad 75 let: v současnosti jsou klinické zkušenosti v této skupině limitované, doporučuje se nižší zahajovací dávka, 25 mg draselné soli losartanu jednou denně.

Pediatrická populace

O účinnosti a bezpečnosti draselné soli losartanu u dětí a dospívajících ve věku 6 až 16 let při léčbě hypertenze jsou k dispozici pouze omezené údaje (viz bod 5.1). Omezené farmakokinetické údaje jsou k dispozici u dětí s hypertenzí starších než 1 měsíc (viz bod 5.2).

U pacientů, kteří jsou schopni polykat tablety a jejichž hmotnost je vyšší než 20 kg a nižší než 50 kg, je doporučená dávka 25 mg draselné soli losartanu jednou denně.

Ve výjimečných případech lze dávku zvýšit na maximálně 50 mg jednou denně. Dávkování je nutno upravit podle reakce krevního tlaku.

U pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 50 kg je obvyklá dávka 50 mg jednou denně. Ve výjimečných případech lze dávku zvýšit na maximálně 100 mg. Dávky nad 1,4 mg/kg (nebo nad 100 mg) denně nebyly u pediatrických pacientů studovány.

Draselná sůl losartanu se nedoporučuje u dětí mladších 6 let, protože u této skupiny pacientů jsou k dispozici jen omezené údaje.

Draselná sůl losartanu se nedoporučuje u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,73 m2, protože nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.4).

Draselná sůl losartanu se rovněž nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz bod 4.4).

Způsob podání

Přípravek Lakea lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• – Těhotenství (viz bod 4.6)

• – Těžká porucha funkce jater

• – Současné užívání přípravku Lakea s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Angioedém. Pacienti s angioedémem v anamnéze (otok obličeje, rtů, hrdla a/nebo jazyka) musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).

Hypotenze a porucha rovnováhy elektrolytů/te­kutin

Symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce a po zvýšení dávky, se může vyskytnout u pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku v důsledku intenzivní diuretické léčby, omezení příjmu solí v potravě, průjmu nebo zvracení. Tyto stavy je nutno upravit před podáním přípravku Lakea nebo je nutno použít nižší zahajovací dávku (viz bod 4.2). To platí také u dětí ve věku od 6 do 18 let.

Poruchy rovnováhy elektrolytů

Poruchy rovnováhy elektrolytů jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez něj, časté, přičemž je nutno se jimi zabývat. V klinické studii provedené u pacientů s diabetem 2. typu s nefropatií byla incidence hyperkalemie ve skupině léčené draselnou solí losartanu v porovnání se skupinou léčenou placebem vyšší (viz bod 4.8). Plazmatické koncentrace draslíku stejně jako hodnoty clearance kreatininu tedy musí být bedlivě sledovány, zejména je nutno pečlivě sledovat pacienty se srdečním selháním a clearance kreatininu mezi 30 až 50 ml/min.

Současné podávání kalium šetřících diuretik, suplementace draslíku a podávání náhražky solí s obsahem draslíku a draselné soli losartanu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater

Na základě farmakokinetických údajů, které uvádějí značně zvýšenou plazmatickou koncentraci draselné soli losartanu u nemocných s cirhózou, musí být u pacientů s poruchou funkce jater v anamnéze zvážena nižší dávka (viz bod 4.2 a 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou s draselnou solí losartanu žádné terapeutické zkušenosti. Draselná sůl losartanu tudíž nesmí být pacientům s těžkou poruchou funkce jater podávána (viz bod 4.2, 4.3 a 5.2).

Draselná sůl losartanu se rovněž nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Jako následek inhibice renin-angiotenzin-aldosteronového systému byly hlášeny změny renálních funkcí, včetně renálního selhání (zejména u pacientů, u kterých je funkce ledvin závislá na systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), jako jsou pacienti s těžkou srdeční nedostatečností nebo se stávající dysfunkcí ledvin).

Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, bylo rovněž u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou této arterie zásobující solitární ledvinu hlášeno zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu. Tyto změny renálních funkcí mohou být při vysazení léčby reverzibilní.

Draselná sůl losartanu musí být u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie vedoucí k jediné ledvině používán opatrně.

Použití u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin

Draselná sůl losartanu se nedoporučuje u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,73 m2, protože nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2).

Renální funkce je nutno během léčby draselnou solí losartanu pravidelně sledovat, protože může dojít k jejich zhoršení. To platí, zejména pokud se draselná sůl losartanu podává za přítomnosti jiného chorobného stavu (horečka, dehydratace), u kterého je pravděpodobné, že renální funkce naruší.

Bylo prokázáno, že současné podávání draselné soli losartanu a ACE inhibitorů zhoršuje renální funkce. Současné podávání se tedy nedoporučuje (viz bod 4.5).

Transplantace ledvin

U pacientů s nedávnou transplantací ledvin nejsou žádné zkušenosti.

Primární hyperaldostero­nismus

Pacienti s primárním aldosteronismem nebudou obecně na antihypertenziva působící prostřednictvím inhibice renin-angiotenzinového systému reagovat. Používání draselné soli losartanu se proto nedoporučuje.

Koronární srdeční choroba a cerebrovaskulární choroba

Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiovaskulární a cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě.

Srdeční selhání

U pacientů se srdečním selháním, s poruchou funkce ledvin nebo bez ní, existuje – jako u jiných léčiv ovlivňujících renin-angiotenzinový systém – riziko těžké arteriální hypertenze a (často akutní) poruchy funkce ledvin.

U pacientů se srdečním selháním a souběžnou těžkou poruchou funkce ledvin, s těžkým srdečním selháním (třída NYHA IV), stejně jako u pacientů se srdečním selháním a symptomatickými, život ohrožujícími srdečními arytmiemi nejsou k dispozici dostačující terapeutické zkušenosti. Draselná sůl losartanu tudíž musí být u těchto skupin pacientů používána s opatrností. Taktéž kombinace draselné soli losartanu s beta-blokátory se musí používat s opatrností (viz bod 5.1).

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie

Stejně jako je tomu u jiných vazodilatátorů, je zvláštní opatrnosti třeba u pacientů postižených stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo u pacientů s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Zvláštní upozornění týkající se pomocných látek

Přípravek Lakea obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Další upozornění a opatření

Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, jsou draselná sůl losartanu a další antagonisté angiotenzinu při snižování krevního tlaku zjevně méně účinné u černošských pacientů než u pacientů jiné rasy, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci stavů s nízkým reninem u černošské hypertenzní populace.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinických farmakokinetických studiích nebyly zjištěny žádné klinicky významné lékové interakce při použití hydrochlorothi­azidu, digoxinu, warfarinu, cimetidinu, fenobarbitalu, ketokonazolu a erytromycinu.

Draselná sůl losartanu je metabolizována převážně cytochromem P450 (CYP) 2C9 na aktivní metabolit kyseliny karboxylové. V klinickém hodnocení bylo zjištěno, že flukonazol (inhibitor CYP2C9) snižuje expozici aktivnímu metabolitu přibližně o 50 %. Bylo zjištěno, že současná léčba draselnou solí losartanu s rifampicinem (induktor metabolických enzymů) vedla ke 40% snížení plazmatických koncentrací aktivního metabolitu. Klinický význam tohoto účinku není znám. Při současné léčbě fluvastatinem (slabý inhibitor CYP2C9) nebyl v expozici zjištěn žádný rozdíl.

Užívání draselné soli losartanu spolu s jinými antihypertenzivy může potencovat antihypertenzivní účinek. Při užívání současně s thiazidovými diuretiky se antihypertenzivní účinky obou léčiv přibližně sčítají.

Jiná antihypertenziva mohou zvýšit hypotenzní účinek draselné soli losartanu. Současné podávání s jinými léčivými přípravky, které mohou indukovat hypotenzi jakožto nežádoucí účinek (např. tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen a amifostin) mohou zvýšit riziko hypotenze.

Tak jako při užívání i jiných léčiv blokujících angiotenzin II nebo jeho účinky, také současné podávání dalších látek retinujících draslík (např. diuretika šetřící draslík: amilorid, triamteren, spirolakton) nebo látek, které mohou zvýšit koncentrace draslíku (např. heparin), doplňkového přísunu draslíku nebo náhražek kuchyňské soli obsahujících draslík, může zvýšit koncentraci draslíku v séru. Současné podávání se nedoporučuje.

Při aplikaci antagonistů angiotenzinu II společně s nesteroidními antiflogistiky (tj. se selektivními inhibitory COX-2, s acetylsalicylovou kyselinou v protizánětlivém dávkování a s neselektivními antiflogistiky) se může projevit oslabení antihypertenzivního účinku.

Současné užívání antagonistů angiotenzinu II nebo diuretik a nesteroidních antiflogistik může zvýšit riziko zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a zvýšení sérové koncentrace draslíku, zejména u pacientů s již stávající zhoršenou funkcí ledvin. Tuto kombinaci je třeba používat opatrně, zejména u pacientů vyššího věku. Pacienty je třeba přiměřeně zavodnit a je nutno zvážit monitorování renálních funkcí po zahájení kombinované terapie, a pak v pravidelných intervalech.

V průběhu kombinované terapie lithiem a inhibitory ACE (enzymu konvertujícího angiotenzin) byla popsána reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia. Velmi vzácně byly takové případy popsány také po kombinaci s antagonisty na receptoru pro angiotenzin II. Současné podávání lithia a draselné soli losartanu je třeba provádět opatrně. Pokud se prokázalo, že taková kombinace je skutečně nutná, je třeba po dobu kombinované terapie monitorovat hladinu koncentraci lithia v séru.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Vzhledem k mechanismu účinku antagonistů angiotenzinu II nemůže být riziko pro plod vyloučeno. Po expozici ACE inhibitorům (specifická třída léčivých přípravků působících na RAAS) in utero během druhého a třetího trimestru byly hlášeny případy poškození a smrti plodu. Retrospektivní data navíc ukazují, že užívání ACE inhibitorů v prvním trimestru bylo spojeno s potenciálním rizikem vrozených vad.

Po neúmyslném užití antagonisty angiotenzinu II valsartanu těhotnými ženami byly zaznamenány případy spontánního potratu, oligohydramnionu a ledvinové dysfunkce u novorozence.

Stejně jako jiné léčivé přípravky působící přímo na RAAS, nemá být draselná sůl losartanu užívána během těhotenství (viz bod 4.3), nebo pokud pacientka těhotenství plánuje.

Lékaři předepisující jakékoli přípravky působící na RAAS mají pacientky v plodném věku informovat o potenciálním riziku těchto látek během těhotenství. Pokud je během léčby zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání draselné soli losartanu.

Kojení

Z důvodu, že o použití draselné soli losartanu během kojení nejsou k dispozici žádné informace, se podávání draselné soli losartanu nedoporučuje, a přednost se dává alternativním způsobům léčby se zavedenějšími bezpečnostními profily během kojení, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Je však třeba mít na mysli, že při antihypertenzivní léčbě se občas může objevit točení hlavy nebo ospalost, hlavně při zahájení terapie nebo při zvyšování dávky.

4.8 Nežádoucí účinky

Draselná sůl losartanu byla hodnocena v následujících klinických studiích:

• – v kontrolované klinické studii provedené na > 3000 dospělých pacientech starších 18 let léčených na esenciální hypertenzi

• – v kontrolované klinické studii na 177 pediatrických pacientech s hypertenzí (ve věku 6 až 16 let)

• – v kontrolované klinické studii na > 9000 pacientech s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s levou ventrikulární hypertrofií (viz studie LIFE, bod 5.1)

• – v kontrolované klinické studii na > 7700 dospělých pacientech s chronickým selháním srdce

• – v kontrolované klinické studii na > 1500 pacientech ve věku 31 let a starších s diabetem typu 2 s proteinurií (viz studie RENAAL, bod 5.1).

V těchto klinických studiích bylo nejčastějším nežádoucím účinkem točení hlavy.

Frekvence nežádoucích účinků, uvedených níže, je definována na základě následující konvence:

Velmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); méně časté (>1/1000, <1/100); vzácné (>1/10000, <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných dat nelze určit).

Frekvence nežádoucích účinků získaná v placebem kontrolovaných klinických studiích a po uvedení na trh:

• Včetně otoku hrtanu, hlasivek, obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka (způsobující dýchací obtíže); u některých těchto pacientů byl hlášen angioedém v anamnéze v souvislosti s podáváním jiných léčivých přípravků, včetně ACE inhibitorů

• * V klinické studii provedené na pacientech s diabetem typu 2 s nefropatií, hyperkalemie >5.5 mmol/l se vyvinula u 9,9 % pacientů léčených draselnou solí losartanu a u 3,4 % pacientů léčených placebem

4.9 Předávkování

U myší a potkanů byla po perorálním podání 1000 mg/kg (3000 mg/m²), respektive 2000 mg/kg (11800 mg/m²) pozorována vysoká úmrtnost (500– a 1000-krát* vyšší dávka než maximální doporučená denní dávka pro člověka).

* základem pro výpočet je 50 kg hmotnosti nemocného.

Symptomy intoxikace

O předávkování u lidí jsou dostupné jen omezené údaje. Nejpravděpodob­nějším projevem předávkování by byla hypotenze a tachykardie. Bradykardie by se mohla vyvinout na základě parasympatické (vagové) stimulace.

Léčba intoxikace

Pokud se objeví symptomatická hypotenze, je třeba zavést podpůrnou léčbu.

Opatření závisí na tom, kdy k předávkování došlo, a na druhu a závažnosti symptomů. Prioritou má být stabilizace kardiovaskulárního systému. Po perorálním užití je indikováno podání dostatečného množství aktivního uhlí. Následně je nutné pečlivě monitorovat vitální parametry. Vitální parametry mají být v případě nutnosti upraveny.

Draselnou sůl losartanu ani jejíí aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzivum, antagonista angiotenzinu II

ATC kód: C09CA01

Draselná sůl losartanu, která patří do nové skupiny antihypertenziv, je účinným, syntetickým, perorálním antagonistou receptoru angiotenzinu II. Angiotenzin II, což je účinný vasokonstriktor, je aktivním hormonem renin/angioten­zinového systému a důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladkého svalstva. Angiotenzin II se váže na AT1 receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. hladké svaly cév, nadledviny, ledviny a srdce), a vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vazokonstrikce a uvolňování aldosteronu. AT2 receptory nejsou draselnou solí losartanu blokovány.

Jak draselná sůl losartanu, tak její farmakologicky aktivní metabolit, se váže selektivně na AT1 receptor. Draselná sůl losartanu ani její aktivní metabolit nemají agonistické účinky. Draselná sůl losartanu se neváže ani neblokuje ostatní receptory hormonů, ani iontové kanály, které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci. Draselná sůl losartanu se liší od ACE inhibitorů tím, že nepotlačuje ACE (kininázu II), což je enzym, který je odpovědný za rozklad bradykininu.

V klinických studiích podávání draselné soli losartanu jednou denně pacientům s mírnou až středně těžkou hypertenzí způsobilo statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku; ve studii trvající jeden rok byl antihypertenzivní účinek zachován. Měření krevního tlaku jako minimum (za 24 hodiny po podání draselné soli losartanu) proti maximu (5–6 hodin po podání) ukázalo relativně stabilní snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin. Antihypertenzivní účinek působil paralelně s přirozeným 24hodinovým rytmem. Snížení krevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu představovalo přibližně 50–80 % účinku zjištěného za 5–6 hodin po aplikaci. Ačkoli draselná sůl losartanu významně snížila krevní tlak, neměla klinicky významný účinek na tepovou frekvenci. Draselná sůl losartanu je účinná u žen i mužů, u mladších (< 65 let) i starších (> 65 let) pacientů s hypertenzí. Pacienti černé pleti se vyznačují v průměru nižší odpovědí na monoterapii draselnou solí losartanu než ostatní pacienti.

Ve studii, navržené speciálně pro posouzení výskytu kašle u nemocných léčených draselnou solí losartanu ve srovnání s nemocnými léčenými ACE inhibitory, byl výskyt kašle, hlášený nemocnými, kteří byli léčeni draselnou solí losartanu nebo hydrochlorothi­azidem, podobný, a byl značně nižší, než u nemocných léčených ACE inhibitorem lisinoprilem. V navazujících studiích nebyl u pacientů, kterým byla podávána draselná sůl losartanu, zaznamenán výskyt kašle.

Ve studii provedené na nediabetických hypertonicích s proteinurií se při léčbě draselnou solí losartanu značně snížila proteinurie. To bylo spojeno se snížením krevního tlaku a filtrační frakce, zatímco glomerulární filtrace zůstávala na stejné úrovni.

Draselná sůl losartanu obecně způsobuje mírný pokles hladiny kyseliny močové v séru, která přetrvává při dlouhodobé terapii.

Draselná sůl losartanu nepůsobí na autonomní reflexy a nepůsobí trvale na plazmatický noradrenalin.

U pacientů se selháním levé komory navodily dávky draselné soli losartanu 25 mg a 50 mg účinky vyznačující se zvýšením srdečního indexu a poklesem plicního kapilárního tlaku v zaklínění (capillary wedge pressure), systémové cévní rezistence, střední hodnoty systémového arteriálního tlaku a rychlosti srdeční akce a snížením cirkulujících hladin aldosteronu a noradrenalinu. Výskyt hypotenze byl u těchto pacientů se selháním srdce závislý na dávce.

Studie LIFE

Studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byla randomizovaná, dvojitě slepá studie u 9193 hypertoniků ve věku 55 až 80 let s elektrokardi­ograficky dokumentovanou hypertrofií levé komory. Pacienti byli randomizováni do skupin s 50 mg draselné soli losartanu anebo s 50 mg atenololu jednou denně. Jestliže nebylo dosaženo cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg), přidal se nejdříve hydrochlorothiazid (12,5 mg), a pokud to bylo třeba, dávka draselné soli losartanu anebo atenololu se pak zvyšovala až na 100 mg jednou denně. Další antihypertenziva s výjimkou inhibitorů ACE, antagonistů angiotenzinu II a beta-sympatolytik se přidávala, pokud to bylo nutné pro dosažení cílového krevního tlaku.

Primární složený klinický ukazatel pro konečné hodnocení byly kombinované hodnoty kardiovaskulární morbidity a mortality, měřené snížením kombinace incidence kardiovaskulárního úmrtí, iktu a infarktu myokardu. Krevní tlak byl snížen v obou skupinách na podobné hodnoty. Systolický krevní tlak byl snížen s významným rozdílem (1,7 mmHg) ve prospěch draselné soli losartanu a u diastolického krevního tlaku nebyl prokázán významný rozdíl (1,7 mmHg) ve prospěch atenololu. U pacientů, kteří dosáhli primárního kombinovaného ukazatele, terapie losartanem vedla ke snížení rizika z 13 % na 11 % (relativní snížení rizika o 13,0 %, p = 0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77–098) ve srovnání s atenololem. Terapie draselnou solí losartanu snížila riziko iktu ze 7 % na 5 % (relativní snížení rizika o 25 %, p = 0,001) ve srovnání s atenololem. Incidence kardiovaskulárních úmrtí a infarktů myokardu se v obou skupinách významně nelišily.

U pacientů léčených draselnou solí losartanu byly významně více sníženy EKG ukazatelé levé ventrikulární hypertrofie v porovnání s pacienty léčenými atenololem. Draselná sůl losartanu byla dobře snášena. Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s léčivým přípravkem byly točení hlavy, astenie/únava a vertigo. U pacientů léčených draselnou solí losartanu byly nežádoucí účinky jako bradykardie, studené končetiny a sexuální dysfunkce zaznamenány významně méně často než u pacientů, kterým byl podáván atenolol. Točení hlavy bylo nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem (draselná sůl losartanu 16 % a atenolol 15 %). Ukončení terapie z důvodu nežádoucích účinků vyvolaných léčivým přípravkem bylo významně méně časté u skupiny pacientů léčených draselnou solí losartanu než u skupiny léčené atenololem. Ve studii LIFE byla mezi pacienty původně bez diabetu nižší četnost výskytu nových případů diabetes mellitus u pacientů léčených draselnou solí losartanu v porovnání s pacienty léčenými atenololem (242 pacientů versus 320 pacientů, p<0,001).

Rasa: Ve studii LIFE bylo u černošských pacientů léčených atenololem nižší riziko, že budou stiženi primárním složeným kritériem, než u černošských pacientů léčených draselnou solí losartanu. Nízký počet pacientů černé pleti účastnících se studie (6 %) nicméně umožňuje pouze omezené závěry.

Studie RENAAL

Ve studii RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotenzin II Receptor Antagonist Losartan) sledující 1 513 diabetiků typu 2 s proteinurií s průměrnou dobou sledování 3,4 roku výsledky ukázaly, že léčba draselnou solí losartanu (327 pacientů) ve srovnání s placebem (359 pacientů) vedla k relativnímu snížení rizika o 16,1 % (95% CI 2.3% – 2.7%) z hlediska primárního kombinovaného ukazatele (zdvojnásobení koncentrace kreatininu v séru, konečného stadia poškození ledvin anebo úmrtí). Proteinurie byla definována poměrem albumin:kreatinin v moči > 25mg/mmol, anebo vylučováním proteinů močí > 500 mg/24 h při koncentraci kreatininu v séru 115–265 mikromolů/l (nižší limit 133 mikromolů/l byl použit u pacientů o hmotnosti vyšší než 60 kg).

Studie byla navržena tak, aby obě léčené skupiny (draselná sůl losartanu vs placebo, v obou skupinách byla jako doplňková léčba povolena další antihypertenziva kromě ACE inhibitorů a antagonistů angiotenzinu II) dosáhly stejného snížení krevního tlaku. Ve skupině léčené draselnou solí losartanu výsledky také ukázaly významné snížení rizika zvýšení koncentrace sérového kreatininu na dvojnásobek (25,3% [7.8%-39.4%]) a snížení rizika vývoje konečného stadia renálního onemocnění (28,6% [11.5%-42.4%]). V celkové mortalitě bez přihlédnutí k příčinám nebyl mezi oběma skupinami významný rozdíl. Pokud jde o sekundární ukazatele, výsledky ukázaly průměrné snížení proteinurie o 34,3 % ve skupině léčené losartanem (95% CI: 28.6%, 39.5%) po dobu průměrně 3,4 let.

Dětská hypertenze

Antihypertenzivní účinek draselné soli losartanu byl prokázán v klinické studii, do které bylo zařazeno 177 dětských hypertoniků ve věku od 6 do 16 let, s tělesnou hmotností > 20 kg a s glomerulární filtrací > 30 ml/min/1,7­3 m². Pacienti s tělesnou hmotností > 20 kg až < 50 kg dostávali buď 2,5 mg nebo 25 mg nebo 50 mg draselné soli losartanu denně, a pacienti s hmotností > 50 kg dostávali buď 5 mg, nebo 50 mg nebo 100 mg draselné soli losartanu denně. Ke konci třetího týdne podávání draselné soli losartanu jednou denně byla minimální hodnota krevního tlaku snížena v závislosti na dávce.

Vcelku se zde projevila odpověď na dávku. Vztah mezi odpovědí a dávkou byl velmi zřetelný u skupiny s nízkou dávkou v porovnání se skupinou se středně silnou dávkou (I. období: –6,2 mmHg vs. –11,65 mmHg), ale byl mírnější při porovnání skupiny se středně silnou dávkou se skupinou s vysokou dávkou (I. období: –11,65 mmHg vs. –12,21 mmHg). Nezdálo se však, že by nejnižší studované dávky, 2,5 a 5 mg – odpovídající průměrné denní dávce 0,07 mg/kg – představovaly důslednou antihypertenzivní terapii.

Tyto výsledky byly potvrzeny během II. období studie, kdy pacienti byli po třech týdnech léčby randomizováni do skupin pokračujících v léčbě draselnou solí losartanu nebo placebem. Rozdíl ve zvýšení krevního tlaku v porovnání s placebem byl nejvýraznější ve skupině se středně silnou dávkou (6,70 mmHg středně silné dávky vs. 5,38 mmHg vysoké dávky). Vzestup minimálního diastolického krevního tlaku byl však v každé skupině u pacientů léčených placebem a u pacientů pokračujících v léčbě draselnou solí losartanu v nejnižší dávce, že nejnižší dávka nemá významný antihypertenzivní účinek v žádné ze sledovaných skupin.

Dlouhodobé účinky draselné soli losartanu na růst, pubertu a celkový vývoj studovány nebyly. Také nebyla určena účinnost antihypertenzivní terapie draselnou solí losartanu v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se draselná sůl losartanu dobře vstřebává a při metabolizmu prvního průchodu játry vytváří aktivní metabolit kyseliny karboxylové a další neaktivní metabolity. Systémová biologická dostupnost draselné soli losartanu je asi 33 %. Průměrné maximální koncentrace draselné soli losartanu je dosaženo během jedné hodiny a jeho aktivního metabolitu během 3–4 hodin. Podávání léku s jídlem nemělo žádný klinicky významný účinek na koncentraci draselné soli losartanu v plazmě.

Distribuce

Draselná sůl losartanu i jejího aktivního metabolitu jsou minimálně z 99 % vázány na bílkoviny plazmy, především na albumin. Distribuční objem draselné soli losartanu je 34 litrů. Studie na potkanech ukazují, že draselná sůl losartanu prochází jen v malé míře hematoencefalickou bariérou.

Biotransformace

Asi 14 % intravenózně či perorálně podávané dávky draselné soli losartanu se přeměňuje na účinný metabolit. Po perorálním a intravenózním podání ¹⁴C-značené draselné soli losartanu je oběh plazmatické radioaktivity přisuzován především draselné soli losartanu a jejímu aktivnímu metabolitu. Minimální přeměna draselné soli losartanu na aktivní metabolit byla zjištěna asi u 1 % sledovaných jedinců.

Kromě aktivního metabolitu se tvoří neaktivní metabolity včetně dvou hlavních metabolitů tvořených hydroxylací vedlejšího butylového řetězce a méně významného metabolitu, N-2 tetrazol glukuronidu.

Eliminace

Plazmatická clearance draselné soli losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml/min. Při perorálním podávání draselné soli losartanu se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí v podobě aktivního metabolitu. Farmakokinetika draselné soli losartanu a jejího aktivního metabolitu je lineární v rozmezí dávky až do 200 mg losartanu draselného podávané perorálně.

Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace draselné soli losartanu a jejího aktivního metabolitu polyexponenciálně s konečným poločasem asi 2 hodiny (draselná sůl losartanu), respektive 6–9 hodin (aktivní metabolit). Při podávání dávky 100 mg jednou denně se draselná sůl losartanu ani její aktivní metabolit významně nehromadí v plazmě.

Draselná sůl losartanu a její metabolity jsou vylučovány močí a žlučí. Po perorální dávce ¹⁴C-značené draselné soli losartanu se u člověka objeví 35 % radioaktivity v moči a 58 % ve stolici.

Charakteristika po podání u pacientů

Po perorálním podání nemocným s mírnou až středně závažnou alkoholickou cirhózou jater byla koncentrace draselné soli losartanu 5-krát a jejího aktivního metabolitu v plazmě 1,7-krát vyšší než u mladých dobrovolníků mužského pohlaví.

Plazmatické koncentrace draselné soli losartanu nejsou změněny u pacienů s clearance kreatininu nad 10 ml/min. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin je AUC draselné soli losartanu asi dvojnásobně vyšší u hemodialyzovaných pacientů. Plazmatická koncentrace aktivního metabolitu není ovlivněna u pacientů s renální poruchou nebo u hemodialyzovaných pacientů. Ani draselná sůl losartanu, ani její aktivní metabolit se nedají odstranit hemodialýzou.

Farmakokinetika u dětí

Farmakokinetika draselné soli losartanu byla studována u 50 dětských hypertoniků ve věku > 1 měsíc až < 16 let, po podání draselné soli losartanu jednou denně v dávkách přibližně 0,54 až 0,77 mg/kg (průměrné dávky). Výsledky ukázaly, že aktivní metabolit se tvoří ve všech věkových skupinách. Výsledky ukázaly zhruba podobné farmakokinetické parametry draselné soli losartanu po perorálním podání u dětí a batolat, u dětí předškolního a školního věku a u dospívajících. Farmakokinetické parametry metabolitu se mezi věkovými skupinami lišily větší měrou. Při porovnání předškolních dětí s dospívajícími byly tyto rozdíly statisticky významné. Expozice u dětí/batolat byla srovnatelně vysoká.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita draselné soli losartanu byla vyhodnocena v sériích toxicitních studií s opakovaným podáváním, a to až do tří měsíců opicím a až do jednoho roku potkanům a psům. Nebylo zjištěno nic, co by bránilo podávání terapeutických dá­vek.

Draselná sůl losartanu nebyla karcinogenní při aplikaci v maximálně tolerovaných dávkách po 105 týdnů potkanům ani po 92 týdnů myším. Použité maximálně tolerované dávky ukázaly hraniční systémové zatížení draselnou solí losartanu a jejím aktivním metabolitem, převyšující dávkování 50 mg denně u člověka přibližně 270násobně a 150násobně u potkanů, 45násobně a 27násobně u myší.

Nebyly nalezeny průkazy přímé genotoxicity ve studiích, provedených s draselnou solí losartanu anebo s jejím aktivním metabolitem (E-3174).

Fertilita ani reprodukční funkce nebyly postiženy ve studiích na potkanech obojího pohlaví po perorálním podávání draselné soli losartanu až do dávek 150 mg/kg denně (samcům) a 300 mg/kg denně (samicím). Použité maximálně tolerované dávky ukázaly hraniční systémové zatížení draselnou solí losartanu a jejím aktivním metabolitem, převyšující doporučenou denní dávku u člověka přibližně 150/125násobně u potkaních samců, 300/170násobně u samic.

Draselná sůl losartanu měla nepříznivé účinky na potkaní féty a novorozence: snížení tělesné hmotnosti, nepříznivé ovlivnění mortality a/nebo toxické ovlivnění ledvin. Mimoto byly významné koncentrace draselné soli losartanu zjištěny v potkaním mléce. Na základě farmakokinetických hodnocení se tyto nálezy dají přičíst expozici draselné soli losartanu v době pozdní březosti a v období kojení.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1      Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy, předbobtnalý škrob, magnesium-stearát, hypromelosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, hyprolosa, makrogol 400, oxid titaničitý, mastek.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Al / laminovaný OPA/AL/PVC blistr, krabička.

Velikost balení: 30, 98 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovinsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/264/03-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 08. 2003

Datum posledního prodloužení registrace: 08. 07. 2009

Další informace o léčivu LAKEA

Jak se LAKEA podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 30

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Lek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana
E-mail: office.cz@sandoz.com
Telefon: 221 421 611