JIMANDIN - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

JIMANDIN 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta přípravku JIMANDIN 100 mg potahované tablety obsahuje sitagliptini phosphas monohydricus odpovídající sitagliptinum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světle hnědá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru přibližně 10,3 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu je JIMANDIN indikován ke zlepšení kontroly glykemie:

v monoterapii

• u pacientů, u kterých úprava stravy a cvičení samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie a u kterých metformin není vhodný v důsledku kontraindikací nebo nesnášenlivosti.

ve dvojkombinační perorální terapii v kombinaci

• s metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání metforminu samotného nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.
• s derivátem sulfonylurey v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání maximální tolerované dávky derivátu sulfonylurey samotného nezajistí dostatečnou úpravu glykemie a kdy je metformin nevhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.
• s agonistou receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem gama (PPARy) (tj. thiazolidindionem), kdy použití agonisty PPARy je vhodné a kdy úprava stravy a cvičení plus agonista PPARy samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie.

v trojkombinační perorální terapii v kombinaci

• s derivátem sulfonylurey a metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při dvojkombinační terapii těmito léčivými přípravky nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.
• s agonistou PPARy a metforminem, kdy použití agonisty PPARy je vhodné a kdy úprava stravy a cvičení plus dvojkombinační terapie těmito léčivými přípravky neposkytuje dostatečnou kontrolu glykémie.

JIMANDIN je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem (s metforminem nebo bez něj), pokud úprava stravy a cvičení plus stabilní dávka inzulinu neposkytují odpovídající kontrolu glykemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka je 100 mg sitagliptinu jednou denně. Pokud se používá v kombinaci s metforminem a/nebo agonistou PPARy, je nutno zachovat dávku metforminu a/nebo agonisty PPARy a JIMANDIN podávat souběžně.

Jestliže je JIMANDIN užíván v kombinaci s derivátem sulfonylurey nebo s inzulinem, pak je možné zvážit nižší dávku derivátu sulfonylurey nebo inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykemie (viz bod 4.4). Při vynechání dávky přípravku JIMANDIN je třeba ji užít co nejdříve po tom, co si to pacient uvědomí. V jeden den se nesmí užít dvojitá dávka.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [ClCr] >50 ml/min) není nutno dávku upravovat.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (ClCr >30 až <50 ml/min) je dávka přípravku JIMANDIN 50 mg jednou denně.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (ClCr <30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) vyžadujícím hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu je dávka přípravku JIMANDIN 25 mg jednou denně. Léčbu lze podávat bez ohledu na načasování dialýzy.

Protože dávka se s ohledem na funkci ledvin upravuje, doporučuje se před zahájením a pravidelně v průběhu léčby přípravkem JIMANDIN vyšetření funkce ledvin.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Podávání přípravku JIMANDIN pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebylo hodnoceno a je třeba opatrnost (viz bod 5.2).

Nicméně protože je sitagliptin primárně eliminován ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku sitagliptinu.

Starší pacienti

Dávku není nutno podle věku nijak upravovat.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost sitagliptinu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

JIMANDIN lze užívat spolu s jídlem nebo bez něj.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz body

• 4.4 a 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

JIMANDIN se nemá podávat pacientům s diabetem 1. typu nebo používat k léčbě diabetické ketoacidózy.

Akutní pankreatitida

Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžké bolesti břicha. Po vysazení sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně byly velmi vzácně hlášeny případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí. V případě podezření na pankreatitidu se musí JIMANDIN a další potenciálně podezřelé léčivé přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, JIMANDIN nesmí být znovu nasazen.

U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.

Hypoglykemie při kombinovaném podávání s jinými antidiabetiky

V klinických hodnoceních přípravku JIMANDIN jako monoterapie a jako součásti kombinované léčby s léčivými přípravky, o nichž není známo, že by jejich podávání vedlo k hypoglykemii (tj. metformin a/nebo agonista PPARy), byla četnost hlášených hypoglykémií navozených sitagliptinem podobná četnostem u pacientů užívajících placebo.

Byla pozorována hypoglykemie, pokud byl sitagliptin používán v kombinaci s inzulinem nebo derivátem sulfonylurey. Ke snížení rizika hypoglykemie lze tudíž zvážit podávání nižších dávek derivátu sulfonylurey nebo inzulinu (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Sitagliptin se vylučuje ledvinami. K dosažení obdobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s terminálním onemocněním ledvin, kteří vyžadují hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu, doporučuje nižší dávkování (viz bod 4.2 a 5.2).

Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Hypersenzitivní reakce

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a kožní exfoliativní stavy včetně Stevens-Johnsonova syndromu. Propuknutí těchto reakcí nastalo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby, několik hlášení se vyskytlo po první dávce přípravku. Jestliže je podezření na hypersenzitivní reakci, užívání přípravku JIMANDIN je nutno přerušit. Je třeba zhodnotit další možné příčiny této příhody a zahájit jinou léčbu diabetu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sitagliptin

Dále popsané klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při podávání sitagliptinu je nízké.

Studie in vitro ukázaly, že odpovědnost za omezený metabolismus sitagliptinu má primárně enzym CYP3A4 za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin, hraje metabolismus včetně cesty CYP3A4 pouze malou roli v clearance sitagliptinu. Metabolismus může hrát důležitější roli v eliminaci sitagliptinu v souboru pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním onemocněním ledvin (ESRD). Z tohoto důvodu je možné, že účinné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by mohly změnit farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Účinky účinných inhibitorů CYP3A4 v souboru pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly v klinické studii hodnoceny.

Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem pro p-glykoprotein a transportér organických aniontů – 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Současné podávání inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.

Metformin: Současné opakované podávání metforminu v dávce 1 000 mg dvakrát denně spolu se sitagliptinem v dávce 50 mg dvakrát denně nevedlo u pacientů s diabetem 2. typu k významné změně farmakokinetiky sitagliptinu.

Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je účinným inhibitorem p-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání jediné 100mg dávky sitagliptinu a jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC sitagliptinu přibližně o 29 % a Cmax sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice sitagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Nedošlo k významné změně renální clearance sitagliptinu.

Proto se ani u jiných inhibitorů p-glykoproteinu nepředpokládají významné interakce.

Účinky sitagliptinu na jiné léčivé přípravky

Digoxin: Sitagliptin měl malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu. Při podávání digoxinu v dávce 0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu v plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %. Nedoporučuje se žádná úprava dávky digoxinu. Přesto pacienti s rizikem toxicity digoxinu mají být sledováni v případě, že se sitagliptin a digoxin podávají současně.

Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje isoenzymy CYP450. V klinických studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glyburidu, simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv, byly tak in vivo získány důkazy velmi nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým kationtovým transportérem (organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

K dispozici není dostatek údajů o podávání sitagliptinu těhotným ženám. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se použití u člověka se JIMANDIN nesmí během těhotenství užívat.

Kojení

Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie se zvířaty prokázaly vylučování sitagliptinu do mateřského mléka. Během kojení se JIMANDIN nesmí užívat.

Fertilita

Údaje získané z experimentů na zvířatech nenaznačují žádné účinky léčby sitagliptinem na fertilitu samců ani samic. Údaje týkající se lidí nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

JIMANDIN nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů by však mělo být přihlédnuto k tomu, že byly hlášeny závrať a ospalost.

Kromě toho musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud se JIMANDIN užívá v kombinaci se sulfonylureou nebo s inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci se sulfonylureou a inzulinem byla hlášena hypoglykemie (4,7–13,8 % u derivátů sulfonylurey a 9,6 % u inzulinu, viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny dále (Tabulka 1) podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1. Frekvence výskytu nežádoucích účinků zjištěných v placebem kontrolovaných klinických studiích se sitagliptinem v monoterapii a po uvedení přípravku na trh

^* Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.

t Viz bod 4.4.

J Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kromě výše uvedených nežádoucích účinků souvisejících s léčivem’ nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na kauzální souvislost s medikací a objevující se alespoň u 5 % pacientů léčených sitagliptinem nebo častěji zahrnovaly infekci horních cest dýchacích a nasofaryngitidu.

Další nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na kauzální souvislost s medikací, které se objevovaly častěji u pacientů léčených sitagliptinem (nedosahující 5% hranici’ ale objevující se s četností vyšší o 0,5 % u sitagliptinu než v kontrolní skupině) zahrnovaly osteoartritidu a bolest končetin.

Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu s jinými antidiabetickými léčivými přípravky než ve studiích se sitagliptinem v monoterapii. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá v kombinaci s deriváty sulfonylurey a metforminem)’ chřipku (časté v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez něj))’ nevolnost a zvracení (časté v kombinaci s metforminem)’ nadýmání (časté v kombinaci s metforminem nebo pioglitazonem)’ zácpu (časté v kombinaci s deriváty sulfonylurey a metforminem)’ periferní edém (časté v kombinaci s pioglitazonem nebo v kombinaci s pioglitazonem a metforminem)’ somnolenci a průjem (méně časté v kombinaci s metforminem) a sucho v ústech (méně časté v kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu)).

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala v populaci všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně’ pokud počáteční hodnota eGFR byla >30 a <50 ml/min/1’73 m²) a 7 339 pacientů léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence závažných nežádoucích účinků byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.

• V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty’ kteří při zahájení studie používali insulin a/nebo derivát sulfonylurey’ incidence závažné hypoglykemie 2’7 % u pacientů se sitagliptinem a 2,5 % u pacientů s placebem. Mezi pacienty’ kteří při zahájení studie nepoužívali insulin a/nebo derivát sulfonylurey’ byla incidence závažné hypoglykemie 1’0 % u pacientů se sitagliptinem a 0’7 % u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatidy potvrzených posouzením byla 0’3 % u pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Příznaky

Léčba

V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření’ např. odstranit nevstřebanou látku z trávicího ústrojí’ zahájit klinické monitorování (včetně natočení elektrokardiogramu) a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu.

Sitagliptin je v malé míře dialyzovatelný. V klinických studiích se přibližně během 3–4hodinové dialýzy z organismu odstranilo přibližně 13’5 % dávky. Pokud by z klinického hlediska byla vhodná delší dialýza’ lze o ní uvažovat. Není známo’ zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), ATC kód: A10BH01.

Mechanismus účinku

Sitagliptin patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4). Zlepšení kontroly glykemie pozorované při užívání tohoto léčivého přípravku může být zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové hormony včetně glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a na glukóze dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP) jsou přes celý den uvolňovány střevy a jejich koncentrace se v reakci na jídlo zvyšují. Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta-buněk nitrobuněčnými signálními dráhami zahrnujícími cyklický AMP.

U zvířecích modelů diabetu 2. typu se ukázalo’ že podávání GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukózu a podporuje biosyntézu a uvolňování inzulinu. Při vyšších koncentracích inzulinu se zvyšuje vychytávání glukózy tkáněmi. Navíc GLP-1 snižuje sekreci glukagonu z alfa-buněk pankreatu. Snížené koncentrace glukagonu spolu s vyššími koncentracemi inzulinu vedou ke snížení produkce glukózy játry s výsledným poklesem koncentrace glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na glukóze’ a to tak’ že při nízkých koncentracích glukózy v krvi není stimulace uvolňování inzulinu ani potlačování sekrece glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno. Pro GLP-1 i GIP platí’ že stimulace uvolňování inzulinu je zesílena při vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí’ že GLP-1 neovlivňuje negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykemii. Účinek GLP-1 a GIP je omezován enzymem DPP-4’ který rychle rozkládá inkretinové hormony za vzniku neúčinných produktů. Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak plazmatické koncentrace účinných forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním koncentrací účinných inkretinů zvyšuje sitagliptin uvolňování inzulinu a snižuje koncentrace glukagonu v závislosti na hodnotách glukózy. U diabetiků 2. typu s hyperglykémií vedou tyto změny v koncentracích inzulinu a glukagonu k nižším hodnotám hemoglobinu A1c (HbA1c) a nižším koncentracím glukózy nalačno i po jídle. Glukózo-dependentní mechanismus sitagliptinu je odlišný od mechanismu účinku derivátů sulfonylurey’ která zvyšuje sekreci inzulinu i při nízké koncentraci glukózy’ a může tak u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a u zdravých jedinců způsobovat hypoglykemii. Sitagliptin je silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4’ přičemž v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-9.

Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního GLP-1’ zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou měrou.

Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního GLP-1.

Sitagliptin’ nikoli však metformin’ zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost

Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě (viz Tabulka 2).

Byly provedeny dvě studie s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu v monoterapii. Podávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii vedlo ve dvou studiích’ jedné trvající 18 týdnů a druhé trvající 24 týdnů’ ke statisticky významnému zlepšení hodnot HbA1c’ koncentrací glukózy v plazmě nalačno (fasting plasma glucose’ FPG) a glukózy 2 hodiny po jídle (PPG po 2 hodinách) oproti placebu. Bylo pozorováno zlepšení hodnot náhradních ukazatelů funkce beta-buněk, včetně HOMA-P (Homeostasis Model Assessment-P), poměru proinzulinu a inzulinu a měření odpovědi beta-buněk v testu tolerance jídla s častým odběrem vzorků (frequently-sampled meal tolerance test).

Zjištěný výskyt hypoglykemie u pacientů užívajících sitagliptin byl podobný jako u placeba.

• V žádné z obou studií nedošlo při užívání sitagliptinu ke zvýšení tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě, a to v porovnání s malým snížením pozorovaným u pacientů užívajících placebo.

• V těchto studiích byla u pacientů léčených sitagliptinem a placebem podobná incidence hlášených hyperglykémií.

Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu v kombinaci s metforminem. Přidání sitagliptinu buď ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Pacienti léčení sitagliptinem zaznamenali v porovnání s pacienty léčenými placebem mírné zvýšení tělesné hmotnosti.

Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Byla navržena 24týdenní’ placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů) s metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla průměrná denní dávka 70’9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin (střednědobě/dlou­hodobě působící) byla průměrná dávka 44’3 U/den. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii zahajovací léčby sitagliptin 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát denně) poskytl v porovnání s každou s terapií samotnou významná zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů na sitagliptinu samotném nedošlo v porovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčebných skupinách podobná.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích monoterapie a kombinované léčby*

* Populace všech léčených pacientů (analýza záměru léčit (intention-to-treat analysis))

• I Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené s ohledem na stav před antihyperglyke­mickou léčbou a na výchozí hodnotu

• II HbA1c (%) ve 24. týdnu

• V další studii zahrnující 91 pacientů s diabetem typu 2 a chronickou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min) byla bezpečnost a snášenlivost léčby sitagliptinem v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně obecně podobná jako u placeba. Navíc po 12 týdnech byly střední hodnoty snížení HbA1c (sitagliptin –0,59 %; placebo –0,18 %) a FPG (sitagliptin –25,5 mg/dl; placebo –3,0 mg/dl) obecně podobné jako u jiných studií monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 5.2).

• V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; –0,27), p <0,001. Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Následně po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán, s vrcholem plazmatické koncentrace (medián Tmax) 1 až 4 hodiny po podání, střední hodnota AUC sitagliptinu v plazmě byla 8,52 ^M^hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá vliv na farmakokinetiku, lze sitagliptin užívat spolu s jídlem nebo bez něj.

Hodnota AUC v plazmě rostla úměrně s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána pro Cmax a C24hod (C max rostlo rychleji než hodnota dávky a C24hod rostlo pomaleji než hodnota dávky).

Distribuce

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce sitagliptinu zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na bílkoviny v plazmě je nízký (38 %).

Biotransformace

Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí a metabolismus představuje méně důležitou cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.

Po perorální dávce radioaktivně označeného [¹⁴C]sitagliptinu se přibližně 16 % vyloučilo ve formě metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů a nepředpokládá se, že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem CYP izoenzymů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace

Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [¹⁴C]sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se přibližně 100 % podaného přípravku během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí (87 %). Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodin. Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Rychlost vylučování ledvinami představovala přibližně 350 ml/min.

Sitagliptin se vylučuje primárně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem lidského transportéru organických aniontů (human organic anion transporter-3, hOAT-3), který se může podílet na vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu, který se může podílet na zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem p-glykoproteinu, však rychlost vylučování sitagliptinu ledvinami nesnížil. Sitagliptin není substrátem pro OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2 transportéry. In vitro sitagliptin neinhibuje OAT3 (IC50 = 160 |1M) nebo p-glykoprotein (až do 250 |1M) zprostředkující transport v terapeuticky důležitých plazmatických koncentracích. V klinické studii měl sitagliptin malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu, ukazující, že sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu.

Charakteristiky u pacientů

Farmakokinetika sitagliptinu byla všeobecně podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2. typu.

Porucha funkce ledvin

Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s poruchou funkce ledvin klasifikovanou podle clearance kreatininu jako mírnou (50 až <80 ml/min), středně těžkou (30 až <50 ml/min) a těžkou (<30 ml/min) i hemodialyzovaní pacienti s terminálním onemocněním ledvin (end-stage renal disease, ESRD).

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin nedošlo ve srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci ke klinicky významnému vzestupu plazmatické koncentrace sitagliptinu. Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci bylo přibližně dvojnásobné zvýšení hodnoty AUC sitagliptinu v plazmě pozorováno u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a přibližně čtyřnásobné zvýšení u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u hemodialyzovaných pacientů s ESRD. Sitagliptin se v menší míře odstraňoval z organismu hemodialýzou (13,5 % během 3–4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny po podání dávky). K dosažení plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s terminálním onemocněním ledvin, kteří vyžadují dialýzu, doporučuje nižší dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre <9) není nutno dávku přípravku JIMANDIN upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre >9) nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu nějak ovlivňovala.

Starší pacienti

Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I a II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími jedinci byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu, přibližně o 19 %.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem u dětských pacientů.

Další skupiny pacientů

Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy farmakokinetických údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný vliv.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců po systémové expozici 58násobně vyšší, než je expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při 19násobné expozici u člověka. Ve 14týdenní studii u potkanů byl abnormální vývoj řezáků pozorován u potkanů při expozici 67krát vyšší, než je hodnota v klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při 58násobně vyšší expozici. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Přechodné fyzické známky v souvislosti s léčbou, z nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako dýchání s otevřenými ústy, slinění, zvracení bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u psů při expozici přibližně 23násobně vyšší než v klinické praxi. Při dávkách vedoucích k systémové expozici přibližně 23krát vyšší, než je expozice u člověka, prokázalo navíc histologické vyšetření i velmi mírnou až mírnou degeneraci kosterního svalu. Žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při expozici 6krát vyšší, než je hodnota expozice v klinické praxi.

V preklinických studiích se neprokázala genotoxicita sitagliptinu. U myší neměl sitagliptin kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů při systémové expozici 58krát vyšší, než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že u potkanů hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velkému prostoru z hlediska bezpečnosti (19násobek hodnoty bez negativního účinku) nejsou tyto neoplastické změny považovány za významné pro člověka.

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a při něm, nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky na plodnost.

Ve studii vývoje před narozením a po narození u potkanů nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky sitagliptinu.

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber, hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s podáváním látky potomkům potkanů při úrovni systémové expozice 29krát vyšší, než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek pozorována při více než 29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velkému rozsahu z hlediska bezpečnosti nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci. Sitagliptin se vylučuje ve značném množství do mléka kojících potkanů (poměr mléko/plazma: 4:1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý

Sodná sůl kroskarmelosy

Magnesium-stearát

Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol (E1203)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol (E1521)

Mastek (E553b)

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

6.2  Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

3 roky

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5  Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC//Al blistry obsahující 14, 28, 30, 56, 84, 90 a 98 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOCHEMIE Ltd., 1–10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

18/710/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 11. 2017

Datum posledního prodloužení registrace:

Další informace o léčivu JIMANDIN

Jak se JIMANDIN podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 28

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Medochemie Ltd., Limassol
E-mail: jaroslav.litera@medochemie.com
Telefon: + 420 241 029 007