ISOPTIN 40 MG - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Isoptin 40 mg

Isoptin 80 mg

potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Verapamili hydrochloridum 40 mg resp. 80 mg v 1 potahované tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Popis přípravku:

Isoptin 40 mg: kulaté, bikonvexní, bílé, potahované tablety o průměru 7,2 mm, na jedné straně vyraženo 40, na druhé straně logo firmy.

Isoptin 80 mg: kulaté, bikonvexní, bílé, potahované tablety o průměru 10 mm, na jedné straně vyraženo ISOPTIN 80, na druhé straně KNOLL nad půlicí rýhou. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

4.     KLINICKÉ ÚDAJE

4.1      Terapeutické indikace

Verapamil hydrochlorid je indikován u dospělých, dospívajících a dětí od 3 let k léčbě:

• 1) Ischemické choroby srdeční (nedostatečné zásobení myokardu kyslíkem) zahrnující: chronickou stabilní anginu pectoris, nestabilní anginu pectoris (akcelerovaná angina, klidová angina), vazospastickou anginu pectoris (Prinzmetalova angina, variantní angina), anginu pectoris při stavech po infarktu myokardu u pacientů bez srdečního selhání, nejsou-li indikovány beta blokátory

• 2) Pro léčbu srdečních arytmií:

• 3) K léčbě hypertenze.

  4.2

  
  

Dávkování verapamil-hydrochloridu je třeba přizpůsobit individuálním vlastnostem pacienta a závažnosti onemocnění. Dlouhodobá klinická zkušenost s užíváním přípravku ukazuje, že průměrná denní dávka pro všechny indikace je mezi 240 mg a 360 mg.

Při dlouhodobé léčbě by neměla být překročena denní dávka 480 mg; krátkodobé zvýšení dávky je možné. Z hlediska délky trvání léčby neexistuje žádné omezení. Užívání verapamil-hydrochloridu by nemělo být po dlouhodobém užívání náhle přerušeno. Doporučuje se postupné snižování dávky.

U pacientů s poruchou funkce jater je vzhledem ke zpomalenému metabolismu léku účinek verapamil-hydrochloridu zesílený nebo zeslabený v závislosti na závažnosti jaterní dysfunkce, která vede k zesílení a prodloužení účinku verapamil-hydrochloridu.

U pacientů vyžadujících vyšší dávky (např. 240 mg – 480 mg verapamil-hydrochloridu denně) by měly být spíše používány přípravky s vhodnějším obsahem léčivé látky.

Dospělá populace

Ischemická choroba srdeční, paroxysmální supraventrikulární tachykardie, flutter síní a fibrilace síní:

120 mg až 480 mg rozdělených do tří nebo čtyř denních dávek

Hypertenze:

120 mg až 480 mg rozdělených do tří denních dávek

Speciální populace

Pediatrická , populace

Bezpečnost a účinnost verapamil-hydrochloridu byla u dětí stanovena:

• – do 6 let: 80 mg až 120 mg Isoptinu rozdělených do dvou až tří denních dávek.

• – 6 – 14 let: 80 mg až 360 mg Isoptinu rozdělených do dvou až čtyř denních dávek.

Porucha funkce ledvin

Současná dostupná data jsou popsána v sekci „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“. U pacientů s poruchou funkce ledvin musí být verapamil-hydrochlorid používán se zvláštní opatrností.a pacienti musí být pečlivě sledováni.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater je vzhledem ke zpomalenému metabolismu léku účinek verapamil-hydrochloridu zesílený nebo zeslabený v závislosti na závažnosti jaterní dysfunkce, která vede k zesílení a prodloužení účinku verapamil-hydrochloridu.

U pacientů s poškozenými jaterními funkcemi proto musí být dávkování přizpůsobeno se zvláštní opatrností. Léčba by měla být zahájena nízkými úvodními dávkami (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Pouze pro perorální použití.

Tablety by měly být užívány celé, bez cucání nebo žvýkání, s dostatečným množstvím tekutiny, pokud možno při jídle nebo krátce po něm.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou

• – Kardiogenní šok

• – Akutní infarkt myokardu s komplikacemi jako jsou např. těžká hypotenze, bradykardie nebo levostranné srdeční selhání

• – AV blok II. nebo III. stupně (kromě pacientů s kardiostimu­látorem)

• – Syndrom chorého sinu (sick sinus syndrom) (kromě pacientů

• – Srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí pod 35% a/ nebo plicní tlak

• – Kombinace s ivabradinem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Srdeční blok/ AV blok I. Stupně/ bradykardie/ asystolie

Verapamil hydrochlorid ovlivňuje AV a SA uzly a prodlužuje AV převodní čas. Je třeba opatrnosti, rozvoj AV bloku II. a III. stupně (kontraindikace) nebo unifascikulárního, bifascikulárního nebo trifascikulárního bloku vyžaduje vysazení verapamilu-hydrochloridu a zavedení patřičné terapie, pokud je zapotřebí.

Verapamil hydrochlorid ovlivňuje AV a SA uzly a zřídka může vést k AV bloku II. nebo III. stupně, bradykardii a v extrémním případě k asystolii.Prav­děpodobnost výskytu je vyšší u pacientů se syndromem chorého sinu (onemocnění SA uzlu), který je častější u starších pacientů.

U pacientů bez syndromu chorého sinu je asystolie obvykle krátkodobá (několik sekund nebo méně) se spontánním návratem k AV nodálnímu rytmu nebo normálnímu sinusovému rytmu. Pokud k tomu nedojde okamžitě, je nutné okamžité zavedení patřičné terapie (viz bod Nežádoucí účinky).

Antiarytmika, beta-blokátory

Vzájemná potenciace kardiovaskulárních účinků (AV blok vyššího stupně, vyšší stupeň zpomalení srdečního rytmu, vyvolání srdečního selhání a potenciace hypotenze). U pacientů užívajících současně oční kapky obsahující timolol (beta-adrenergní blokátor) a verapamil-hydrochlorid perorálně byla pozorována asymptomatická bradykardie (36 tepů/ min) s putujícím síňovým zdrojem vzruchů.

Digoxin

Pokud je verapamil podáván současně s digoxinem, snižte dávkování digoxinu (viz bod 4.5).

Srdeční selhání

Pacienti se srdečním selháním s ejekční frakcí vyšší než 35% by měli být před začátkem léčby verapamilem kompenzováni a v průběhu léčby adekvátně léčeni.

Hypotenze

Intravenózní verapamilhydrochlo­rid často způsobuje pokles krevního tlaku pod výchozí hodnoty, který je obvykle přechodný a asymptomatický, ale může vyvolávat závratě.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy („Statiny“)

Viz bod 4.5.

Poruchy neuromuskulárního přenosu

Verapmil hydrochlorid by měl být užíván s opatrností u chorob, kde je postižen neuromuskulární přenos (myasthenia gravis, Lambert-Eatonův syndrom, pokročilá Duchennova svalová dystrofie).

Ostatní

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Ačkoliv velké srovnávací studie prokazují, že poškození renálních funkcí u pacientů v konečném stádiu renálního selhání nemá na farmakokinetiku verapamilu žádný vliv, některá hlášení z praxe naznačují, že by verapamil měl být u pacientů s poškozením renálních funkcí podáván s opatrností a pacienty je třeba pravidelně sledovat.

Verapamil nelze odstranit hemodialýzou.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je zapotřebí používat s opatrností (viz bod 4.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V in vitro studiích zaměřených na metabolismus se ukázalo, že verapamil hydrochlorid je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18. Ukázalo se, že verapamil je inhibitorem enzymů CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp). Klinicky významné interakce byly hlášeny s inhibitory CYP3A4, které vyvolaly zvýšení plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu, zatímco induktory CYP3A4 vyvolaly snížení plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu. Pacienti by proto měli být sledováni s ohledem na lékové interakce.

Následující tabulka uvádí seznam možných lékových interakcí dle jejich vlivu na farmakokinetiku:

Jiné lékové interakce a další informace o lékových interakcích

Vzhledem k potencování účinku verapamilu na snížení srdeční frekvence je současné podávání s ivabradinem kontraindikováno (viz bod 4.3).

HIV antivirotika

V závislosti potenciálu metabolické inhibice některých HIV antivirotik, jako je ritonavir, mohou být plazmatické koncentrace verapamilu zvýšené. Je zapotřebí opatrnosti nebo by měly být dávky verapamilu sníženy.

Lithium

Zvýšení neurotoxicity lithiabylo hlášeno při současné léčbě verapamil hydrochloridu s lithiem s žádnou změnou nebo zvýšením sérových hladin lithia. Zvýšení verapamil chloridu nicméně mělo vliv na snížení sérových hladin lithia u pacientů užívajících chronicky perorálně stabilní lithium. Pacienti, kteří užívají oba léky by měli být pečlivě sledováni.

Neuromuskulární blokátory

Klinická data a studie na zvířatech naznačují, že verapamil hydrochlorid může zesilovat aktivitu neuromuskulárních blokátorů (kurareformní a depolarizující). Snížení dávek verapamil hydrochloridu a/ nebo neuromuskulárních blokátorů může být při současném podávání nezbytné.

Kyselina acetylsalicylová

Zvýšená tendence ke krvácení.

Ethanol (alkohol)

Zvýšení plazmatických hladin ethanolu.

Inhibitory HMG Co-A reduktázy („statiny“)

Léčba inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) u pacientů, kteří užívají verapamil, by měla být zahájena nejnižší možnou dávkou a titrována nahoru. Jestliže je verapamil přidán do léčby pacientům, kteří už inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) užívají, je třeba zvážit snížení dávky statinů a retitrovat je oproti plazmatickým koncentracím cholesterolu.

Fluvastatin, pravastatin a rosuvastatin nejsou metabolizovány enzymy CYP3A4 a je málo pravděpodobné, že interagují s verapamilem.

Antihypertenziva, diuretika, vasodilatátory

Potenciace hypotenzního efektu

Antikoagulancia

Při současném podání perorálního verapamilu s dabigatran-etexilátem (150 mg), P-gp substrát, se zvýšila Cmax a AUC dabigatranu, avšak rozsah této změny se lišil v závislosti načasování podání a lékové formě verapamilu. Pokud byl verapamil 120 mg s okamžitým uvolňováním podán jednu hodinu před jednou dávkou dabigatran-etexilátu, došlo ke zvýšení Cmax přibližně o 180 % a AUC přibližně o 150 %. Pokud byl verapamil podán 2 hodiny před dabigatran-etexilátem, tak nebyly pozorovány žádné významné interakce (zvýšení Cmax přibližně o 10 % a AUC přibližně o 20 %).

Při kombinaci verapamilu s dabigatran- etexilátem se doporučuje pacienty pečlivě sledovat, zejména při výskytu krvácení a to zvláště u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin.

4.6       Těhotenství a kojení

Těhotenství

Teratogenní efekt

Adekvátní údaje o podávání verapamil-hydrochloridu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímý nebo nepřímý škodlivý efekt s ohledem na reprodukční toxicitu. Protože reprodukční studie na zvířatech nelze vždy uplatňovat i u lidí, tento léčivý přípravek by neměl být v těhotenství užíván, pokud to není zcela nezbytně nutné.

Kojení

Verapamil prochází placentární bariérou a může být při porodu zjištěn v umbilikální krvi. Verapamil hydrochlorid je vylučován do mateřského mléka. Omezené údaje o podávání přípravku u lidí, vycházející z užívání perorální formy přípravku, prokázaly, že poměrná dávka pro dítě je nízká (0,1–1% dávky užité matkou perorálně) a podávání verapamilu souběžně s kojením je možné.

Z důvodu možného rizika závažných nežádoucích účinků u kojených dětí by však verapamil měl být při kojení podán pouze tehdy, pokud je jeho podání pro zdraví matky nezbytné.

4.7       Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kvůli svému antihypertenznímu efektu a v závislosti na individuálních vlastnostech pacienta může přípravek ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla, obsluhovat stroje nebo pracovat za zvýšených bezpečnostních podmínek. To platí zejména na začátku léčby, při zvyšování dávky nebo při změně léčby a rovněž při současné konzumaci alkoholu. Verapamil může zvýšit hladinu alkoholu v krvi a zpomalit jeho eliminaci. Z tohoto důvodu může být účinek alkoholu zvýšený.

4.8      Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky byly při užívání verapamilu zaznamenány z klinických studií, během postmarketingových studií nebo klinických studií fáze IV a jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy, závratě, gastrointestinální poruchy jako nauzea, zácpa a bolesti břicha, dále bradycardie, tachykardie, palpitace, hypotenze, zčervenání kůže, periferní edém a únava.

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií s verapamilem a post-marketingových aktivit:

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

Hypotenze, bradykardie až na vyšší stupeň AV bloku, srdeční zástava, hyperglykémie, strnulost a metabolická acidóza.

Při předávkování se vyskytly i případy s fatálním koncem.

Léčba předávkování verapamil-hydrochloridem by měla být hlavně podpůrná a individuální. Betaadrenergní stimulátory a/ nebo parentálně podané kalcium (ve formě chloridu) byly s úspěchem použity při úmyslném předávkování verapamil hydrochloridem­.Klinicky významné hypotenzní reakce nebo AV blok vysokého stupně by měl být léčen vasopresory nebo srdeční stimulací.

Asystolie by měla být řešena obvyklými metodami včetně betaagrenergí stimulace (např. isoproterenol hydrochlorid), jinými vazopresory nebo kardiopulmunální resuscitací.

Kvůli možnému prodloužení absorpce přípravku s prodlouženým uvolňováním může být u pacienta zapotřebí sledování a hospitalizace až do 48 hod. Verapamil hydrochlorid nelze odstranit hemodialýzou.

5.     FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1      Farmakodynamické vlastnosti

ATC kód: C08D A01

Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti

Verapamil inhibuje vstup vápníkových iontů (a případně i iontů sodíku) do buněk svaloviny myokardu a do buněk hladké svaloviny cévní stěny. Antiarytmický účinek verapamilu nastává patrně díky jeho účinku na otevření pomalého kanálu v buňkách srdečního konduktivního systému.

Elektroaktivita prostřednictvím sinoatriálních (SA) a atrioventriku­lárních uzlů závisí ve značné míře na převodu kalciového vzruchu pomalým kanálem. Tím, že verapramil inhibuje tento vzruch, zpomaluje rovněž AV převod a prodlužuje refrakterní periodu v AV uzlu. U pacientů s atriální fibrilací a rychlou ventrikulární reakcí tento účinek vede ke snížení rychlosti ventrikulární reakce. Tím, že zabrání mechanismu reentry v AV uzlu, u pacientů s paroxysmální supraventrikulární tachykardií (PSVT) včetně pacientů s Wolf-Parkinson-Whitovým syndromem, může verapamil obnovit normální sinusový rytmus. Verapamil nemá žádný účinek na vodivost přes bypassové cesty.

Klinická účinnost a bezpečnost

Verapamil nemění normální akční potenciál síní nebo vedení vzruchu srdeční komorou, ale snižuje amplitudu, rychlost depolarizace a přenos vzruchu ve stlačených síňových tkáních.

V izolovaném králičím srdci koncentrace verapamilu, které zřetelně ovlivňují tkáně SA uzlů nebo tkáně v horní či střední oblasti AV uzlu, mají jen velmi malý účinek v dolní oblasti AV uzlu (oblast NH) a vůbec žádný účinek na síňový akční potenciál nebo Hisův svazek. Verapamil nevyvolává periferní arteriální spazmus ani nemění hladinu vápníku v séru. Verapamil snižuje afterload (dotížení) a kontraktilitu myokardu. U většiny pacientů, včetně těch, kteří trpí organickým srdečním onemocněním, je negativní inotropní účinek verapamilu vykompenzován snížením afterloadu a srdeční index se obvykle nesníží. Avšak u pacientů se středně těžkou a těžkou srdeční dysfunkcí (pulmonální tlak nad 20 mm Hg, ejekční frakce méně než 35%) může dojít k akutnímu zhrošení srdečního selhání. Největší terapeutické účinky se objevují tři až pět minut po injekční dávce verapamilu. Běžně používané dávky 5 a 10 mg hydrochloridu verapamilu vyvolají přechodné, zpravidla asymptomatické snížení normálního systémového arteriálního tlaku, systémové cévní rezistence a kontraktility; plnící tlak levé srdečnéí komory se poněkud zvýší.

5.2      Farmakokinetické vlastnosti

Hydrochlorid verapamilu je racemická směs obsahující stejný díl R- enantiomeru a S-enantiomeru. Verapamil je rozsáhle metabolizován. Norverapamil je jeden z 12 metabolitů identifikovaný v moči, má 10 až 20% farmakologické aktivity verapamilu a tvoří až 6% vyloučeného přípravku. Plazmatické koncentrace norverapamilu a verapimilu v ustáleném stavu jsou podobné. Ustálený stav nastupuje po opakovaném jednodenním podávání za tři až čtyři dny.

Absorpce

Více než 90 % verapamilu se po perorálním podání rychle vstřebává z tenkého střeva. Střední systémová dostupnost nezměněné sloučeniny po jedné dávce veramapilu je 22% a SR veramapilu je asi 33% v důsledku značného first-pass metabolismu jater. Biologická dostupnost je při opakovaném podání dvakrát vyšší. Nejvyšší hladiny verapamilu v plazmě je dosaženo za jednu až dvě hodiny po podání. Nejvyšší koncentrace norverapamilu v plazmě je dosažena čtyři hodiny po IR a pět hodin po SR podání. Potrava nemá na biologickou dostupnost žádný vliv.

Distribuce

Verapamil je široce distribuován tkáněmi, distribuční objem se u zdravých subjektů pohybuje od1,8 – 6,8 L/kg. Vazba verapamilu na plazmatické bílkoviny je přibližně 90%. Metabolismus (všech lékových forem)

Verapamil je rozsáhle metabolizován. Metabolické studie in vitro ukazují, že verapamil je metabolizován cytochromy P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18.

U zdravých mužů perorálně podávaný hydrochlorid verapamilu prochází rozsáhlou biotransformací v játrech, kdy bylo identifikováno 12 metabolitů, převážně jen ve stopovém množství. Většina metabolitů byla identifikována jako N a O-dealkylované produkty verapamilu. Z těchto metabolitů pouze norverapamil má nezanedbatelný farmakologický účinek (asi 20% účinku původní sloučeniny), který byl pozorován ve studii prováděné na psech.

Eliminace

Po intravenózní infuzi je verapamil eliminován exponenciálně s rychlým nástupem rané distribuční fáze (poločas je asi 4 minuty) a pomalejší konečnou fází eliminace (poločas je dvě až pět hodin). Po perorálním podání je eliminační poločas tři až sedm hodin. Přibližně 50% podané dávky se vyloučí během 24 hodin ledvinami, 70% zhruba za pět dní. Maximálně 16 % dávky se vyloučí ve stolici. Přibližně 3 % až 4% renálně eliminovaného přípravku je vyloučeno v nezměněné formě. Celková clearance verapamilu je téměř stejně rychlá jako průtok krve játry, přibližně 1 L/h/kg (rozmezí 0,7–1,3 L/h/kg).

Zvláštní skupiny pacientů

Děti: Údaje o farmakokinetice u dětských pacientů jsou omezené. Po intravenózním podání dávky byl střední poločas verapamilu 9,17 hodin a střední clearance byla 30 L/h, zatímco u dospělého člověka o váze 70 kg to bylo zhruba 70 L/h. Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu jsou u dětské populace ve srovnání s dospělými v případě perorálního podání poněkud nižší.

Geriatričtí pacienti: Vyšší věk může mít vliv na farmakokinetiku verapamilu podávaného pacientům s hypertenzí. Eliminační poločas může být u starších pacientů delší. Bylo zjištěno, že antihypertenzní účinek verapamilu není závislý na věku.

Renální insuficience: Zhoršená funkce ledvin nemá na farmakokinetiku verapamilu žádný vliv, jak ukázaly komparativní studie u pacientů s terminálním selháním ledvin a subjektů se zdravými ledvinami. Verapamil ani norverapamil není hemodialýzou významně odstraňován.

Hepatická insuficience: U pacientů s poškozenou funkcí jater je poločas verapamilu prodloužen v důsledku nižší orální clearance a vyššímu distribučnímu objemu.

5.3       Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Reprodukční studie byly provedeny na králících a potkanech, kterým byl podáván verapamil perorálně, přičemž denní dávka činila u králíků 1,5 krát více (15 mg/kg/den) a u potkanů 6 krát více (60 mg/kg/den) než je denní dávka podávaná lidem. Žádné důkazy teratogenity nebyly zjištěny. U potkanů je však tato mnohonásobně vyšší dávka embryocidní a zpomalila růst a vývoj plodu patrně kvůli nežádoucím účinkům, jež se projevily ve sníženém přírůstku hmotnosti matek. Ukázalo se také, že tato perorální dávka způsobuje u potkanů hypotenzi.

Avšak adekvátní řádně kontrolované studie těhotných žen nejsou k dispozici.

Bezpečnost verapamil-hydrochloridu je ověřena dlouhodobým používáním v klinické praxi.

6.     FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1      Seznam pomocných látek

Dihydrát hydrogenfosfo­rečnanu vápenatého, sodná sůl karmelosy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, makrogol 6000, magnesium-stearát, hypromelosa 2910, mikrokrystalická celulosa, natrium-lauryl-sulfát, mastek, oxid titaničitý.

6.2       Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

7.

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

9. 2. 1971 / 23. 10. 2013

Další informace o léčivu ISOPTIN 40 MG

Jak se ISOPTIN 40 MG podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 50

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Mylan IRE Healthcare Limited, Dublin