IRINOTECAN FRESENIUS - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

IRINOTECAN FRESENIUS 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Koncentrát obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg/ml (což odpovídá irinotecanum 17,33 mg/ml). Lahvičky s irinotekan-hydrochloridem obsahují irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg, 100 mg, 300 nebo 500 mg

Pomocné látky se známým účinkem:

Sorbitol E420

Sodík

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Světle žlutý čirý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Irinotecan Fresenius je určen pro léčbu pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem:

• V kombinaci s 5-fluorouracilem a kyselinou folinovou u pacientů bez předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění.
• Jako samostatný lék u pacientů, u kterých neuspěla zavedená léčba 5-fluorouracilem.

V kombinaci s cetuximabem je přípravek Irinotecan Fresenius indikován k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s expresí receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) a divokou formou onkogenu KRAS, kteří nepodstoupili předchozí léčbu matastazujícího onemocnění, nebo u kterých selhala cytotoxická léčba zahrnující irinotekan (viz bod 5.1).

V kombinaci s 5-fluorouracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem je přípravek Irinotecan Fresenius indikován k léčbě první linie u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku.

Irinotecan Fresenius je v kombinaci s kapecitabinem a s nebo bez bevacizumabu indikován jako lék první volby u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem.

4.2. Dávkování a způsob podání

Pouze pro dospělé. Po zředění se přípravek Irinotecan Fresenius aplikuje infuzí do periferní nebo centrální žíly.

Při monoterapii (pro dříve léčené pacienty): Doporučená dávka irinotekan hydrochlorid trihydrátu je 350 mg/m2 podaná ve formě intravenózní infuze po dobu 30 až 90 minut každé 3 týdny (viz body 4.4 a 6.6).

Při kombinované terapii (pro dříve neléčené pacienty):

Bezpečnost a účinnost přípravku v kombinaci s 5-fluorouracilem (5FU) a kyselinou folinovou (FA) byla posouzena v následujícím režimu (viz bod 5.1):

irinotekan + 5FU/FA každé 2 týdny.

Doporučená dávka irinotekan hydrochlorid trihydrátu je 180 mg/m² podaná každé 2 týdny ve formě intravenózní infuze po dobu 30 až 90 minut, následovaná infuzí s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem.

Dávkování a způsob podání současně aplikovaného cetuximabu naleznete v souhrnu informací o tomto přípravku.

Obvykle se podává stejná dávka irinotekanu jako v posledních cyklech předchozích režimů obsahujících irinotekan. Irinotekan nesmí být podán před uplynutím 1 hodiny po skončení infuze s cetuximabem.

Dávkování a způsob podání bevacizumabu naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro bevacizumab.

Dávkování a způsob podání při kombinaci s kapecitabinem naleznete v bodě 5.1 a rovněž

v odpovídajících bodech souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Přípravek je možno podávat až po úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0, případně 1, dle hodnocení NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplném ústupu průjmu, který se objevil v souvislosti s léčbou.

Na začátku následující infuze v průběhu léčby by měla být dávka přípravku Irinotecan Fresenius, a případně 5FU, snížena podle nejvyššího stupně nežádoucích účinků pozorovaných po předchozí infuzi. Léčba by měla být odložena o 1 až 2 týdny, aby mohlo dojít k zotavení z nežádoucích účinků s ní souvisejících.

Při výskytu následujících nežádoucích účinků snížíme dávku irinotekan hydrochlorid trihydrátu a/nebo 5-FU o 15–20%:

• hematologická toxicita [neutropenie stupeň 4, febrilní neutropenie (neutropenie stupeň 3–4 a horečka stupeň 2–4), trombocytopenie a leukopenie (stupeň 4)],
• nehematologická toxicita (stupeň 3–4).

Při podání cetuximabu v kombinaci s přípravkem Irinotecan Fresenius je nutné dodržet doporučení k úpravě dávky v souladu se souhrnem informací o tomto přípravku.

Při kombinaci přípravku s kapecitabinem se u pacientů od 65 let věku doporučuje snížit počáteční dávku kapecitabinu na 800 mg/m² dvakrát denně, a to dle souhrnu údajů o přípravku pro kapacitabin. Přečtěte si rovněž doporučení pro úpravu dávky kapecitabinu podávaného v rámci kombinovaného režimu, která naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Léčba přípravkem by měla pokračovat do objektivní progrese onemocnění nebo do neúnosné míry toxicity.

Zvláštní skupiny pacientů:

Pacienti s poruchou funkce jater:

Při monoterapii: Úvodní dávka přípravku Irinotecan Fresenius by měla být u pacientů se stavem výkonnosti < 2 určena podle hladiny bilirubinu v krvi [do trojnásobku horní hranice normálu (ULN)]. U pacientů s hyperbiliru­binémií a protrombinovým časem vyšším než 50% je snížena clearance irinotekanu (viz bod 5.2), a proto je zvýšené riziko hematotoxicity. Proto je nutné u těchto pacientů každý týden sledovat kompletní krevní obraz.

• U pacientů s hladinou bilirubinu do 1,5 násobku ULN je doporučená dávka irinotekan hydrochlorid trihydrátu 350 mg/m2.
• U pacientů s hladinou bilirubinu v rozmezí od 1,5 do 3 násobku ULN je doporučená dávka irinotekan hydrochlorid trihydrátu 200 mg/m2.
• Pacienti s hladinou bilirubinu vyšší než 3 násobek ULN nesmí být přípravkem Irinotecan Fresenius léčeni (viz body 4.3 a bod 4.4).

O pacientech s poškozenou funkcí jater léčených irinotekanem v kombinaci nejsou k dispozici žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

Použití přípravku se nedoporučuje u pacientů s poškozenou funkcí ledvin, protože u této populace nebyly provedeny žádné studie. (Viz body 4.4 a bod 5.2).

Starší pacienti:

U starších pacientů nebyly provedeny žádné specifické studie farmakokinetiky. Nicméně vzhledem k vyšší četnosti zhoršených biologických funkcí by měla být u těchto pacientů dávka stanovena velmi opatrně. Tato populace vyžaduje intenzivnější dohled (viz bod 4.4).

Způsob podání:

Opatření před manipulací nebo podáním léčivého přípravku

Irinotekan je cytotoxický, informace týkající se ředění a zvláštní opatření pro likvidaci a jiné zacházení viz bod 6.6.

Irinotekan nemá být podáván jako intravenózní bolus nebo intravenózní infuze kratší dobu než 30 minut nebo delší než 90 minut.

4.3. Kontraindikace

• Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4).
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Kojení (viz bod 4.4 a bod 4.6).
• Hladina bilirubinu > 3násobek horní hranice normálního rozmezí (viz bod 4.4).
• Těžké poškození kostní dřeně.
• Stav výkonnosti dle WHO > 2.
• Souběžné užívání s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Irinotecan Fresenius smí být podáván pouze na odděleních specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí se podávat pouze pod dohledem lékaře kvalifikovaného v užívání protirakovinové chemoterapie.

Vzhledem k charakteru a výskytu nežádoucích účinků může být přípravek v následujících případech předepsán pouze po pečlivém zvážení očekávaného přínosu oproti možným terapeutickým rizikům:

• u pacientů s rizikovými faktory, zejména u pacientů se stavem výkonnosti dle WHO = 2,
• v mimořádných případech, kde se předpokládá, že se pacienti nebudou schopni řídit doporučeními, které se týkají zvládnutí nežádoucích účinků (nutnost okamžité a prodloužené léčby průjmu v kombinaci s přijímáním velkého množství tekutin při vypuknutí pozdního průjmu). Pro takovéto pacienty je doporučen přísný nemocniční dozor.

Používá-li se Irinotecan Fresenius jako monoterapie, je obvykle předepisován v třítýdenním časovém harmonogramu (jedna dávka každé 3 týdny). Nicméně u pacientů, které je třeba podrobněji sledovat nebo u kterých existuje určité riziko závažné neutropenie, lze uvažovat o týdenním harmonogramu (viz bod 5).

Pozdní průjem

Pacienti musí být upozorněni na riziko výskytu pozdního průjmu, který se může objevit za více než 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Fresenius a kdykoliv před následujícím cyklem. Při monoterapii byla průměrná doba výskytu první tekuté stolice 5. den po podání infuze irinotekanu. Pacienti musí o jeho výskytu urychleně informovat svého lékaře a ihned zahájit vhodnou léčbu.

Zvýšené riziko průjmového onemocnění je u pacientů s předchozí radioterapií břicha / pánve, u pacientů, kteří na počátku léčby trpí hyperleukocytózou, u pacientů se stavem výkonnosti > 2 a u žen. Pokud není náležitě léčen, může být průjem životu nebezpečný, zvláště trpí-li pacient zároveň neutropenií.

Jakmile se vyskytne první tekutá stolice, musí pacient začít pít velké množství tekutin obsahujících elektrolyty a ihned musí být zahájena vhodná protiprůjmová léčba. Léky proti průjmu pacientovi předepíší na oddělení, kde mu irinotekan podali. Po propuštění z nemocnice si musí pacienti vyzvednout předepsané léky, aby mohli začít s léčbou průjmu hned, jak se vyskytne. Kromě toho musí o výskytu průjmu informovat lékaře nebo oddělení podávající irinotekan.

• V současnosti doporučovaná léčba průjmu sestává z vysokých dávek loperamidu (počáteční dávka 4 mg a pak 2 mg každé dvě hodiny). V této léčbě je třeba pokračovat ještě 12 hodin po poslední tekuté stolici a neměnit ji. Za žádných okolností se však loperamid v takovýchto dávkách nesmí podávat déle než 48 hodin v kuse z důvodu rizika paralytického ilea, ani méně než 12 hodin.

• V následujících případech se kromě léčby antibiotiky doporučuje pro léčbu průjmu také hospitalizace:

• Průjem doprovázený horečkou.
• Těžký průjem (vyžadující intravenózní hydrataci).
• Průjem přetrvávající déle než 48 hodin po zahájení léčby vysokými dávkami loperamidu.

Loperamid se nesmí podávat profylakticky, ani pacientům, kteří v předchozích cyklech trpěli pozdním průjmem.

U pacientů, kteří trpěli těžkým průjmem, se doporučuje v dalších cyklech snížení dávky (viz bod 4.2).

Hematologie

• V rámci klinických studií byl výskyt neutropenie stupně 3 a stupně 4 (dle hodnocení NCI CTC) výrazně vyšší u pacientů, kteří podstoupili předchozí ozařování břišní/pánevní oblasti než u těch, kteří toto ozařování nepodstoupili. U pacientů s výchozími hladinami celkového bilirubinu v séru 1,0 mg/dl nebo vyššími byla také pravděpodobnost výskytu neutropenie stupně 3 nebo 4 během prvního cyklu léčby výrazně vyšší než u těch, jejichž hladiny bilirubinu byly nižší než 1,0 mg/dl.

Během léčby přípravkem Irinotecan Fresenius se doporučuje každotýdenní sledování kompletního krevního obrazu. Pacienti musí být poučeni o riziku neutropenie a důležitosti horečky. Febrilní neutropenie (teplota > 38 °C a počet neutrofilů < 1000 buněk/mm³) se musí ihned léčit v nemocnici intravenózními širokospektrými antibiotiky.

U pacientů, kteří trpěli těžkými hematologickými nežádoucími účinky, se doporučuje v dalších cyklech snížení dávky (viz bod 4.2).

U pacientů s těžkým průjmem existuje zvýšené riziko infekcí a hematologické toxicity. U těchto pacientů je nutné kompletní vyšetření krevního obrazu.

Poruchy funkce jater

Na počátku léčby je nutné provést testy funkce jater a opakovat je před každým cyklem.

U pacientů s hladinou bilirubinu v rozmezí od 1,5 po 3 násobek hodnoty ULN je nutno provést každotýdenní kompletní vyšetření krevního obrazu kvůli snížené clearance přípravku Irinotecan Fresenius (viz bod 5.2) a tudíž zvýšenému riziku hematotoxicity. V případě pacientů s hladinou bilirubinu > 3násobek ULN viz bod 4.3.

Nauzea a zvracení

Před každým podáním irinotekanu se doporučuje profylaktické podání antiemetik. Nauzea a zvracení byly hlášeny často. Pacienti, kteří zvrací a zároveň trpí pozdním průjmem, musí být co nejrychleji hospitalizováni.

Akutní cholinergní syndrom

Pokud se objeví akutní cholinergní syndrom (definovaný jako časný průjem a různé jiné známky a příznaky jako pocení, křeče v břiše, myóza a salivace), je nutno podat atropin sulfát (0,25 mg subkutánně), pokud není klinicky kontraindikován (viz bod 4.8).

Tyto příznaky se mohou objevit během nebo krátce po infuzi irinotekanu a pravděpodobně souvisí s anticholines­terázovou aktivitou irinotekanu. Při vyšších dávkách irinotekanu se očekává častější výskyt těchto příznaků.

Zvýšené opatrnosti je zapotřebí u pacientů s astmatem. U pacientů, u kterých se vyskytne akutní a těžký cholinergní syndrom, se doporučuje profylakticky podat atropin sulfát a následně podat dávku irinotekanu.

Poruchy dýchacího systému

Intersticiální plicní choroba projevující se plicními infiltráty je během léčby irinotekanem méně častá. Intersticiální plicní choroba může skončit úmrtím. Rizikové faktory, které pravděpodobně souvisí s rozvojem intersticiální plicní choroby, zahrnují užívání pneumotoxických léků, radioterapii a užívání kolonie stimulujících faktorů.

Pacienti s rizikovými faktory musí být pečlivě monitorováni před a během terapie irinotekanem z hlediska respiračních příznaků.

Extravazace

Ačkoliv irinotekan není známývezikant, je třeba opatrnosti, aby nedošlo k extravazaci, a místo vpichu infuze musí být sledováno pro známky zánětu. Dojde-li k extravazaci, doporučuje se opláchnutí místa sterilní vodou a aplikace ledu.

Starší pacienti

Vzhledem k vyšší četnosti zhoršených biologických funkcí u starších pacientů, zejména funkce jater, je zapotřebí dávku přípravku Irinotecan Fresenius stanovit s velkou opatrností (viz bod 4.2).

Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce

Pacienti nesmí být léčeni přípravkem Irinotecan Fresenius do úplného vyřešení střevní obstrukce (viz bod 4.3).

Funkce ledvin

Bylo pozorováno zvýšení hladin sérového kreatininu nebo močovinového dusíku v krvi. Byly hlášeny případy akutního selhání ledvin. Tyto příhody byly obecně připisovány infekčním komplikacím nebo dehydrataci v souvislosti s nauzeou, zvracením nebo průjmem. Vzácně byly také hlášeny případy poruchy funkce ledvin v souvislosti se syndromem nádorovému rozpadu.

Radioterapie

U pacientů, kteří dříve podstoupili ozařování břišní/pánevní oblasti, je po podání irinotekanu vyšší riziko myelosuprese. Lékaři mají dbát opatrnosti při léčbě pacientů, kteří podstoupili předchozí rozsáhlé ozařování (např. > 25 % kostní dřeně ozářeno během 6 týdnů před zahájením léčby irinotekanem). U těchto pacientů může být nutné upravit dávkování (viz bod 4.2).

Po léčbě irinotekanem byly zaznamenány případy ischemie myokardu, především u pacientů se základním onemocněním srdce, s dalšími rizikovými faktory nebo po předchozí cytotoxické chemoterapii (viz bod 4.8).

V důsledku toho mají být pečlivě sledováni pacienti se známými rizikovými faktory a má být podniknuta opatření ke snížení všech ovlivnitelných rizikových faktorů na minimum (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

Irinotekan je vzácně spojován s tromboembolickými příhodami (plicní embolie, žilní trombóza a arteriální tromboembolie) u pacientů, u nichž jsou kromě nádorového onemocnění přítomny další rizikové faktory.

Podávání živých nebo oslabených vakcín pacientům imunokompromi­tovaným chemoterapeutickými látkami, včetně irinotekanu, může mít za následek závažné nebo smrtelné infekce. Pacienti používající irinotekan se mají vyvarovat vakcinacii živou vakcínou. Inaktivované (mrtvé) vakcíny lze podávat, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížená.

Protože tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol, je nevhodný pro pacienty s dědičnou intolerancí fruktózy. U pacientů, u nichž se vyskytla sepse či dehydratace spojená s průjmem a/nebo zvracením, byly zaznamenány vzácné případy selhání ledvin, hypotenze nebo oběhového selhání.

Během léčby a nejméně tři měsíce po jejím skončení je nutno používat antikoncepci.

Současné podávání přípravku Irinotecan Fresenius spolu se silným inhibitorem (např. ketokonazol) nebo induktorem (např. rifampicin, karbamazepim, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná) CYP3A4 může změnit metabolismus irinotekanu, a proto je nutné se mu vyhnout (viz bod 4.5).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. je v podstatě bez sodíku.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nelze vyloučit interakci přípravku Irinotecan Fresenius a neuromuskulárních blokátorů. Protože má irinotekan anticholineste­rázovou aktivitu, mohou léčivé přípravky s anticholines­terázovou aktivitou prodloužit účinek suxamethonia na neuromuskulární blokaci a neuromuskulární blokace nedepolarizujících látek může mít opačný účinek.

Několik studií ukázalo, že současné podávání antikonvulzních léčiv indukujících CYP3A (např. karbamazepin, fenobarbital a fenytoin) vede ke snížení expozice Irinotecanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a ke snížení farmakodynamických účinků. Účinky takovýchto antikonvulzních léků byly vidět na poklesu hodnoty AUC u SN-38 a SN-38G o 50% a více. Vedle indukce 3A enzymů cytochromu P450 i posílená glukuronidace a vyměšování žluči může hrát roli ve snížení expozice irinotekanu a jeho metabolitů.

Studie ukázala, že současné podávání s ketokonazolem mělo za následek snížení AUC u APC o 87 % a zvýšení AUC u SN-38 o 109% v porovnání s podáváním irinotekanu samostatně.

U pacientů, kteří současně užívají látky, o kterých je známo, že mohou inhibovat (např. ketokonazol) nebo indukovat (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) metabolismus léčiva cytochromem P450 3A4, je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Současné podávání přípravku Irinotecan Fresenius s látkami inhibujícími / indukujícími tuto metabolickou cestu může změnit metabolismus irinotekanu a je třeba se ho vyvarovat (viz bod 4.4).

V malé farmakokinetické studii (n=5), ve které bylo 350 mg/m² irinotekanu podáno současně s 900 mg třezalky tečkované (Hypericum perforatum), byl pozorován 42% pokles plazmatické koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38. Třezalka tečkovaná snižuje plazmatickou hladinu SN-38. Z toho vyplývá, že třezalka tečkovaná se nesmí podávat společně s irinotekanem (viz bod 4.3).

Současné podávání 5-fluorouracilu/ky­seliny folinové v kombinovaném režimu nemění farmakokinetiku irinotekanu.

Atazanavir-sulfát. Současné podávání atazanavir-sulfátu, inhibitoru CYP3A4 a UGT1A1, může zvýšit systémovou expozici aktivnímu metabolitu irinotekanu SN-38. Lékaři mají toto uvážit při souběžném podávání těchto přípravku.

Interakce obvyklé u všech cytotoxických přípravků:

Používání antikoagulancií je běžné kvůli zvýšenému riziku romboembolických příhod u nádorových onemocnění. Jsou-li jako antikoagulancia indikovány antagonisté vitamínu K, je nutné častější sledování mezinárodního normalizovaného poměru (International Normalised Ration, INR) v důsledku úzkého terapeutického indexu antikoagulancií, vysoké intraindividuální variability trombogenicity a možnosti interakce perorálních antikoagulancií s protinádorovou chemoterapií.

Souběžné podávání je kontraindikováno

• – vakcína proti žluté zimnici: riziko smrtelné generalizované reakce na vakcíny

Souběžné podávání se nedoporučuje.

• – živé atenuované vakcíny (s výjimkou žluté zimnice): riziko systémového, až smrtelného onemocnění (např. infekce). Toto riziko je zvýšené u subjektů, jejichž imunitní systém je již oslaben v důsledku základního onemocnění.

• – fenytoin: riziko exacerbace křečí způsobených snížením trávení a absorpce fenytoinu cytostatikem nebo riziko zvýšené toxicity v důsledku zvýšeného metabolismu fenytoinu v játrech.

Lékové kombinace, které , je třeba vzít v úvahu

• – Cyklosporin, Takrolimus: Nadměrná imunosuprese s rizikem lymfoproliferace.

Není prokázáno, že by byl bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem nebo vice versa.

Výsledky studie zaměřené na lékové interakce neprokázaly žádné výrazné působení bevacizumabu na farmakokinetiku irinotekanu nebo jeho aktivního metabolitu SN-38. Nelze však vyloučit možný nárůst toxicity v důsledku farmakologických vlastností těchto léčivých látek.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku a muži musí používat účinnou metodu antikoncepce během léčby a po ukončení léčby, ženy po dobu až 1 měsíce a muži po dobu až 3 měsíců.

O užívání irinotekanu těhotnými ženami nemáme k dispozici žádné informace. U zvířat bylo prokázáno, že je irinotekan embryotoxický a teratogenní. Proto na základě výsledků studií na zvířatech a mechanizmu účinku irinotekanu, nesmí být přípravek Irinotecan Fresenius podáván

v průběhu těhotenství, pokud jeho podávání není jednoznačně nezbytné.

U potkanů s laktací byl ¹⁴C-irinotekan zjištěn v mléce. Není známo, zda se irinotecan vylučuje do lidského mléka. Proto tedy, vzhledem k možným nežádoucím účinkům u kojenců, musí být kojení na dobu léčby irinotekanem přerušeno (viz bod 4.3).

Nejsou dostupné žádné údaje o vlivu irinotekanu na fertilitu u lidí. U zvířat byly zaznamenány nežádoucí účinky irinotekanu na fertilitu u potomstva (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti musí být varováni před možnými závratěmi nebo poruchami vidění, které se mohou objevit během 24 hodin po podání irinotekanu, a jestliže se tyto příznaky projeví, neměli by řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

KLINICKÉ STUDIE

V rámci studií zabývajících se metastazujícím kolorektálním karcinomem byly intenzivně sbírány údaje o nežádoucích účincích. Četnosti výskytu nežádoucích účinků jsou uvedeny níže. Předpokládá se, že nežádoucí účinky v rámci jiných indikací jsou podobné těm při léčbě kolorektálního karcinomu.

Nejčastější (>1/10) nežádoucí účinky limitující dávku irinotekanu jsou pozdní průjem (objevuje se po více než 24 hodinách po podání irinotekanu) a poruchy krve zahrnující neutropenii, anemii a trombocytopenii.

Neutropenie představuje toxický účinek limitující dávku. Neutropenie byla reverzibilní a nekumulativní, medián doby do dosažení nadiru (minimálních hodnot) byl 8 dní bez ohledu na to, zda šlo o monoterapii nebo o kombinovanou terapii.

Velmi často byl pozorován těžký přechodný akutní cholinergní syndrom.

Hlavní příznaky zahrnovaly časný průjem a různé další příznaky jako je bolest břicha, pocení, mióza a zvýšené slinění. Tyto příznaky se objevují během nebo do 24 hodin po podání infuze irinotekanu. Tyto příznaky ustupují po podání atropinu (viz bod 4.4).

Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním

2 irinotekanu byly hlášeny u 765 pacientů, kterým byla podávána doporučená dávka 350 mg/m v rámci monoterapie. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Četnosti výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10000).

Popis vybraných nežádoucích účinků (monoterapie)

Těžký průjem byl pozorován u 20 % pacientů, kteří dodržovali doporučení pro léčbu průjmu. Ze zhodnotitelných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 14 %. Medián doby nástupu první tekuté stolice byl pátý den po infuzi irinotekanu.

Nauzea a zvracení měly těžký průběh u přibližně 10 % pacientů léčených antiemetiky.

Zácpa byla pozorována u méně než 10 % pacientů.

Neutropenie byla pozorována u 78,7 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 neutrofilů/mm3) u 22,6 % pacientů. Ze zhodnotitelných cyklů byl v 18 % počet neutrofilů pod 1000 neutrofi­lů/mm3, a z toho v 7,6 % byl počet neutrofilů < 500 neutrofilů/mm3.

Úplné normalizace počtu neutrofilů bylo dosaženo do 22 dnů.

Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 6,2 % pacientů a v 1,7 % cyklů.

Infekční epizody se vyskytly u přibližně 10,3 % pacientů (2,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropenií u přibližně 5,3 % pacientů (1,1 % cyklů), a vedly ve 2 případech k úmrtí.

Anemie byla hlášena u přibližně 58,7 % pacientů (v 8 % s hemoglobinem < 8 g/dl a v 0,9 % s hemoglobinem < 6,5 g/dl).

₃

Trombocytopenie (< 100 000 trombo­cytů/mm ) byla pozorována u 7,4 % pacientů a v 1,8 % cyklů.

3

U 0,9 % pacientů a v 0,2 % cyklů byl počet trombocytů < 50 000 trombo­cytů/mm .

Téměř u všech pacientů bylo dosaženo normalizace počtu trombocytů do 22 dnů.

Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených v rámci monoterapie.

Astenie byla těžká u méně než 10 % pacientů léčených v monoterapii. Příčinná souvislost s irinotekanem nebyla jednoznačně prokázána. Horečka bez přítomnosti infekce a bez doprovodné těžké neutropenie se vyskytla u 12 % pacientů léčených v monoterapii.

Přechodné, mírné až středně velké zvýšení sérových hladin aminotransferáz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu byl pozorováno u 9,2 %, 8,1 %, resp. 1,8 % pacientů bez přítomnosti progredujících jaterních metastáz.

Přechodné, mírné až středně velké zvýšení sérových hladin kreatininu byly pozorováno u 7,3 % pacientů.

KOMBINOVANÁ TERAPIE

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě se vztahují k irinotekanu.

Není prokázáno, že by cetuximab ovlivňoval bezpečnostní profil irinotekanu nebo naopak. V kombinaci s cetuximabem byly hlášeny navíc nežádoucí účinky očekávané u cetuximabu (jako je akneformní vyrážka – 88 %). Informace o nežádoucích účincích irinotekanu podávaného v kombinaci s cetuximabem naleznete v příslušných souhrnech údajů o přípravku.

Nežádoucích účinky hlášené u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem, které se nevyskytovaly při monoterapii kapecitabinem, nebo které se vyskytovaly častěji, než při monoterapii kapecitabinem zahrnovaly: velmi časté, všechny stupně nežádoucích účinků: trombóza/embolie; časté, všechny stupně nežádoucích účinků: hypersenzitivní reakce, srdeční ischemie/infarkt; časté, stupeň nežádoucích účinků 3 a 4: febrilní neutropenie. Pro úplné informace o nežádoucích účincích kapecitabinu si přečtěte jeho souhrn údajů o přípravku.

Nežádoucích účinky stupně 3 a 4 hlášené u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem a bevacizumabem, které se nevyskytovaly při monoterapii kapecitabinem, nebo které se vyskytovaly častěji, než při monoterapii kapecitabinem zahrnovaly: časté, stupeň nežádoucích účinků 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a srdeční ischemie/infarkt. Pro úplné informace o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu si přečtěte souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin a bevacizumab.

Hlavní významné riziko přidání bevacizumabu k bolusu irinotekan/5-FU/FA představovala hypertenze stupně 3. Kromě toho při tomto režimu došlo k mírnému nárůstu nežádoucích účinků chemoterapie stupně 3/4, a to průjmu a leukopenie, ve srovnání s pacienty, kterým byl podán samotný bolus irinotekan/5-FU/FA. Pro další informace o nežádoucích účincích kombinace s bevacizumabem si přečtěte souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab.

Irinotekan byl studován v kombinaci s 5-FU a FA při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu.

Bezpečnostní údaje o nežádoucích účincích získané z klinických studií ukazují na velmi častý výskyt nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 (dle kritérií NCI) s možnou či pravděpodobnou kauzalitou, a to v oblasti poruch krve a lymfatického systému, gastrointesti­nálních poruch a poruch kůže a podkožní tkáně (dle tříd orgánových systémů podle MedDRA).

Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním irinotekanu byly hlášeny u 145 pacientů léčených doporučenou dávkou irinotekanu 180 mg/m kombinaci s 5FU/FA podávanou každé 2 týdny.

Těžký průjem byl pozorován u 13,1 % pacientů, kteří dodržovali doporučení pro léčbu průjmu. Ze zhodnotitelných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 3,9 % cyklů.

Byl pozorován nižší výskyt těžké nauzey a zvracení (u 2,1 %, respektive 2,8 % pacientů).

Zácpa v souvislosti s podáním irinotekanu a/nebo loperamidu byla pozorována u 3,4 % pacientů.

Neutropenie byla pozorována u 82,5 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 neutrofilů/mm3) u 9,8 % pacientů. Ze zhodnotitelných cyklů byl v 67,3 % cyklů počet neutrofilů pod 1000 neutrofi­lů/mm3, z toho ve 2,7 % cyklů byl počet neutrofilů < 500 neutrofilů/mm3. K úplné normalizaci počtu neutrofilů obvykle došlo během 7 až 8 dnů.

Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % cyklů.

Infekční epizody se vyskytly u přibližně 2 % pacientů (v 0,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropenií u přibližně 2,1 % pacientů (v 0,5 % cyklů), a v 1 případě vedly k úmrtí.

Anemie byla hlášena u 97,2 % pacientů (ve 2,1 % s hemoglobinem < 8 g/dl).

Trombocytopenie (< 100 000 trombo­cytů/mm3) byla pozorována u 32,6 % pacientů a v

21,8 % cyklů. Těžká trombocytopenie (< 50 000 trombo­cytů/mm³) nebyla pozorována.

Akutní cholinergní syndrom

Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 1,4 % pacientů léčených v rámci kombinované terapie.

Astenie byla těžká u 6,2 % pacientů léčených v rámci kombinované terapie. Příčinná souvislost s irinotekanem nebyla jednoznačně prokázána.

Horečka bez přítomnosti infekce a bez doprovodné těžké neutropenie se vyskytovala u 6,2 % pacientů léčených v rámci kombinované terapie.

Bylo pozorovány přechodné sérové hladiny (stupeň 1 a 2) ALT, AST, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu u 15 %, 11 %, 11 %, resp. 10 % pacientů bez přítomnosti progredujících jaterních metastáz. Přechodný stupeň 3 byl pozorován u 0 %, 0 %, 0 %, resp. 1 % pacientů. Stupeň 4 nebyl pozorován.

Velmi vzácně bylo hlášeno zvýšení hladin amylázy a/nebo lipázy.

Vzácně byly hlášeny případy hypokalemie a hyponatremie, většinou v souvislosti s průjmem a zvracením.

Následující s lékem související nežádoucí účinky byly rovněž hlášeny v rámci klinických studií s irinotekanem: bolest, sepse, rektální poruchy, gastrointestinální moniliáza, hypomagnesemie, vyrážka, kožní příznaky, abnormální chůze, zmatenost, bolest hlavy, synkopa, zrudnutí, bradykardie, infekce močového traktu, bolest prsů, zvýšení hladin GGTP (gama-glutamyltranspep­tidázy), extravazace a syndrom nádorového rozpadu, kardiovaskulární poruchy (angina pectoris, srdeční zástava, infarkt myokardu, ischemie myokardu, periferní cévní porucha, cévní porucha) a tromboembolické příhody (arteriální trombóza, mozkový infarkt, cévní mozková příhoda, tromboflebitida hlubokých žil, embolus v dolní končetině, plicní embolus, tromboflebitida, thrombóza a náhlá smrt). (Viz bod 4.4.)

Četnosti výskytu nežádoucích účinků po uvedení přípravku na trh nejsou známy (z dostupných údajů nelze určit).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9. Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování, a to dávkami přibližně až dvakrát vyššími, než je doporučená léčebná dávka, což může být smrtelné. Nejvýraznějšími hlášenými nežádoucími účinky byly těžká neutropenie a těžký průjem. Pro irinotekan není známo žádné antidotum. Je nutná maximální podpůrná péče, aby se zamezilo dehydrataci následkem průjmu a byly zaléčeny jakékoliv infekční komplikace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitor cytostatické topoizomerázy I, ATC kód: L01XX19.

Irinotekan je polysyntetickým derivátem camptotecinu. Je to protinádorové činidlo, které se chová jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Ve většině tkání je metabolizován karboxylesterázou na SN-38, u kterého bylo zjištěno, že je aktivnější v purifikované topoizomeráze než irinotekan a cytotoxičtější vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk než irinotekan. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vyvolává léze jednořetězcové DNA, které blokují replikační vidlice DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že tato cytotoxická aktivita je časově závislá a specifická pro fázi S.

Zjistilo se, že in vitro nejsou irinotekan ani SN-38 významně rozpoznávány P-glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxickou aktivitu proti buněčným liniím odolným vůči doxorubicinu a vinblastinu.

Kromě toho má irinotekan širokou protinádorovou aktivitu in vivo proti modelům myších nádorů (P03 duktuální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinomy tlustého střeva) a proti lidským xenoimplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinomy žaludku). Irinotekan je také aktivní vůči nádorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukémie P388 odolná vůči vinkristinu a doxorubicinu).

Kromě protinádorové aktivity irinotekanu je nejdůležitějším farmakologickým účinkem inhibice acetylcholines­terázy.

Klinické údaje

V kombinované léčbě první linie u metastazujícího kolorektálního karcinomu:

Studie fáze III byla provedena u 385 pacientů s doposud neléčeným metastatickým kolorektálním karcinomem s buď dvoutýdenním harmonogramem (viz bod 4.2), nebo s týdenním harmonogramem. Dvoutýdenní harmonogram, den 1.: po podání irinotekanu v dávce 180 mg/m² jednou za 2 týdny následuje infuze s kyselinou folinovou (200 mg/m², 2hodinová intravenózní infuze) a 5-fluorouracilem (400 mg/m² ve formě intravenózního bolusu, pak následuje 600 mg/m² ve formě 22-hodinové intravenózní infuze). V den 2 jsou kyselina folinová a 5-fluorouracil podány ve stejných dávkách a časech. Při týdenním harmonogramu následuje po podání Irinotekanu v dávce 80 mg/m² infuze s kyselinou folinovou (500 mg/m², 2hodinová intravenózní infuze) a pak s 5-fluorouracilem (2300 mg/m², 24-hodinová intravenózní infuze) po dobu 6 týdnů.

Ve studii s kombinovanou terapií při 2 režimech popsaných výše byl irinotekan vyhodnocen u 198 léčených pacientů:

5FU: 5-fluorouracil

FA: kyselina folinová

NS: nevýznamné

^(*) v souladu s analýzou populace podle protokolu

Při týdenním harmonogramu byl výskyt těžkého průjmu 44,4% u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a 25,6% u pacientů léčených pouze 5FU/FA. Výskyt těžké neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm³) byl 5,8% u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a 2,4% u pacientů léčených pouze 5FU/FA.

Kromě toho byla průměrná doba do definitivního zhoršení stavu výkonnosti významně delší ve skupině s kombinací irinotekan+5FU/FA než ve skupině pouze s 5FU/FA (p = 0,046).

Kvalita života se hodnotila v této studii fáze III pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do konečného zhoršení pravidelně nastávala později ve skupině s irinotekanem. Vývoj celkového zdravotního stavu / kvality života byl mírně lepší, i když ne nijak významně, u skupiny s irinotekanem; což ukázalo, že účinnosti irinotekanu v kombinaci lze dosáhnout bez ovlivnění kvality života.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná klinická studie fáze III zhodnotila bevazicumab v kombinaci s irinotekan /5FU/FA jakožto léčbu první linie metastatického karcinomu tlustého střeva nebo konečníku (Studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan /5FU/FA mělo za následek statisticky významné zvýšení parametru celkového přežití. Klinický prospěch, měřený celkovým přežitím, byl zaznamenán ve všech předem specifikovaných podskupinách pacientů včetně těch definovaných věkem, pohlavím, stavem výkonnosti, místem primárního nádoru, počtem zasažených orgánů a dobou trvání metastatického onemocnění. Viz také souhrn informací o přípravku bevacizumab. Výsledky týkající se účinnosti ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce.

• (a) 5 mg/kg každé 2 týdny.

• (b) Vztahující se poměru ke kontrolnímu rameni.

EMR 62 202–013: Tato randomizovaná studie pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří nepodstoupili předchozí léčbu metastatického onemocnění, porovnávala kombinovanou terapii cetuximabem a irinotekanem plus podávání infuzí 5-fluorouracilu/ky­seliny folinové (5-FU/FA) (599 pacientů) se samotnou stejnou chemoterapií (599 pacientů). Poměr pacientů s nádory s genem KRAS divokého typu z populace pacientů hodnotitelných pro status KRAS tvořil 64 %.

Údaje o účinnosti získané na základě této studie jsou shrnuty v níže uvedené tabulce:

CI (confidence interval) = interval spolehlivosti, FOLFIRI = irinotekan plus infuzní podávání 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = míra objektivních odpovědí (pacienti s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí), PFS (progression-free survival) = doba přežití bez progrese

Údaje z fáze III randomizované, kontrolované studie (CAIRO) jsou příznivé ohledně podávání kapecitabinu v úvodní dávce 1000 mg/m² po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem k léčbě první linie pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. 820 pacientů bylo náhodně zařazeno do skupiny podstupující buď sekvenční léčbu kapecitabinem (n=410) nebo kombinovanou léčbu (n=410). Sekvenční léčba spočívala v léčbě kapecitabinem jako lék první linie (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanem jako lék druhé linie (350 mg/m² ve dni 1) a kapecitabinem jako kombinovaná léčba třetí linie (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) plus oxaliplatin (130 mg/m² ve dni 1). Kombinovaná léčba spočívala v léčbě kapecitabinem jako lék první linie (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m² ve dni 1) (XELIRI) a kapecitabinem jako léčba druhé linie (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) plus oxaliplatin (130 mg/m² ve dni 1). Všechny léčebné cykly byly podstoupeny v třítýdenním intervalu. U léčby první linie byl medián přežití bez progrese u populace ITT (všichni léčení pacienti) byl 5,8 měsíců (95% IS, 5,1 – 6,2 měsíců) pro monoterapii kapecitabinem a 7,8 měsíců (95% IS, 7,0 – 8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002).

Údaje z předběžné analýzy fáze II multicentrické, randomizované, kontrolované studie (AIO KRK 0604) jsou příznivé ohledně podávání kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m² po dobu 2 týdnů každé tři týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem k léčbě první linie pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. 115 pacientů bylo náhodně zařazeno do skupiny podstupující léčbu kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů, s následným sedmidenním obdobím bez léčby), irinotekan (200 mg/m² jako třicetiminutová infuze ve dni 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako třiceti až devadesátiminutová infuze ve dni 1 každé 3 týdny); celkem bylo do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinem plus bevacizumabem náhodně zařazeno 118 pacientů: kapecitabin (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů, s následným sedmidenním obdobím bez léčby), oxaliplatin (130 mg/m² jako dvouhodinová infuze ve dni 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako třiceti až devadesátiminutová infuze ve dni 1 každé 3 týdny). Přežití bez progrese po šesti měsících u populace ITT (všichni léčení pacienti) bylo 80 % (XELIRI plus bevacizubam) oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková míra odpovědi (úplná odpověď plus částečná odpověď) byla 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

Klinické studie fáze II/III byly provedeny u více než 980 pacientů s třítýdenním harmonogramem dávkování (tzn. dávka jednou za 3 týdny) s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž předtím selhala léčba s 5-FU. Účinnost irinotekanu byla vyhodnocena u 765 pacientů se zaznamenanou progresí během léčby s 5-FU na začátku studie.

NA: neuplatňuje se

⁽⁾ statisticky významný rozdíl

Ve fázi II klinických studií provedené u 455 pacientů s třítýdenním harmonogramem dávkování bylo přežití bez progrese po 6 měsících 30% a průměrná doba přežití 9 měsíců. Průměrná doba do progrese byla 18 týdnů.

Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie fáze II u 304 pacientů léčených v týdenním harmonogramu při dávce 125 mg/m² podávané ve formě intravenózní infuze déle než 90 minut po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, po kterých následovala dvoutýdenní přestávka. V těchto studiích byla průměrná doba do progrese 17 týdnů a průměrná doba přežití 10 měsíců. U 193 pacientů s týdenním harmonogramem s počáteční dávkou 125 mg/m² byl pozorován podobný bezpečnostní profil jako u pacientů s třítýdenním harmonogramem dávkování. Průměrná doba nástupu první tekuté stolice byla 11. den.

Účinnost kombinace cetuximabu s Irinotekanem byla zkoumána ve dvou klinických studiích. Kombinovanou léčbu podstoupilo 356 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s expresí receptoru EGFR, u nichž v nedávné době selhala cytotoxická terapie obsahující irinotekan a kteří měli stav výkonnosti minimálně 60 podle bodovací škály Karnofského, ale většina z nich měla stav výkonnosti podle Karnofského > 80.

EMR 62 202–007: Tato randomizovaná studie porovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabem (111 pacientů).

IMCL CP02–9923: Tato otevřená jednoramenná studie zkoumala kombinovanou terapii u 138 pacientů.

Údaje o účinnosti z těchto studií jsou shrnuty v následující tabulce:

CI = interval spolehlivosti,

DCR = četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo nemocí stabilizovanou po dobu alespoň 6 týdnů,

ORR = četnost objektivních odpovědí (pacienti s kompletní odpovědí nebo s částečnou odpovědí), podíl objektivní odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí na léčbu),

OS = celková doba přežití,

PFS = přežití bez progrese.

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla lepší než účinnost monoterapie cetuximabem z hlediska četnosti objektivních odpovědí (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežití bez progrese (PFS). V randomizované studii nebyly prokázány žádné účinky na celkové přežití (poměr rizika 0,91, p = 0,48).

Intenzita hlavních toxicit vyskytujících se při užívání irinotekanu (tj. leukoneutropenie a průjem) se vztahuje k expozici (AUC) mateřské léčivé látce a metabolitu SN-38. Významné korelace byly pozorovány mezi hematologickou toxicitou (snížení počtu bílých krvinek a neutrofilů na nejnižší hladinu) či intenzitou průjmu a hodnotami AUC jak irinotekanu, tak i SN-38 v monoterapii.

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1

Uridin difosfát-glukuronosyltran­sferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické inaktivaci aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní, což má za následek individuální variabilitu v kapacitě metabolismu. Jednou ze specifických změn genu UGT1A1 je známá jako polymorfismus v promotorové oblasti UGT1A1*28.

Tato změna spolu s dalšími kongenitálními poruchami UGT1A1 (jako Crigler-Najjar a Gilbert's syndromy) jsou spojovány se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z meta analýzy naznačují, že u pacientů s Crigler-Najjar syndromem (typu 1 a 2) nebo těch, kteří jsou homozygozní v UGT1A1*28 alele (Gilbert's syndrom) je zvýšené riziko hematologické toxicity (stupně 3 a 4) po podání irinotekanu ve středně vysokých nebo vysokých dávkách (>150 mg/m²). Vztah mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu způsobeného irinotekanem nebyl stanovem.

U pacientů homozygotních pro alelu UGT1A1*28 se doporučuje podat běžnou úvodní dávku irinotekanu. Pacienti by však měli být sledováni z důvodu vzniku hematologických toxicit. U pacientů, u kterých došlo k předchozí hematologické toxicitě na základě dřívější léčby, je třeba zvážit podání snížené úvodní dávky irinotekanu. Přesná snížená úvodní dávka u této populace pacientů není známá a jakékoli následné změny dávkování by měly být učiněny na základě tolerance léčby pacientem (viz bod 4.2 a 4.4).

V současné době neexistují dostatečné údaje pro vypracování závěru týkajícího se klinického přínosu genotypizace UGT1A1.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Ve studii fáze I u 60 pacientů s režimem dávkování v podobě 30-minutové intravenózní infuze v dávce 100 až 750 mg/m² každé tři týdny se ukázal dvoufázový či třífázový profil eliminace irinotekanu. Průměrná plazmatická clearance byla 15 l/h/m² a distribuční objem v rovnovážném stavu (Vss): 157 l/m². Průměrný plazmatický poločas první fáze třífázového modelu byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze byl 14,2 hodin. SN-38 ukázalo dvoufázový profil eliminace s průměrným terminálním poločasem 13,8 hodin. Na konci infuze při doporučené dávce 350 mg/m² byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace irinotekanu 7,7 ^g/ml a SN-38 56 ng/ml a hodnoty průměrné plochy pod křivkou (AUC) byly 34 ^g.h/ml při irinotekan a 451 ng.h/ml pro SN-38. Obecně je u SN-38 pozorována velká variabilita farmakokinetických parametrů mezi jednotlivými subjekty.

Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni podle různých harmonogramů a různými dávkami ve studiích fáze II. Farmakokinetické parametry odhadnuté pro model se třemi oddíly byly podobné parametrům zaznamenaným ve studiích fáze I. Všechny studie ukázaly, že expozice irinotekanu (CRT-11) a SN-38 vzrostly úměrně s podanou dávkou CPT-11; jejich farmakokinetiky nezávisí na počtu předchozích cyklů a harmonogramu podávání.

In vitro byly vazby na plazmatické proteiny pro irinotekan 65% a 95% pro SN-38.

Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu s léčivem značeným ¹⁴C ukázaly, že více než 50% intravenózně podané dávky irinotekanu je vyměšováno v nezměněné podobě, 33% ve stolici zejména prostřednictvím žluči a 22% v moči.

Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12% dávky:

• Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38; SN-38 je eliminován převážně glukuronidací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5% dávky irinotekanu). SN-38 glukuronid je následně pravděpodobně hydrolyzován ve střevu.
• Enzymatické oxidace závislé na cytochromu P450 3A vedoucí k otevření vnějšího piperidinového prstence s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (derivát primárního aminu) (viz bod 4.5).

Nezměněný irinotekan je hlavní entitou v plazmě, následuje APC, SN-38 glukuronid a SN-38. Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu.

Clearance irinotekanu je snížena asi o 40% u pacientů s bilirubinem mezi 1,5 a 3-násobkem ULN. U těchto pacientů vede dávka irinotekanu 200 mg/m² k plazmatické expozici srovnatelné s expozicí pozorovanou při dávce 350 mg/m² u pacientů s karcinomem a normálními parametry jaterních funkcí.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ukázalo se, že irinotekan a SN-38 mají mutagenní účinky in vitro v testu chromozomální aberace na CHO buňky, stejně jako v in vivo mikronukleárním testu u myší.

Nicméně v Amesově testu se ukázalo, že byly zbaveny jakéhokoliv mutagenního potenciálu.

U potkanů, jimž se jednou týdně po dobu 13 týdnů podávala maximální dávka 150 mg/m² (což je méně než polovina doporučené dávky u lidí), nebyly po dobu 91 týdnů od ukončení léčby hlášeny žádné nádory spojené s léčbou.

Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání irinotekanu byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky byly pozorovány v krvetvorném a lymfatickém systému. U psů byl hlášen pozdní průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů bylo pozorováno také vypadávání chlupů. Závažnost těchto účinků byla závislá na velikosti dávky a účinky byly vratné.

Reprodukce

Irinotekan měl teratogenní účinky u potkanů a králíků v dávkách nižších než léčebná dávka pro lidi. U potkanů prokazovala mláďata s vnějšími abnormalitami narozená léčeným zvířatům snížení fertility. Tento příznak nebyl pozorován u morfologicky normálních mláďat. U březích potkanů bylo pozorováno snížení hmotnosti placenty a u mláďat snížení životaschopnosti plodu a zvýšení behaviorálních abnormalit.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Sorbitol E420

Kyselina mléčná

Hydroxid sodný (pro nastavení pH)

Kyselina chlorovodíková (pro nastavení pH)

Voda na injekci

6.2. Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými lékařskými přípravky, kromě přípravků uvedených v bodě 6.6 (viz také bod 4.2).

6.3. Doba použitelnosti

Lahvička před otevřením

2 roky.

Po otevření

Obsah lahvičky musí být použit ihned po prvním otevření lahvičky.

Po naředění

Chemická a fyzická stabilita léčivého přípravku po naředění byla prokázána po 24 hodin při teplotě 15–25 °C a po 48 hodin při teplotě 2–8 °C. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevírání a ředění nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace, musí se přípravek použít ihned po prvním naředění. Není-li přípravek použitý ihned, doba a způsob uchovávání před dalším použitím jsou na odpovědnosti uživatele.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání zředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balení

2 ml

Hnědé lahvičky 2 ml, ze skla typu I, uzavřené chlorbutylovou zátkou s hliníkovým uzávěrem „flip off“.

5 ml

Hnědé lahvičky 5 ml, ze skla typu I, uzavřené chlorbutylovou zátkou s hliníkovým uzávěrem „flip off“.

15 ml

Hnědé lahvičky 15 ml, ze skla typu I, uzavřené šedou butylovou zátkou s hliníkovým uzávěrem „flip off“.

25 ml

Hnědé lahvičky 25 ml, ze skla typu I, uzavřené šedou butylovou zátkou s hliníkovým uzávěrem „flip off“.

Velikost balení:

1 × 2 ml lahvička

1 × 5 ml lahvička

1×15 ml lahvička

1×25 ml lahvička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení

Stejně jako s jinými antineoplastiky musí být i s přípravkem Irinotecan Fresenius zacházeno opatrně. Ředění musí probíhat v aseptických podmínkách způsobilým pracovníkem v prostoru, který je k tomu určený. Musí být přijata taková opatření, aby se zabránilo styku s kůží a sliznicemi.

Příprava infuzního roztoku

Přípravek Irinotecan Fresenius je určen pouze pro intravenózní infuzi po zředění doporučenými roztoky před samotným podáním, buď 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy. Asepticky naberte požadované množství přípravku z lahvičky kalibrovanou stříkačkou a vstříkněte jej do 250 ml infuzního sáčku nebo lahve. Infuzi je nutno důkladně promíchat otáčením v ruce.

Pokud se v lahvičce nebo po rekonstituci objeví jakákoli sraženina, je nutno přípravek zlikvidovat podle standardních postupů pro cytotoxické látky.

Instrukce týkající se ochrany při přípravě přípravku Irinotecan Fresenius infuzního roztoku

1.Přípravek se musí připravovat v ochranné komoře, pracovník by měl mít ochranné rukavice a plášť. Pokud není k dispozici ochranná komora, musí se použít rouška přes ústa a ochranné brýle. 2.Otevřené nádoby, jako injekční ampule, infuzní lahve a použité kanyly, stříkačky, katétry, hadičky a zbytky cytostatik se musí považovat za nebezpečný odpad a je nutno je zlikvidovat podle místních nařízení pro nakládání s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.

• 3. V případě rozlití se řiďte následujícími pokyny:

• – musí být použito ochranné oblečení – rozbité sklo je nutno posbírat a umístit do kontejneru pro NEBEZPEČNÝ ODPAD,

• – kontaminované povrchy je nutno řádně opláchnout velkým množstvím studené vody,

• – opláchnuté povrchy je poté nutno řádně vytřít a materiály použité k tomuto vytírání zlikvidovat jako NEBEZPEČNÝ ODPAD.

• 4. V případě kontaktu přípravku Irinotecan Fresenius s kůží je třeba povrch omýt pod tekoucí vodou a pak umýt mýdlem a vodou. V případě kontaktu se sliznicemi důkladně omyjte zasažené místo vodou. Pociťujete-li jakékoliv obtíže, vyhledejte lékaře.

• 5. V případě zasažení očí přípravkem Irinotecan Fresenius je řádně propláchněte velkým množstvím vody. Ihned vyhledejte očního lékaře.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road, GU35 0NF, Bordon, Hampshire, Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/382/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 5. 2009

Další informace o léčivu IRINOTECAN FRESENIUS

Jak se IRINOTECAN FRESENIUS podává: intravenózní podání - koncentrát pro infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 1X25ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Fresenius Kabi Oncology Plc., Bordon,Hampshire
E-mail: marina.svobodova@fresenius-kabi.com
Telefon: +420 225 270 583