INHIBACE PLUS - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Inhibace Plus 5 mg/12,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: cilazaprilum monohydricum 5,22 mg (odpovídá cilazaprilum 5 mg) a hydrochlorothi­azidum

• 12,5 mg v jedné tabletě.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 119,18 mg monohydrátu laktosy (viz bod 4.4).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Popis přípravku:

Světle červené, oválné, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně a vyraženým označením „CIL+“ nad „5+12,5“ na straně druhé.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Inhibace Plus je indikován k léčbě hypertenze u dospělých pacientů, u kterých není krevní tlak dostatečně upraven samotným cilazaprilem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pacienti s poruchou renálních funkcí

Pokud je u pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí nutná současná léčba diuretiky, je vhodnější spolu s cilazaprilem podávat kličková diuretika, než thiazidová diuretika. Z tohoto důvodu se nedoporučuje podávat přípravek Inhibace Plus u pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí (viz bod 4.3).

Pacienti s jaterní cirhózou

Vzhledem k tomu, že se u pacientů s jaterní cirhózou léčených standardními dávkami ACE inhibitorů může objevit významná hypotenze, je u pacientů s jaterní cirhózou, u kterých je nutné podávat cilazapril spolu s hydrochlorot­hiazidem, nutné opatrně vytitrovat dávky jednotlivých složek přípravku (viz bod 4.4).

Starší pacienti

V klinických studiích byla účinnost a snášenlivost cilazaprilu a hydrochlorothiazidu podávaných současně podobná u starších i mladších pacientů s hypertenzí, ačkoli farmakokinetické údaje ukazují, že clearance obou složek je u starších pacientů snížená (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost cilazaprilu a hydrochlorothiazidu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje.

Proto nelze provést žádná doporučení týkající se dávkování.

Způsob podání

Dávka přípravku Inhibace Plus je jedna tableta (5,0 mg cilazaprilu a 12,5 mg hydrochlorothi­azidu) podávaná jednou denně.

Protože příjem potravy nemá žádný klinicky významný vliv na jeho absorpci, může být přípravek Inhibace Plus užíván před nebo po jídle. Dávka se má užívat vždy přibližně ve stejnou denní dobu. Tablety se nesmí žvýkat ani drtit a vždy mají být zapity sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na jiné ACE inhibitory, jiná thiazidová diuretika, deriváty sulfonamidů.

• – Anamnéza angioneurotického edému v souvislosti s předchozí léčbou ACE inhibitory.

• – Hereditární nebo idiopatický angioneurotický edém.

• – Porucha renálních funkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73m²) nebo anurie.

• – Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

• – Souběžné užívání přípravku Inhibace Plus s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz body

• 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství

Léčba ACE inhibitory by se v průběhu těhotenství neměla zahajovat. Pokud není pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, je třeba u pacientek, které plánují těhotenství, zvolit alternativní antihypertenzní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro podávání během těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčbu ACE inhibitory je nutné okamžitě ukončit a pokud je to vhodné, zahájit alternativní léčbu hypertenze (viz body 4.3 a 4.6).

Hypotenze

Pacienti by měli zahajovat léčbu přípravkem Inhibace Plus až poté, kdy dojde ke stabilizaci krevního tlaku při podávání jednotlivých složek přípravku ve stejné dávce, jakou má tento kombinovaný přípravek.

ACE inhibitory mohou způsobovat těžkou hypotenzi, zvláště na počátku léčby. Hypotenze po první dávce se s největší pravděpodobností objeví u pacientů, kteří mají aktivovaný systém renin-angiotensin-aldosteron, jako je např. u renovaskulární hypertenze nebo dalších případů, kdy dochází k renální hypoperfuzi, sodíkové nebo objemové depleci nebo v případě předchozí léčby jinými vazodilatancii. Tyto stavy se mohou vyskytovat společně, zvláště u pacientů s těžkým srdečním selháním.

Hypotenze by měla být léčena uložením pacienta do polohy vleže naznak a volumovou expanzí. Jakmile je pacient objemově kompenzován, lze v podávání cilazaprilu pokračovat, ale měl by být podáván v nižších dávkách. Pokud hypotenze přetrvává, měla by být léčba ukončena.

U rizikových pacientů je třeba zahajovat léčbu cilazaprilem pod lékařským dohledem, nízkou úvodní dávkou a opatrnou titrací. Je-li to možné, měla by být léčba diuretiky dočasně přerušena.

Podobná opatření je třeba přijmout u pacientů s anginou pectoris nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých může hypotenze způsobit myokardiální nebo cerebrální ischémii.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Porucha renálních funkcí

Přípravek Inhibace Plus je kontraindikován u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min/1,7­3 m². U pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí je třeba dávkování cilazaprilu upravit podle clearance kreatininu. Součástí obvyklé péče o pacienty s poruchou renálních funkcí je rutinní monitorování kalia a kreatininu.

ACE inhibitory mají prokázané renoprotektivní účinky, ale mohou způsobovat reverzibilní poruchu renálních funkcí u pacientů se sníženou renální perfuzí, způsobenou bilaterální stenózou renální artérie, těžkým městnavým srdečním selháním, volumovou deplecí, hyponatrémií nebo vysokými dávkami diuretik a u pacientů, kterým jsou podávána nesteroidní antiflogistika (NSAID). Preventivní opatření zahrnují vysazení nebo přechodné přerušení léčby diuretiky, zahájení léčby velmi malými dávkami ACE inhibitorů a opatrnou titraci dávky.

U pacientů se stenózou renální artérie napomáhá aktivace systému renin-angiotensin-aldosteron k udržování renální perfuze zúžením eferentních arteriol. Proto blokáda tvorby angiotenzinu II a pravděpodobně také zvýšení tvorby bradykininu, které způsobují vazodilataci eferentních arteriol, vedou ke snížení tlaku glomerulární filtrace. Hypotenze přispívá dále ke snížení renální perfuze (viz bod 4.4 „Hypotenze“). Stejně jako u ostatních látek, které účinkují na systém renin-angiotensin, je i zde zvýšené riziko renální nedostatečnosti, včetně akutního renálního selhání, pokud jsou cilazaprilem léčeni pacienti se stenózou renální arterie. Proto by se mělo u těchto pacientů postupovat s opatrností. Pokud se objeví renální selhání, je třeba léčbu ukončit.

Hypernsenziti­vita/angioneu­rotický edém

S užíváním ACE inhibitorů je spojován angioneurotický edém, se zaznamenanou incidencí 0,1 – 0,5 %. Angioedém způsobený ACE inhibitory se může projevovat jako opakující se epizody otoku obličeje, který po vysazení léčby ustupuje, nebo jako akutní orofaryngeální edém a obstrukce dýchacích cest, která vyžaduje akutní léčbu a může být život ohrožující. Další formou je angioedém střeva, který se nejčastěji objevuje v průběhu prvních 24–48 hodin léčby. Riziko angioedému se zdá vyšší u černošské populace ve srovnání s populací indoevropskou. U pacientů s anamnézou angioedému, který nesouvisel s ACE inhibitory, může být zvýšené riziko jeho vzniku.

Souběžné užití ACE inhibitorů s mTOR inhibitorem (např. temsirolimus, everolimus) nebo DPP-IV inhibitorem (např. vildagliptin) při léčbě může vést ke zvýšenému riziku angioedému. U pacientů, kteří již užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání mTOR inhibitoru nebo DPP-IV inhibitoru.

Anafylaxe

Hemodialýza

U pacientů dialyzovaných na vysokoprůtokových membránách (např. AN 69) se při užívání ACE inhibitorů objevila anafylaktická reakce. U takovýchto pacientů je třeba zvážit užití odlišného typu dialyzační membrány nebo odlišnou třídu přípravků k léčbě hypertenze.

LDL (low-density lipoproteins) aferéza

U pacientů, kterým jsou podávány ACE inhibitory v průběhu LDL aferézy s dextran-sulfátem byly zaznamenány případy život ohrožující anafylaktické reakce. Tomu lze předejít dočasným přerušením léčby ACE inhibitory před každou aferézou.

Desenzibilizace

U pacientů, kteří podstupují desenzibilizační léčbu vosím nebo včelím jedem v době, kdy užívají ACE inhibitory, se mohou objevit anafylaktické reakce. Léčba cilazaprilem musí být před zahájením desenzibilizační léčby ukončena a cilazapril by neměl být nahrazen betablokátorem.

Poruchy funkce jater

U pacientů léčených cilazaprilem byly hlášeny jednotlivé případy poruch jaterních funkcí, jako jsou zvýšené hodnoty jaterních funkčních testů (transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza, GMT) a cholestatická hepatitida s nebo bez nekrózy. U pacientů, u kterých se rozvinula žloutenka, nebo u kterých bylo zaznamenáno výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měl být cilazapril vysazen a pacientům by měla být poskytnuta odpovídající lékařská péče.

U pacientů s jaterní cirhózou (ale bez ascitu), u kterých je nutná léčba hypertenze, je třeba cilazapril nasazovat v nízké dávce a s velkou opatrností z důvodu možného výskytu významné hypotenze (viz bod 4.2). U pacientů s ascitem není podávání cilazaprilu doporučeno.

Podávání thiazidů pacientům s cirhózou může urychlit rozvoj jaterní encefalopatie způsobené malými změnami rovnováhy tekutin a elektrolytů.

Poruchy krve

V souvislosti s ACE inhibitory i thiazidy byla zaznamenána trombocytopenie, neutropenie a agranulocytóza. Agranulocytóza byla hlášena zvláště u pacientů s renálním selháním nebo s vaskulárním kolagenním onemocněním a u pacientů, kteří podstupovali imunosupresivní léčbu. U takovýchto pacientů se doporučuje pravidelně monitorovat počet leukocytů. U thiazidů byla hlášena autoimunitní hemolytická anémie.

Sérové elektrolyty

U všech pacientů, kterým je přípravek Inhibace Plus podáván, je třeba monitorovat hladiny elektrolytů i renální funkce.

ACE inhibitory mohou způsobovat hyperkalémii, protože inhibují uvolňování aldosteronu. Tento účinek není obvykle významný u pacientů s normálními renálními funkcemi. Hyperkalémie se však může objevit u pacientů s poruchou renálních funkcí a/nebo u pacientů užívajících doplňky draslíku (včetně náhražek soli), kotrimoxazol, označovaný též jako trimethoprim/sul­famethoxazol nebo blokátorů angiotensin-receptoru (viz bod 4.5).

Thiazidy zvyšují vylučování kalia a mohou způsobovat hypokalémii. Hypokalémie se může rovněž objevit u pacientů, kterým je podáván přípravek Inhibace Plus, i když v menší míře, než u pacientů, kterým jsou podávána thiazidová diuretika v monoterapii. Thiazidy mohou rovněž způsobovat hyponatrémii a dehydrataci. Riziko hyponatrémie je vyšší u žen, u pacientů s hypokalémií nebo nízkým příjmem sodíku/tekutin obsahujících sodík a u starších pacientů. Thiazidy mohou snižovat vylučování kalcia močí a způsobovat tak hyperkalcémii, proto je třeba thiazidy před vyšetřením funkce příštítných tělísek vysadit.

Diabetes

Podávání ACE inhibitorů pacientům s diabetem může potencovat hypoglykemický účinek perorálních antidiabetik nebo inzulinu, zvláště u pacientů s poruchou renálních funkcí. Thiazidy mohou působit antagonisticky na hypoglykemický účinek perorální antidiabetik nebo inzulinu a mohou urychlovat nástup diabetu u rizikových pacientů. Při zahajování podávání jednotlivých složek přípravku Inhibace Plus je třeba hladinu glukózy pečlivě monitorovat.

Další metabolické poruchy

Thiazidy mohou zvyšovat sérové hladiny kyseliny močové a mohou způsobit akutní dnový záchvat. Přípravek Inhibace Plus je proto nutné u pacientů s anamnézou dny podávat s opatrností.

Přípravek Inhibace Plus je třeba podávat s opatrností u pacientů s porfyrií.

Chirurgické výkony/anestezie

Přípravky používané k anestezii, které mají hypotenzivní účinky, mohou u pacientů užívajících ACE inhibitory způsobovat hypotenzi. Hypotenze vzniklá za těchto okolností může být korigována náhradou objemu.

Stenóza aorty/hypertrofická kardiomyopatie

ACE inhibitory by měly být podávány s opatrností u pacientů s obstruktivní srdeční chorobou (např. mitrální stenózou, aortální stenózou a hypertrofickou kardiomyopatií), protože u těchto pacientů se srdeční výdej nemůže zvýšit, aby mohl kompenzovat systémovou vazodilataci, a proto je zde riziko vzniku těžké hypotenze.

Přípravek Inhibace Plus obsahuje laktosu

Pacienti s hereditární intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí neměli tento přípravek užívat.

Rasy

ACE inhibitory jsou jako antihypertenziva méně účinné u černošské populace pacientů. U těchto pacientů je rovněž vyšší riziko vzniku angioneurotic­kého edému.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce související zejména s cilazaprilem

Duální blokáda systému RAAS

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1). Pokud je duální blokáda pomocí inhibitoru ACE společně s ARB považována za absolutně nezbytnou, měla by probíhat pouze pod dohledem specializovaného lékaře a s častým pečlivým monitorováním renálních funkcí, elektrolytů a krevního tlaku (viz bod 4.4).

Kombinace ACE inhibitorů s aliskirenem je kontraindikována u pacientů trpící diabetem mellitus nebo renálním poškozením (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) a není doporučeno u jiných pacientů (viz body 4.3 a 4.4).

Lithium

Při současném podávání lithia s ACE inhibitory byla hlášena reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a toxicita. Současné podávání thiazidových diuretik může zvyšovat riziko lithiové toxicity a zvyšovat již tak zvýšené riziko lithiové toxicity při souběžném podávání lithia s ACE inhibitory.

Užívání cilazaprilu s lithiem se nedoporučuje. Pokud je však tato kombinace považována za nezbytnou, je třeba pečlivě sledovat sérové hladiny lithia.

Další antihypertenziva

Pokud je přípravek Inhibace Plus podáván společně s dalšími antihypertenzivy, lze zaznamenat aditivní účinek na snížení krevního tlaku.

Látky zvyšující sérové kalium

Ačkoli sérové hladiny kalia zůstávají obvykle v normálním rozmezí, může se u některých pacientů léčených cilazaprilem objevit hyperkalémie. Kalium-šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k významnému zvýšení hladin kalia v séru. Opatrnosti je také třeba, pokud je přípravek Inhibace Plus podáván společně s dalšími látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol), protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium-šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace cilazaprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena (viz bod 4.4). Pokud je současné podávání indikováno (např. léčba prokázané hypokalémie), je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.

Diuretika (thiazidy nebo kličková diuretika)

Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může vést k objemové depleci a riziku vzniku hypotenze při zahajování léčby cilazaprilem (viz bod 4.4). Hypotenzivní účinky je možné snížit vysazením diuretik, zvýšením objemu nebo příjmu soli nebo zahájením léčby nízkou dávkou cilazaprilu.

Tricyklická antidepresiva/an­tipsychotika/a­nestetika/nar­kotika

Současné podávání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s ACE inhibitory může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) včetně acetylsalicylové kyseliny v dávce > 3 g/den Pokud jsou ACE inhibitory podávány současně s nesteroidními antiflogistiky (např. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivém režimu dávkování, COX-2 inhibitory nebo neselektivní NSAID), může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné podávání ACE inhibitorů a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního renálního selhání, a ke zvýšení hladin draslíku v séru, zvláště u pacientů s preexistující poruchou renálních funkcí. Tuto kombinaci je proto třeba podávat s opatrností, zvláště u starších pacientů. U pacientů je třeba dodržovat dostatečnou hydrataci a pravidelně monitorovat renální funkce (po zahájení souběžné léčby a v pravidelných intervalech během léčby).

mTOR inhibitory

Souběžné užití ACE inhibitorů s mTOR inhibitory (např. temsirolimus, everolimus) při léčbě může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Sympatomimetika

Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinky ACE inhibitorů.

Antidiabetika

Epidemiologické studie naznačují, že současné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulín, perorální antidiabetika) může vést ke zvýraznění hypoglykemického účinku s rizikem následné hypoglykémie. Tento fenomén se s větší pravděpodobností objeví v průběhu prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou renálních funkcí.

Souběžné užití ACE inhibitorů s DPP-IV inhibitorem (např. vildagliptin) při léčbě může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Zlato

U pacientů, kterým je injekční cestou podáváno zlato (natrium-aurothiomalát) a současně podávány ACE inhibitory, byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (příznaky zahrnují návaly horka/zrudnutí v obličeji, nauzeu, zvracení a hypotenzi).

Další

Při souběžném podávání cilazaprilu a digoxinu, nitrátů, antikoagulancií kumarinového typu a blokátorů H2 receptorů nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce.

Interakce související zejména s hydrochlorot­hiazidem

Digoxin

Vzhledem k tomu, že se v průběhu léčby přípravkem Inhibace Plus může objevit thiazidy indukovaná hypokalémie, což může zvyšovat riziko arytmie související s léčbou digoxinem, je doporučeno monitorovat plazmatické hladiny kalia.

Léčivé přípravky, které mohou vyvolávat torsades de pointes

Vzhledem k riziku hypokalémie je třeba hydrochlorothiazid podávat s opatrností u pacientů současně léčených léčivými přípravky, které mohou vyvolávat torsades de pointes, jako jsou:

• Antiarytmika I.a třídy (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
• Antiarytmika III. třídy (např. amiodaron, sotalol, defetilid, ibutilid)
• Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, trifluoperazin, sulpirid, tiaprid, haloperidol, droperidol)
• Další léčivé přípravky (např. bepridil, cisaprid, difemanil, halofantrin, ketanserin, pentamidin, terfenadin)

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Cilazapril:

Podávání ACE inhibitorů, jako je např. cilazapril, se v průběhu prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů, jako je např. cilazapril, je v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje, které by doložily riziko teratogenity po expozici ACE inhibitorům v průběhu prvního trimestru těhotenství, nejsou přesvědčivé, nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit.

Pokud není pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, je třeba ženy, které plánují těhotenství, převést na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro podávání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory by měla být okamžitě ukončena a pokud je to vhodné, zahájena alternativní léčba.

Je známo, že expozice ACE inhibitorům v průběhu druhého a třetího trimestru má u člověka fetotoxické účinky (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, zpomalená osifikace lebky) a způsobuje neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie). Pokud dojde k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, je doporučeno UZ vyšetření renálních funkcí a lebky. Kojenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, by měli být pečlivě sledováni pro známky hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothi­azid:

S podáváním hydrochlorothiazidu v průběhu těhotenství jsou pouze omezené zkušenosti, obzvlášť během prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.

Hydrochlorothiazid přechází placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit feto-placentární perfuzi a účinky jako je žloutenka, poruchy elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie mohou ovlivnit fetální a neonatální vývoj.

Hydrochlorothiazidy se nemají podávat k léčbě gestačních otoků, gestační hypertenze ani preeklampsie, protože zvyšují riziko poklesu plazmatického objemu a placentární hypoperfuze bez toho, že by měly příznivý vliv na průběh onemocnění.

Hydrochlorothiazidy se nemají podávat při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy není možné použít jinou léčbu.

Kojení

Cilazapril:

Protože nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užití přípravku Inhibace Plus během kojení, není podávání tohoto přípravku během kojení doporučeno a je vhodné použít alternativní léčbu s lépe stanoveným bezpečnostním profilem pro podávání v průběhu kojení, zvláště při kojení novorozenců nebo nedonošených dětí.

Hydrochlorothi­azid:

Hydrochlorothiazid se v malém množství vylučuje do lidského mateřského mléka. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobují silnou diurézu a mohou zabránit tvorbě mateřského mléka. Používání přípravku Inhibace Plus během kojení není doporučeno. Pokud se přípravek Inhibace Plus používá během kojení, dávky mají být tak nízké, jak je to jen možné.

Fertilita

Preklinické studie účinku na fertilitu nebyly s fixní kombinací cilazaprilu a hydrochlorothiazidu provedeny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při řízení a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že během léčby přípravkem Inhibace Plus se mohou občas objevit závratě a únava (viz body 4.4 a 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky souvisejícími s podáváním léčivé látky, které byly pozorovány u pacientů při podávání ACE inhibitoru v monoterapii, byly kašel, kožní vyrážka a renální dysfunkce. Kašel je častější u žen a u nekuřáků. Tam, kde je pacient schopen kašel tolerovat, může být rozumné v léčbě pokračovat. V některých případech pomůže snížení dávky. Nežádoucí účinky související s podáváním přípravku, které vedly k přerušení léčby, se vyskytly u méně než 5 % pacientů dostávajících ACE inhibitor v monoterapii.

Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem souvisejícím s podáváním léčivé látky, který byl pozorován u pacientů při podávání thiazidů v monoterapii, je závrať. Zdá se, že některé biochemické a metabolické abnormality související s thiazidovými diuretiky jsou při společném podávání s cilazaprilem oslabené. Nežádoucí účinky související s podáváním přípravku, které vedly k přerušení léčby, se vyskytly u přibližně 0,1 % pacientů dostávajících thiazidy v monoterapii.

Celkové riziko nežádoucích účinků souvisejících s léčbou přípravkem Inhibace Plus je podobné tomu, jaké bylo pozorované u pacientů užívajících cilazapril v monoterapii.

Přehled nežádoucích účinků

Následující seznam nežádoucích účinků je odvozen z klinických studií a z údajů po uvedení přípravku na trh a zahrnuje nežádoucí účinky pozorované u pacientů, kteří dostávali cilazapril a/nebo další ACE inhibitory samotné, hydrochlorothiazid a/nebo další diuretika thiazidového typu samotná, i u pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu. Odhady frekvence jsou založeny na procentu (podílu) pacientů, u kterých se objevil jednotlivý nežádoucí účinek v průběhu klinických studií s přípravkem Inhibace Plus, do kterých byla zahrnuta celková kombinovaná populace 1097 pacientů. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v průběhu klinických studií s přípravkem Inhibace Plus, ale byly zaznamenány v souvislosti s monoterapií jednotlivými složkami, dalšími ACE inhibitory nebo dalšími thiazidovými diuretiky, nebo odvozeny z hlášení po uvedení přípravku na trh, jsou klasifikovány jako „méně časté“ (< 1/100). Kategorie “méně časté” zahrnuje “vzácné” (> 1/10 000 a < 1/1 000) a “velmi vzácné” (< 1/10 000), jak mohou být uváděny v některých SPC u dalších přípravků.

Kategorie frekvencí jsou následující: Velmi časté > 1/10

Časté > 1/100 až < 1/10

Méně časté < 1/100

Nežádoucí účinky v souvislosti s cilazaprilem

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté

Neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie, anémie

Poruchy imunitního systému

Méně časté

Angioneurotický edém (může zahrnovat otok obličeje, rtů, jazyka, laryngu nebo gastrointesti­nálního traktu) (viz bod 4.4), anafylaktická reakce (viz bod 4.4), syndrom připomínající lupus erythematodes (příznaky mohou zahrnovat vaskulitidu, myalgii, artralgii/artri­tidu, pozitivitu antinukleárních protilátek, zvýšení rychlosti sedimentace erytrocytů, eozinofilii a leukocytózu)

Poruchy nervového systému

Časté

Bolest hlavy

Méně časté

Dysgeuzie, cerebrální ischémie, tranzitorní ischemická ataka, ischemická cévní mozková příhoda, periferní neuropatie

Srdeční poruchy

Méně časté

Ischémie myokardu, angina pectoris, tachykardie, palpitace, infarkt myokardu, arytmie

Cévní poruchy

Časté

Závratě

Méně časté

Hypotenze, posturální hypotenze (viz bod 4.4). Příznaky hypotenze mohou zahrnovat synkopu, slabost, závrať a poruchu zraku

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

Kašel

Méně časté

Dyspnoe, bronchospasmus, rinitida, intersticiální plicní onemocnění, bronchitida, sinusitida

Gastrointestinální poruchy

Časté

Nauzea

Méně časté

Sucho v ústech, aftózní stomatitida, snížení chuti k jídlu, průjem, zvracení, glositida, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté

Abnormální výsledky funkčních jaterních testů (včetně transamináz, bilirubinu, alkalické fosfatázy, GMT), cholestatická hepatitida s nebo bez nekrózy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté

Vyrážka, makulopapulózní vyrážka, psoriaformní dermatitida, psoriáza (exacerbace), lichen planus, exfoliativní dermatitida, kopřivka, erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, bulózní pemfigoid, pemfigus, Kaposiho sarkom, vaskulitida/pur­pura, fotosenzitivní reakce, alopecie, onycholýza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté

Svalové křeče, myalgie, artralgie

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté

Porucha renálních funkcí, akutní renální selhání (viz bod 4.4), zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení urey

v krvi, hyperkalémie, hyponatrémie, proteinurie, nefrotický syndrom, nefritida

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté

Sexuální dysfunkce, gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

Únava

Méně časté

Zvýšené pocení, návaly horka/zrudnutí, astenie, porucha spánku

Nežádoucí účinky v souvislosti s hydrochlorot­hiazidem

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté

Trombocytopenie, hemolytická anémie, selhání kostní dřeně, neutropenie

Poruchy imunitního systému

Méně časté

Hypersenzitivita (angioedém, anafylaxe), syndrom připomínající lupus erythematodes

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté

Hypokalémie, hyponatrémie, hypochlorémie, hypomagnezémie, hyperkalcémie, hypokalciurie, hypovolémie/de­hydratace, metabolická alkalóza, hyperglykémie, hyperurikémie, dna, hypercholeste­rolémie (zvýšení celkového, LDL a VLDL cholesterolu), hypertriglyce­ridémie

Psychiatrické poruchy

Méně časté

Poruchy spánku, deprese

Poruchy nervového systému

Časté

Závratě

Méně časté

Stavy zmatenosti

Poruchy oka

Méně časté

Snížení tvorby slz, poruchy zraku, xantopsie

Srdeční poruchy

Méně časté

Arytmie

Cévní poruchy

Méně časté

Hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté

Intersticiální pneumonitida, akutní plicní edém

Gastrointestinální poruchy

Časté

Nauzea

Méně časté

Sucho v ústech, sialoadenitida, ztráta chuti k jídlu, pankreatitida

Poruchy , jater a žlučových cest

Méně časté

Cholestatická žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté

Vyrážka, fotosenzitivita, pseudoporfyrie, kožní vaskulitida

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté

Svalové křeče

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté

Intersticiální nefritida, renální selhání

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté

Sexuální dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

Únava

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypotenze a posturální hypotenze se mohou objevit v úvodu léčby nebo při zvyšování dávky, zvláště u rizikových pacientů (viz bod 4.4).

Porucha renálních funkcí a akutní renální selhání jsou více pravděpodobné u pacientů s těžkým srdečním selháním, stenózou renální arterie, preexistujícími poruchami funkce ledvin nebo při objemové depleci (viz bod 4.4).

Případy cerebrální ischémie, tranzitorní ischemické ataky nebo ischemické cévní mozkové příhody, hlášené vzácně v souvislosti s ACE inhibitory, mohou u pacientů, kteří mají v anamnéze cerebrovaskulární onemocnění, souviset se vzniklou hypotenzí. Podobně může rozvoj ischémie myokardu u pacientů s anamnézou ischemické choroby srdeční souviset se vzniklou hypotenzí.

U pacientů, kterým je podáván přípravek Inhibace Plus, se může objevit hypokalémie, i když je méně častá než u pacientů dostávajících thiazidy v monoterapii.

Riziko hyponatrémie je vyšší u žen, u pacientů s hypokalémií nebo u pacientů s nízkým příjmem sodíku/tekutin obsahujících sodík a u starších pacientů.

U všech pacientů, kterým je podáván přípravek Inhibace Plus, je třeba monitorovat hladiny elektrolytů a renální funkce.

Bolest hlavy je často hlášeným nežádoucím účinkem, ačkoli incidence bolestí hlavy je vyšší u pacientů dostávajících placebo, než u pacientů léčených cilazaprilem a hydrochlorothi­azidem.

Četnost nežádoucích účinků souvisejících s cilazaprilem, která se objevuje u pacientů užívajících kombinovanou léčbu (cilazapril + hydrochlorothi­azid), může být odlišná od četnosti pozorované u pacientů dostávajících cilazapril v monoterapii. Důvody mohou zahrnovat (i) rozdíl mezi cílovou populací léčenou přípravkem Inhibace Plus a přípravkem Inhibace, (ii) rozdíl v dávce cilazaprilu a (iii) specifické účinky kombinované léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

O předávkování u člověka jsou k dispozici pouze omezené údaje.

Symptomy

Symptomy související s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat hypotenzi, cirkulační šok, poruchu elektrolytové rovnováhy, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel.

U predisponovaných pacientů (např. s hyperplazií prostaty) může předávkování hydrochlorothi­azidem vést k akutní močové retenci.

Léčba

Doporučenou léčbou předávkování přípravkem Inhibace Plus je intravenózní aplikace fyziologického roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Pokud se objeví hypotenze, je třeba pacienty uložit do protišokové polohy. Pokud je dostupná léčba infuzí angiotenzinu II a/nebo intravenózními katecholaminy, je možné ji též zvážit.

U pacientů s bradykardií, která je rezistentní na léčbu, je indikována kardiostimulace. Je třeba průběžně monitorovat vitální znaky, hladinu elektrolytů v séru a koncentrace kreatininu.

Je-li to indikované, je možné aktivní formu cilazaprilu, cilazaprilát, částečně odstranit z cirkulace hemodialýzou (viz bod 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva; ACE inhibitory a diuretika, ATC kód: C09BA08

Mechanismus účinku

Přípravek Inhibace Plus je kombinace cilazaprilu a hydrochlorothi­azidu. Antihypertenzní účinky cilazaprilu a hydrochlorothiazidu se v kombinaci doplňují a vedou ke zvýšení procenta pacientů s hypertenzí, kteří uspokojivě odpovídají na léčbu, stejně tak jako k většímu snížení krevního tlaku, v porovnání s podáváním jednotlivých složek přípravku samotných.

Cilazapril se přeměňuje na svůj aktivní metabolit, cilazaprilát, specifický dlouhodobě účinkující inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE), který potlačuje aktivitu systému renin-angiotenzin-aldosteron a tím blokuje přeměnu inaktivního angiotenzinu I na angiotenzin II, což je silně účinná vazokonstrikční látka. Účinky cilazaprilu podávaného v doporučených dávkách hypertenzním pacientům přetrvávají až po dobu 24 hodin.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum, které účinkuje jako močopudná látka a látka snižující krevní tlak prostřednictvím inhibice látek, které zvyšují tubulární reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Hydrochlorothiazid zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře také vylučování kalia a magnezia, čímž zvyšuje diurézu a zprostředkuje antihypertenzní účinek. Podávání této látky zvyšuje plasmatickou aktivitu reninu a sekreci aldosteronu, což vede ke snížení hladiny draslíku v séru.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie vedené s přípravkem Inhibace Plus prokázaly, že kombinace cilazaprilu a hydrochlorothiazidu podávaná jednou denně v různých dávkách snižuje systolický i diastolický krevní tlak v porovnání s placebem 24 hodin po podání, a to v míře, která je jak statisticky, tak klinicky významná. Tato kombinace podávaná v různých dávkách vede k většímu snížení krevního tlaku než podávání kterékoli z jednotlivých složek přípravku samostatně. U pacientů, kteří neodpovídají na podávání cilazaprilu v dávce 5 mg v monoterapii, došlo po přidání hydrochlorothiazidu v nízké dávce 12,5 mg jednou denně k významnému zlepšení odpovědi na léčbu. Tato kombinace je účinná bez ohledu na věk, pohlaví i rasu.

Duální blokáda systému RAAS

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Cilazapril je po perorálním podání přípravku Inhibace Plus účinně absorbován a rychle přeměňován rozštěpením esterové vazby na aktivní formu cilazaprilát. Biologická dostupnost cilazaprilátu z perorálně podaného cilazaprilu, určená na základě identifikace látek v moči, je asi 60 %. Maximální plasmatické koncentrace jsou obvykle dosahovány do 2 hodin po podání přípravku.

Hydrochlorothiazid je po perorálním podání přípravku Inhibace Plus rychle vstřebáván. Maximální plasmatické koncentrace jsou dosaženy do 2 hodin po podání dávky. Biologická dostupnost hydrochlorothiazidu po perorálním podání činí přibližně 65 % na základě identifikace látek v moči.

Při kombinovaném podávání stoupají hodnoty AUC cilazaprilátu i hydrochlorot­hiazidu proporcionálně se zvyšováním dávky cilazaprilu a hydrochlorothi­azidu. Farmakokinetické parametry cilazaprilátu nejsou při zvyšování dávky hydrochlorothi­azidové složky přípravku změněny. Společné podávání cilazaprilu s hydrochlorot­hiaziden nemá vliv na biologickou dostupnost cilazaprilu ani hydrochlorothi­azidu. Podání cilazaprilu a hydrochlorothiazidu společně s jídlem vede ke zpoždění Tmax cilazaprilátu o 1,5 hodiny a snížení jeho Cmax o 24 % a zároveň ke zpoždění Tmax hydrochlorothiazidu o 1,4 hodiny a snížení jeho Cmax o 14 %, bez současného vlivu na celkovou biologickou dostupnost obou molekul, jak bylo hodnoceno pomocí hodnoty AUC0–24. To naznačuje, že existuje ovlivnění rychlosti, ale nikoli rozsahu absorpce obou léčivých přípravků.

Distribuce

Distribuční objem cilazaprilátu byl stanoven přibližně v rozmezí 0,5 až 0,7 l/kg. Vazba na plasmatické bílkoviny dosahuje přibližně 25 % až 30 %.

Hydrochlorothiazid se váže z 65 % na plasmatické bílkoviny. Relativní distribuční objem byl stanoven na 0,5 až 1,1 l/kg.

Eliminace

Cilazaprilát se vylučuje v nezměněné formě ledvinami, s poločasem účinnosti přibližně 9 hodin.

Hydrochlorothiazid se vylučuje převážně v nezměněné formě ledvinami, s poločasem 7 až 11 hodin.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Porucha renálních funkcí

U pacientů s poruchou renálních funkcí jsou pozorovány vyšší plasmatické koncentrace cilazaprilátu než u pacientů s normální funkcí ledvin, protože clearance léčivé látky je snížená při nižší clearance kreatininu. V případě pacientů s úplným renálním selháním nedochází k žádné eliminaci, ale hemodialýzou lze v omezené míře koncentrace cilazaprilu i cilazaprilátu snížit.

Renální exkrece hydrochlorothiazidu je snížená u pacientů s poruchou renálních funkcí. Renální clearance hydrochlorothiazidu je přímo úměrná clearance kreatininu. To vede ke zvýšení plasmatických koncentrací hydrochlorthiazidu, které klesají pomaleji než u subjektů s normálními renálními funkcemi.

Starší pacienti

U starších pacientů, jejichž renální funkce jsou normální a odpovídají věku pacienta, mohou být plasmatické koncentrace cilazaprilátu až o 40 % vyšší a clearance až o 20 % nižší než u mladších pacientů. Omezené údaje naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížená jak u starších zdravých dobrovolníků, tak u starších pacientů s hypertenzí v porovnání s mladými zdravými dobrovolníky.

Porucha jaterních funkcí

U pacientů s jaterní cirhózou bylo pozorováno zvýšení plasmatických koncentrací a snížení plasmatické a renální clearance.

Farmakokinetika hydrochlorothiazidu není poruchou funkce jater významně ovlivněna.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita

Akutní perorální toxicita cilazaprilu je nízká. Střední letální dávky u potkanů, myší a opic druhu cynomolgus byly vyšší než 2000 mg/kg tělesné hmotnosti. Akutní perorální toxicita cilazaprilu u myší nebyla potencována kombinací s hydrochlorot­hiazidem.

Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů jsou primárním cílem systémové toxicity ve studiích subchronické a chronické toxicity samotného cilazaprilu ledviny. Nálezy zahrnují zvýšení hodnot urey a kreatininu v plasmě a ztluštění glomerulárních arteriol, občas spolu s hyperplazií juxtaglomerulárních buněk. Bylo prokázáno, že tyto změny jsou reverzibilní a jsou následkem zvýšení farmakodynamické aktivity cilazaprilu, která se objevuje pouze při podávání dávek mnohanásobně vyšších, než jsou terapeutické dávky u člověka. Studie subchronické a chronické toxicity s hydrochlorot­hiazidem u potkanů a psů neprokázaly žádné zvláštní nálezy s výjimkou změn elektrolytové rovnováhy (hypokalémie). Kombinované studie s cilazaprilem a hydrochlorothi­azidem vedly k podobným nálezům, jaké byly pozorovány při podávání cilazaprilu samotného. Hlavním výsledkem kombinované léčby bylo oslabení thiazidem indukovaných ztrát kalia a snížení motorické aktivity při vysokých dávkách u opic.

Kancerogenita

U myší ani potkanů nebyl prokázán kancerogenní potenciál cilazaprilu. Podávání hydrochlorothiazidu myším a potkanům nevedlo k žádným významným nálezům. Testy kancerogenity nebyly s touto kombinací provedeny.

Mutagenita

Cilazapril nevykazoval žádné mutagenní ani genotoxické účinky v různých testech mutagenity, které byly provedeny in vitro i in vivo. Kombinace cilazaprilu a hydrochlorothiazidu nevykazovala při terapeutických dávkách žádné známky mutagenního potenciálu.

Porucha fertility

S touto kombinací nebyly provedeny žádné studie vlivu na perinatální a postnatální vývoj ani na fertilitu.

Teratogenita

Cilazapril neměl u potkanů ani opic druhu cynomolgus teratogenní účinky. Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů byly u potkanů pozorovány známky fetotoxicity . Hlavními nálezy bylo zvýšení preimplantačních ztrát a snížení životaschopnosti plodů. Tyto nálezy se objevovaly pouze při dávkách 50 mg/kg, což odpovídá dávkám mnohanásobně vyšším, než jsou terapeutické dávky u člověka. Při dávkách 5 mg/kg/den byla u potkanů pozorována mírně vyšší incidence dilatace pánve. Cilazapril neovlivňoval fertilitu samců ani samic potkanů. U myší ani potkanů nebyly při podávání kombinace cilazaprilu s hydrochlorot­hiazidem teratogenní účinky prokázány.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro

monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, hypromelosa 2910/3, mastek, natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva hypromelosa 2910/06, mastek, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr OPA-Al-PVC/Al, krabička.

Velikosti balení: 28 nebo 98 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche s.r.o.

Sokolovská 685/136f

186 00 Praha 8

Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

58/181/03-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 5. 2003

Datum posledního prodloužení registrace: 5. 12. 2013

Další informace o léčivu INHIBACE PLUS

Jak se INHIBACE PLUS podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 28

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
ROCHE s.r.o., Praha
E-mail: czech.medinfo@roche.com
Telefon: +420 220 382 111