IMIPENEM/CILASTATIN ELC 500 MG/500 MG PRÁŠEK PRO INFUZNÍ ROZTOK - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imipenem/cilastatin ELC 250 mg/250 mg prášek pro infuzní roztok

Imipenem/cilastatin ELC 500 mg/500 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Imipenem/cilas­tatin ELC 250 mg/250 mg prášek pro infUzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje imipenemum monohydricum odpovídající imipenemum 250 mg a cilastatinum, natricum odpovídající cilastatinum 250 mg.

Jedna injekční lahvička obsahuje hydrogenuhličitan sodný odpovídající přibližně 0,8 mekv sodíku (přibližně 18,8 mg).

Po rekonstituci ve 100 ml rozpouštědla obsahuje rekonstituovaný roztok imipenemum 2,5 mg/ml a cilastatinum 2,5 mg/ml.

Imipenem/cilas­tatin ELC 500 mg/500 mg prášek pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje imipenemum monohydricum odpovídající imipenemum 500 mg a cilastatinum natricum odpovídající cilastatinum 500 mg.

Jedna injekční lahvička obsahuje hydrogenuhličitan sodný odpovídající přibližně 1,6 mekv sodíku (přibližně 37,5 mg).

Po rekonstituci ve 100 ml rozpouštědla obsahuje rekonstituovaný roztok imipenemum 5 mg/ml a cilastatinum 5 mg/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok

Bílý až téměř bílý prášek

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Imipenem/cilastatin ELC je indikován k léčbě následujících infekcí u dospělých a dětí starších 1 roku (viz body 4.4 a 5.1):

• komplikované intraabdominální infekce
• těžká pneumonie, včetně nozokomiální a ventilátorové pneumonie
• porodní a poporodní infekce
• komplikované infekce močových cest
• komplikované infekce kůže a měkkých tkání

Přípravek Imipenem/cilastatin ELC se může používat k léčbě neutropenických pacientů s horečkou, u kterých je podezření, že je způsobena bakteriální infekcí.

Léčba pacientů s bakteriemií, která se vyskytuje ve spojení s kteroukoliv z infekcí uvedených výše nebo existuje-li na to podezření.

Je nutno dbát na oficiální doporučení pro správné používání antibakteriál­ních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Imipenem/cilastatin ELC představuje množství imipenemu/cilas­tatinu k podání.

Denní dávku přípravku Imipenem/cilastatin ELC je třeba určit podle typu a závažnosti infekce, izolovaném(ých) patogenu(ech), na renální funkci a tělesné hmotnosti pacienta (viz také body 4.4 a 5.1).

Dospělí a dospívající

U pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 70 ml/min/1,7­3 m²) jsou doporučené dávky:

500 mg/500 mg každých 6 hodin nebo 1000 mg/1000 mg každých 8 hodin nebo každých 6 hodin.

Doporučuje se, aby se infekce, které jsou prokazatelně nebo suspektně způsobené méně citlivými druhy bakterií (jako je například Pseudomonas aeruginosa), a velmi těžké infekce (např.

u neutropenických pacientů s horečkou) léčily dávkou 1000 mg/1000 mg podávanou každých 6 hodin.

Snížení dávky je potřeba, jestliže je:

• – clearance kreatininu je < 70 ml/min/1,73 m² (viz Tabulka 1) nebo

• – tělesná hmotnost je < 70 kg. Poměrná dávka pro pacienty s tělesnou hmotností < 70 kg se vypočítá pomocí následující rovnice:

Skutečná tělesná hmotnost (kg) x standardní dávka

70(kg)

Nejvyšší celková denní dávka nemá překročit 4000 mg/4000 mg/den.

Porucha funkce ledvin

Určení snížené dávky pro dospělé s poruchou funkce ledvin:

• 1. Vybere se celková denní dávka (např. 2000 mg/2000 mg, 3000 mg/3000 mg a 4000 mg/4000 mg), která by se obvykle vztahovala na pacienty s normální funkcí ledvin.

• 2. Z Tabulky 1 se vybere vhodné snížené dávkování podle pacientovy clearance kreatininu. Infuzní časy viz bod Způsob podání.

  Tabulka 1: Snížená dávka pro dospěl	é s poruchou funkce ledvin a tělesnou hmotností > 70 kg
  Celková denní dávka pro pacienty	Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m2)
  s normální funkcí ledvin (mg/den)	41–70	21–40	6–20
  	dávka v mg	(interval v hodinách)
  2000/2000	500/500 (8)	250/250 (6)	250/250 (12)
  3000/3000	500/500 (6)	500/500 (8)	500/500 (12) **
  4000/4000	750/750 (8)	500/500 (6)	500/500 (12) **

U pacientů s tělesnou hmotností < 70 kg musí být provedeno další proporcionální snížení dávky. Proporcionální snížení dávky u pacientů s tělesnou hmotností < 70 kg se vypočítá vydělením pacientovy skutečné tělesné hmotnosti (v kg) 70 kg a vynásobením příslušnou dávkou udanou v Tabulce 1.

Při použití dávky 500 mg/500 mg u pacientů s clearance kreatininu mezi 6 a 20 ml/min/1,73 m² se může vyskytovat zvýšené riziko záchvatů křečí.

Pacienti s clearance kreatininu < 5 ml/min/1,73 m2

Těmto pacientům nemá být přípravek Imipenem/cilastatin ELC podáván, pokud není během 48 hodin zahájena hemodialýza.

Pacienti na hemodialýze

Při léčbě pacientů s clearance kreatininu < 5 ml/min/1,73 m², kteří podstupují hemodialýzu, používejte doporučení pro pacienty s clearance kreatininu mezi 6 a 20 ml/min/1,73 m² (viz Tabulka 1).

Imipenem a cilastatin se během dialýzy odstraňují z oběhu. Pacientovi má být přípravek Imipenem/cilastatin ELC podán po hemodialýze a v 12hodinovém intervalu od konce léčby hemodialýzou. Dialyzovaní pacienti, obzvláště ti s onemocněním centrální nervové soustavy (CNS), mají být pečlivě monitorováni. U pacientů na hemodialýze se přípravek Imipenem/cilastatin ELC doporučuje, pouze pokud prospěch převažuje možné riziko záchvatů (viz bod 4.4).

V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení přípravku Imipenem/cilastatin ELC pro pacienty na peritoneální dialýze.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není doporučována žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Starší pacienti

U starších pacientů s normální funkcí ledvin není doporučována žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace ve věku > 1 rok

U pediatrických pacientů ve věku > 1 rok je doporučená dávka 15 mg/15 mg nebo 25 mg/25 mg/kg každých 6 hodin.

Doporučuje se, aby se infekce, které jsou prokazatelně nebo suspektně způsobené méně citlivými druhy bakterií (jako je například Pseudomonas aeruginosa) a velmi těžké infekce (např.

u neutropenických pacientů s horečkou) léčily dávkou 25 mg/25 mg/kg podávanými každých 6 hodin.

Pediatrická populace ve věku < 1 rok

Neexistují dostačující klinické údaje k doporučení dávkování pro děti mladší 1 roku.

Pediatrická populace s poruchou funkce ledvin

Neexistují dostačující klinické údaje k doporučení dávkování pro pediatrické pacienty s poruchou funkce ledvin (hladina kreatininu v séru > 2 mg/dl). Viz bod 4.4.

Způsob podání

Před podáním je třeba přípravek Imipenem/cilastatin ELC rekonstituovat a dále naředit (viz body 6.2,

• 6.3 a 6.6). Dávka < 500 mg/500 mg má být podána intravenózní infuzí po dobu 20 až 30 minut. Dávka > 500 mg/500 mg má být podána infuzí po dobu 40 až 60 minut. U pacientů, u kterých se během infuze vyskytne nauzea, může být rychlost infuze zpomalena.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku

• Hypersenzitivita na jakákoliv jiná karbapenemová antibiotika
• Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, závažná kožní reakce) na jakákoliv jiná beta-laktamová antibiotika (např. peniciliny a cefalosporiny).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně

Při volbě imipenemu/cilas­tatinu k léčbě individuálního pacienta je nutno brát ohled na vhodnost použití karbapenemového antibiotika na základě faktorů, jako jsou závažnost infekce, prevalence rezistence na jiná vhodná antibiotika a riziko selekce bakterií rezistentních na karbapenemy.

Hypersenzitivita

U pacientů léčených beta-laktamovými antibiotiky byly hlášeny závažné a v ojedinělých případech fatální hypersenzitivní (anafylaktické) reakce. Tyto reakce jsou pravděpodobnější u osob s polyvalentní alergií v anamnéze. Před začátkem léčby přípravkem Imipenem/Cilastatin ELC musí být pečlivě prověřeny předchozí hypersenzitivní reakce na karbapenemy, peniciliny, cefalosporiny, další beta-laktamová antibiotika a další alergeny (viz bod 4.3). Pokud se na přípravek Imipenem/Cilastatin ELC vyskytne alergická reakce, okamžitě léčbu přerušte. Závažné anafylaktické reakce vyžadují okamžitou lékařskou pomoc.

Funkce jater

Při léčbě imipenemem/ci­lastatinem je třeba pečlivě monitorovat funkci jater kvůli riziku hepatotoxicity (jako jsou zvýšená hladina aminotransferáz, selhání jater a fulminantní hepatitida).

Použití u pacientů s onemocněním jater: u pacientů se stávajícím onemocněním jater je třeba během léčby imipenemem/ci­lastatinem monitorovat funkci jater. Úprava dávkování není nutná (viz bod 4.2).

Hematologie

Při léčbě imipenemem/ci­lastatinem se může vyvinout pozitivita v přímém nebo nepřímém Coombsově testu.

Antibakteriální spektrum

Před začátkem empirické léčby je obzvláště ve stavech ohrožujících život třeba vzít v úvahu antibakteriální spektrum imipenemu/cilas­tatinu. Dále je třeba dbát opatrnosti vzhledem k omezené citlivosti specifických patogenů spojených například s bakteriálními infekcemi kůže a měkkých tkání na imipenem/cilas­tatin. Použití imipenemu/cilas­tatinu není vhodné k léčbě těchto typů infekcí, pokud patogen není již prokázán a není-li známo, že je na tuto látku citlivý, nebo neexistuje-li velmi silné podezření, že se léčba na nejpravděpodobnější patogen(y) hodí. Současné podávání vhodného antibiotika proti MRSA může být indikováno, pokud existuje podezření nebo průkaz infekce MRSA. Současné podávání aminoglykosidů může být indikováno, pokud existuje podezření nebo průkaz infekce bakterií Pseudomonas aeruginosa (viz bod 4.1).

Interakce s kyselinou valproovou

Současné podávání imipenemu/cilas­tatinu a kyseliny valproové/natrium-valproátu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Clostridium difficile

U pacientů, kterým jsou podávány imipenem/cilastatin a nebo téměř všechna jiná antibiotika, byly hlášeny případy kolitidy spojené s užíváním antibiotik a pseudomembranózní kolitidy, jejichž závažnost se může pohybovat od mírné až po život ohrožující. U pacientů, u kterých se při léčbě imipenemem/ci­lastatinem nebo po ní vyvine průjem, je třeba tuto diagnózu zvážit (viz bod 4.8). Má být zváženo vysazení léčby imipenemem/ci­lastatinem a podání specifické léčby pro bakterii Clostridium difficile. Nemají být podávány léčivé přípravky inhibující peristaltiku.

Meningitida

Přípravek Imipenem/cilastatin ELC se nedoporučuje k léčbě meningitidy.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se sníženou funkcí ledvin se imipenem/cilastatin akumulují. Pokud není dávkování přizpůsobeno funkci ledvin, mohou se dostavit nežádoucí účinky na CNS, viz body 4.2 a „Centrální nervová soustava“ v tomto bodě 4.4.

Centrální nervová soustava

Byly hlášeny nežádoucí účinky na CNS, jako jsou myoklonická aktivita, stavy zmatenosti a záchvaty křečí, obzvláště při překročení dávkování doporučeného na základě funkce ledvin a tělesné hmotnosti. Tyto příhody byly nejčastěji hlášeny u pacientů s poruchami CNS (např. mozkové léze nebo záchvaty v anamnéze) a/nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin, u kterých může dojít k akumulaci podaných látek. Z tohoto důvodu je obzvláště u těchto pacientů důležité dodržovat doporučené dávkování (viz bod 4.2). U pacientů se známým záchvatovitým onemocněním se má pokračovat v antikonvulziv­ní léčbě.

U dětí se známými rizikovými faktory pro záchvaty nebo při současném podávání léčivých přípravků snižujících křečový práh je třeba věnovat obzvláštní pozornost neurologickým symptomům a křečím.

V případě fokálního tremoru, myoklonu nebo záchvatů křečí je třeba pacienty neurologicky vyšetřit a zahájit antikonvulzivní léčbu, pokud již nebyla zahájena. Pokud symptomy CNS přetrvávají, dávkování imipenemu/cilas­tatinu má být sníženo nebo léčba přerušena.

Pacientům s clearance kreatininu < 5 ml/min/1,73 m2 nemá být přípravek Imipenem/cilastatin ELC podáván, pokud u nich není během 48 hodin zahájena hemodialýza. U pacientů na hemodialýze se přípravek Imipenem/Cilastatin ELC doporučuje, pouze pokud prospěch převažuje možné riziko záchvatů křečí (viz bod 4.2).

Pediatrické použití

Neexistují dostačující klinické údaje pro použití přípravku Imipenem/cilastatin ELC u dětí mladších 1 roku nebo u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin (hladina kreatininu v séru >

2 mg/dl). Viz také výše bod Centrální nervová soustava.

Imipenem/cilastatin ELC 250 mg/250 mg obsahuje 18,8 mg sodíku (0,8 mekv), což je nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Imipenem/cilastatin ELC 500 mg/500 mg obsahuje 37,6 mg sodíku (1,6 mekv), což je nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U pacientů, kterým byl podáván ganciklovir a imipenem/cilas­tatin, byly hlášeny generalizované záchvaty křečí. Tyto léčivé přípravky nemají být podávány současně, pokud potenciální přínosy nepřevažují nad riziky.

U současného podávání kyseliny valproové a karbapenemových antibiotik byly hlášeny případy snížení hladiny kyseliny valproové pod terapeutické rozmezí. Snížená hladina kyseliny valproové může vést k nedostatečné regulaci záchvatu křečí; současné podávání imipenemu/cilas­tatinu a kyseliny valproové/natrium-valproátu se tudíž nedoporučuje a je třeba zvážit alternativní antibakteriální nebo antikonvulzivní léčbu (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia

Současné podávání antibiotik a warfarinu může zesílit jeho antikoagulační účinky. U pacientů, kterým byla současně podávána antikoagulancia zahrnující warfarin a antibiotika, byly hlášeny četné případy zvýšených antikoagulačních účinků perorálních antikoagulancií. Riziko se může lišit na základě infekce, věku a celkového stavu pacienta, takže podíl antibiotika na zvýšení hodnoty INR (mezinárodního normalizovaného poměru) je během současného podávání antibiotik s perorálními antikoagulancii a krátce po něm třeba často monitorovat.

Současné podání imipenemu/cilas­tatinu a probenecidu vedlo k minimálnímu zvýšení biologického poločasu imipenemu v plazmě. Při podání imipenemu/cilas­tatinu spolu s probenecidem se hladina aktivního (nemetabolizo­vaného) imipenemu v moči snížila přibližně na 60 % dávky. Současné podání imipenemu/cilas­tatinu a probenecidu vedlo ke zdvojnásobení hladiny a biologického poločasu cilastatinu v plazmě, ale nemělo žádný vliv na cilastatin v moči.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nebyly provedeny žádné vhodné a dostatečně kontrolované studie o použití imipenemu/cilas­tatinu u těhotných žen.

Studie u těhotných opic prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u lidí není známo.

Přípravek Imipenem/cilastatin ELC se má během těhotenství podávat pouze, pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Kojení

Imipenem a cilastatin jsou v malém množství vylučovány do mateřského mléka. Po perorálním podání dochází pouze k malé absorpci těchto látek. Je tudíž nepravděpodobné, že by byl kojenec vystaven významnému množství. Pokud je podávání přípravku Imipenem/cilastatin ELC považováno za nutné, přínos kojení pro dítě má být zvážen proti možnému riziku pro dítě.

Fertilita

Neexistují žádné údaje o potenciálním vlivu léčby imipenemem/ci­lastatinem na mužskou nebo ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie sledující možnost ovlivnění schopnosti řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. S tímto přípravkem jsou ale spojovány některé nežádoucí účinky (například halucinace, závratě, somnolence a vertigo), které mohou ovlivnit schopnost některých pacientů řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

• V klinických studiích 1723 pacientů léčených imipenemem/ci­lastatinem intravenózně byly nejčastějšími systémovými nežádoucími účinky, které přinejmenším pravděpodobně souvisely s léčbou, nauzea (2,0 %), průjem (1,8 %), zvracení (1,5 %), vyrážka (0,9 %), horečka (0,5 %), hypotenze (0,4 %), záchvaty křečí (0,4 %) (viz bod 4.4), závratě (0,3 %), svědění (0,3 %), kopřivka (0,2 %), somnolence (0,2 %). Nejčastějšími lokálními nežádoucími účinky byly flebitida/trom­boflebitida (3,1 %), bolest v místě vpichu (0,7 %), erytém v místě vpichu (0,4 %) a žilní indurace (0,2 %). Také bylo běžně hlášeno zvýšení hladin aminotransferáz v séru a zvýšení hladiny alkalické fosfatázy.

• V klinických studiích a během postmarketingových zkušeností byly hlášeny následující nežádoucí účinky.

Všechny nežádoucí účinky jsou řazeny podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až <1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (nelze určit z dostupných údajů).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Pediatričtí pacienti (ve věku > 3 měsíce)

Ve studiích 178 pediatrických pacientů ve věku > 3 měsíce byly hlášeny nežádoucí účinky konzistentní s nežádoucími účinky hlášenými u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Symptomy předávkování jsou konzistentní s profilem nežádoucích účinků; zahrnují záchvaty křečí, zmatenost, tremor, nauzeu, zvracení, hypotenzi, bradykardii. O léčbě předávkování imipenemem/ci­lastatinem nejsou dostupné žádné konkrétní informace. Imipenem/sodná sůl cilastatinu je hemodialyzovatelný. Užitečnost tohoto postupu v případě předávkování ale není známa.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy, ATC kód: J01DH51

Mechanismus účinku

Imipenem/cilastatin ELC se skládá ze dvou složek: z imipenemu a sodné soli cilastatinu v hmotnostním poměru 1:1.

Imipenem, také označovaný jako N-formimidoyl thienamycin, je semisyntetický derivát thienamycinu, mateřské sloučeniny produkované vláknitou bakterií Streptomyces cattleya.

Baktericidní účinek imipenemu působí pomocí inhibice syntézy bakteriální buněčné stěny u grampozitivních a gramnegativních bakterií prostřednictvím vazby na proteiny vázající penicilin (PBP s).

Sodná sůl cilastatinu je kompetitivní, reverzibilní a specifický inhibitor dehydropeptidázy-I, enzymu vyskytuj ícíhom se v ledvinách, který metabolizuje a inaktivuje imipenem. Nemá vlastní antibakteriální aktivitu a nemá vliv na antibakteriální aktivitu imipenemu.

Farmakokinetic­ký/farmakodyna­mický (PK/PD) vztah

Podobně jako u jiných beta-laktamových antibiotik bylo prokázáno, že doba, ve které koncentrace imipenemu překračuje MIC (T>MIC), nejvíce koreluje s účinností.

Mechanismus rezistence

Rezistence k imipenemu může být v důsledku následujících:

• Snížená permeabilita vnější membrány gramnegativních bakterií (v důsledku snížené syntézy porinů)
• Imipenem může být aktivně odstraňován z buňky prostřednictvím efluxní pumpy
• Snížená afinita penicilin-vázajících bílkovin (PBP) k imipenemu
• Imipenem je stabilní k hydrolýze většinou beta-laktamáz včetně penicilináz a cefalosporináz produkovaných grampozitivními a gramnegativními bakteriemi s výjimkou relativně vzácných karbapenemových hydrolyzujících beta-laktamáz. Druhy rezistentní k jiným karbapenemům většinou vykazují ko-rezistenci k imipenemu. Neexistuje žádná cílová zkřížená rezistence mezi imipenemem

a chinolony, aminoglykosidy, makrolidy a tetracykliny.

Hraniční hodnoty

EUCAST MIC hraniční hodnoty pro imipenem k odlišení citlivých (S) od rezistentních patogenů ® jsou následující (v 1.1 2010–04–27):

• Enterobacteriaceae S < 2 mg / l, R> 8 mg / l
• Pseudomonas spp. 2: S < 4 mg / l, R> 8 mg / l
• Acinetobacter spp.: S < 2 mg / l, R> 8 mg / l
• Staphylococcus spp. 3: Odvozeno z citlivosti na cefoxitin
• Enterococcus spp.: S < 4 mg / l, R> 8 mg / l
• Streptococcus A, B, C, G: Citlivost beta-hemolytických skupin Streptococcus A, B, C a G na beta-laktamy je odvozena od citlivosti na penicilin.
• Streptococcus pneumoniae 4 : S < 2 mg / l, R> 2 mg / l
• Další streptokoky 4 : S < 2 mg / l, R> 2 mg / l
• Haemophilus influenzae 4 : S < 2 mg / l, R> 2 mg / l
• Moraxella catarrhalis 4 : S < 2 mg /1, R> 2 mg /1
• Neisseria gonorrhoeae: Neexistují dostačující důkazy, že Neisseria gonorrhoeae je dobrým cílem pro léčbu imipenemem.
• Grampozitivní anaerobní mikroorganismy: S < 2 mg / l, R> 8 mg / l
• Gramnegativní anaerobní mikroorganismy: S < 2 mg / l, R> 8 mg / l
• Hraniční hodnoty nesouvisející s druhem 5 : S < 2 mg / l, R> 8 mg / l

• ¹ Druhy Proteus aMorganella jsou považovány za špatné cíle pro imipenem.

• ² Hraniční hodnoty pro Pseudomonas se vztahují k častému podávání vysoké dávky (1 g každých 6 hodin).

• ³ Citlivost stafylokoků na karbapenemy je odvozena od citlivosti na cefoxitin.

• ⁴ Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty citlivosti jsou velmi vzácné nebo ještě nebyly nahlášeny. Identifikace a testy antimikrobiální citlivosti na jakémkoliv takovém izolátu se musí opakovat a pokud se potvrdí výsledek, izolát musí být zaslán do referenční laboratoře. Dokud existují důkazy o klinické účinnosti pro potvrzené izoláty s MIC nad hraniční hodnotou pro rezistenci, mají být hlášeny jako rezistentní.

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (citlivý na methicilin) *

Staphylococcus koaguláza negativní (citlivý na methicilin) Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Skupina Streptococcus viridans

Citrobacter freundii

Enterobacter erogenous

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Clostridium perfringens

Peptostreptococ­cus spp-

Bacteroides fragilis

Skupina Bacteroides fragilis

Druhy Fusobacterium Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp.

Veillonella spp.

Druhy, u kterých může způsobovat problém získaná rezistence:

Gramnegativní aerobní mikororganismy:

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Přirozeně rezistentní druhy:

Grampozitivní aerobní mikororganismy:

Enterococcus faecium

Gramnegativní aerobní mikororganismy:

Některé kmeny Burkholderia cepacia (dříve Pseudomonas cepacia)

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (dříve Xanthomonas maltophilia, dříve Pseudomonas maltophilia)

Chlamydia spp. Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum

* Všechny stafylokoky rezistentní k methicilinu jsou rezistentní k imipenemu/ci­lastatinu. **Použije se EUCAST hraniční hodnota nezávislá na druhu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Imipenem

Koncentrace v plazmě

U zdravých dobrovolníků vedla infuze imipenemu/cilas­tatinu po dobu 20 minut k nejvyšší hladině imipenimu v plazmě od 12 do 20 ^g/ml pro dávku 250 mg/250 mg, od 21 do 58 ^g/ml pro dávku 500 mg/500 mg a od 41 do 83 ^g/ml pro dávku 1000 mg/1000 mg. Nejvyšší hladina imipenemu v plazmě po dávce 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg a 1000 mg/1000 mg byla 17; 39, respektive 66 ^g/ml. U těchto dávek klesne hladina imipenemu v plazmě pod 1 ^g/ml nebo méně během 4 až 6 hodin.

Distribuce v organismu

Vazba imipenemu na lidské sérové proteiny je přibližně 20 %.

Biotransformace a eliminace

Při samostatném podávání se imipenem metabolizuje v ledvinách prostřednictvím dehydropeptidázy-I. Konkrétní obsahy v moči se pohybovaly mezi 5 a 40 % s průměrným obsahem 15–20 % v několika studiích.

Cilastatin je specifický inhibitor enzymu dehydropeptidázy-I a účinně inhibuje metabolismus imipenemu, takže současné podávání imipenemu a cilastatinu umožňuje dosažení léčebných antibakteriálních hladin imipenemu v moči i plazmě.

Plazmatický poločas imipenemu byl jedna hodina. Přibližně 70 % podaného antibiotika bylo vyloučeno v intaktním stavu do moči během 10 hodin a žádné další vylučování imipenemu močí nebylo detekovatelné. Močové koncentrace imipenemu překročily 10 p.g /ml po dobu až 8 hodin po dávce 500 mg/500 mg přípravku Imipenem/Cilastatin ELC. Zbytek podané dávky byl vyloučen v moči v podobě antibakteriálně neaktivních metabolitů a fekální vylučování imipenemu bylo v zásadě nulové.

Při podávání imipenu/cilastatinu s četností až každých šest hodin nebyla u pacientů s normální funkcí ledvin shledána žádná akumulace imipenemu v plazmě ani moči.

Cilastatin

Koncentrace v plazmě

Nejvyšší hladina cilastatinu v plazmě po 20minutové intravenózní infuzi imipenu/cilastatinu se pohybovala mezi 21 až 26 ^g/ml u dávky 250 mg/250 mg, mezi 21 až 55 ^g/ml u dávky 500 mg/500 mg a mezi 56 až 88 ^g/ml u dávky 1000 mg/1000 mg. Nejvyšší hladina cilastatinu v plazmě po dávce 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg, a 1000 mg /1000 mg byla 22, 42, respektive 72 ^g/ml.

Distribuce v organismu

Vazba cilastatinu na lidské sérové proteiny je přibližně 40 %.

Biotransformace a eliminace

Plazmatický poločas cilastatinu je přibližně jedna hodina. Přibližně 70–80 % dávky bylo vyloučeno beze změny v moči jako cilastatin během 10 hodin po podání imipenemu/cilas­tatinu. Poté nebyl v moči detekován žádný další cilastatin. Přibližně 10 % bylo nalezeno ve formě N-acetyl metabolitu, který má inhibiční aktivitu vůči dehydropeptidáze srovnatelnou s cilastatinem. Aktivace dehydropeptidázy-I v ledvinách se vrátila do normálu krátce po eliminaci cilastatinu z krevního oběhu.

Porucha funkce ledvin

Po jedné intravenózní dávce 250 mg/250 mg imipenemu/cilas­tatinu se plocha pod křivkou (AUC) pro imipenem zvýšila 1,1krát; 1,9krát a 2,7krát u pacientů s lehkou (clearance kreatininu (CrCL) 5080 ml/min/1­,73 m²), středně těžkou (CrCL 30–50 ml/min/1,73 m²) a těžkou (CrCL < 30 ml/min/1,7­3 m²) poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CrCL > 80 ml/min/1,7­3 m²) a AUC pro cilastatin se zvýšila 1,6krát; 2,0krát a 6,2krát ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Po jedné intravenózní dávce 250 mg/250 mg imipenemu/cilas­tatinu podané 24 hodin po hemodialýze byly hodnoty AUC pro imipenem a cilastatin 3,7krát, respektive 16,4krát vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin. Vylučování v moči, ledvinová clearance a plazmatická clearance imipenemu a cilastatinu po intravenózním podání imipenemu/cilas­tatinu se při snižující se funkci ledvin snižují. U pacientů s poruchou funkce ledvin je nutná úprava dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Farmakokinetika imipenemu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla stanovena. Vzhledem k omezenému rozsahu hepatického metabolismu imipenemu se neočekává, že by měla jaterní nedostatečnost vliv na jeho farmakokinetiku. U pacientů s poruchou funkce jater tudíž není doporučována žádná úprava dávky (viz bod 4.2).

Pediatričtí pacienti

Průměrná clearance (CL) a distribuční objem (Vdss) imipenemu byly u pediatrických pacientů (3 měsíce až 14 let) přibližně o 45 % vyšší ve srovnání s dospělými. AUC imipenemu po podání 15 mg/15 mg/kg tělesné hmotnosti imipenemu/cilas­tatinu u pediatrických pacientů byla přibližně o 30 % vyšší než u dospělých pacientů po dávce 500 mg/500 mg. U vyšší dávky byla expozice po podání 25 mg/25 mg/kg tělesné hmotnosti imipenemu/cilas­tatinu u pediatrických pacientů o 9 % vyšší než u dospělých pacientů po dávce 1000 mg/1000 mg.

Starší osoby

U zdravých dobrovolníků (65 až 75 let s normální funkcí ledvin odpovídající věku) byla farmakokinetika jedné dávky imipenemu/cilas­tatinu 500 mg/500 mg podané intravenózně během 20 minut konzistentní s hodnotami pro osoby s lehkou poruchou funkce ledvin, u kterých není potřeba upravovat dávku. Průměrný plazmatický poločas imipenemu a cilastatinu byl 91 ± 7,0 minut, respektive 69 ± 15 minut. Opakované podávání nemá žádný efekt na farmakokinetiku imipenemu ani cilastatinu a nebyla sledována žádná akumulace imipenemu/cilas­tatinu (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě studií toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie na zvířatech ukázaly, že toxicita imipenemu jakožto jedné entity byla omezena na ledviny. U králíků a opic zabránilo současné podávání imipenemu a cilastatinu v poměru 1:1 nefrotoxickým účinkům imipenemu. Dostupné údaje naznačují, že cilastatin zabraňuje nefrotoxicitě zabráněním vstupu imipenemu do tubulárních buněk.

Teratologická studie u březích opic cynomolgus, kterým byl podáván imipenem/sodná sůl cilastatinu v dávkách 40 mg/40 mg/kg/den (bolus intravenózní injekce), vedla k toxicitě pro matku zahrnující zvracení, nechutenství, ztráty tělesné hmotnosti, průjmu, potratu a v některých případech úmrtí. Když byly březím opicím cynomolgus podány dávky imipenemu/sodné soli cilastatinu (přibližně 100 mg/100 mg/kg/den nebo přibližně 3násobek běžné doporučené denní intravenózní dávky pro lidské pacienty) intravenózní infuzí s rychlostí, která napodobuje lidské klinické použití, byla shledána minimální netolerance u matek (občasné zvracení), žádná mateřská úmrtí, žádné známky teratogenity, ale zvýšení embryonální ztráty ve srovnání s kontrolními skupinami (viz bod 4.6).

Dlouhodobé studie na zvířatech ke zhodnocení karcinogenního potenciálu imipenemu/cilas­tatinu nebyly provedeny.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Hydrogenuhličitan sodný

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek je chemicky nekompatibilní s laktátem a nemá být rekonstituován pomocí roztoků obsahujících laktát. Může ale být podáván do i.v. systému, kterým je podávána infuze laktátového roztoku.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

Po rekonstituci:

Naředěný roztok musí být spotřebován okamžitě. Doba mezi začátkem rekonstituce a koncem intravenózní infuze nesmí překročit dvě hodiny.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Rekonstituovaný roztok nezmrazujte.

Podmínky pro uchovávání rekonstituovaného přípravku naleznete v bodě 6.3.

6.5  Druh obalu a obsah balení

Imipenem/Cilas­tatin ELC 250 mg/250 mg prášek pro infuzní roztok

20ml injekční lahvičky ze skla třídy I s chlorbutylovou nebo brombutylovou zátkou a odtrhovacím hliníkovým uzávěrem.

Tento léčivý přípravek je dodáván v balení po 1, 10 a 25 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Imipenem/Cilas­tatin ELC 500 mg/500 mg prášek pro infuzní roztok

20ml injekční lahvičky ze skla třídy I s chlorbutylovou nebo brombutylovou zátkou a odtrhovacím hliníkovým uzávěrem.

Tento léčivý přípravek je dodáván v balení po 1, 10 a 25 injekčních lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Každá injekční lahvička je pouze na jedno použití.

Rekonstituce:

Obsah každé injekční lahvičky je třeba přenést do 100 ml vhodného infuzního roztoku (viz bod 6.2 a 6.3): 0,9% roztok chloridu sodného. Ve výjimečných případech, kdy nelze z klinických důvodů použít 0,9% roztok chloridu sodného, lze místo něj použít 5% roztok glukózy.

Navrhovaný postup je přidání přibližně 10 ml vhodného infuzního roztoku do injekční lahvičky. Dobře protřepejte a přidejte vzniklý roztok do balení infuzního roztoku.

POZOR: SMĚS NENÍ URČENA K PŘÍMÉMU POUŽITÍ.

Opakujte s dalšími 10 ml infuzního roztoku, aby se zajistilo kompletní vyprázdnění obsahu injekční lahvičky do infuzního roztoku. Výslednou směs je třeba míchat, dokud není zcela čirá.

Koncentrace rekonstituovaného roztoku podle tohoto postupu je přibližně 5 mg/ml pro imipenem i cilastatin.

Tento roztok může být použit pouze pokud je čirý a neobsahuje částice.

Změna barvy z bezbarvé na žlutou neovlivňuje účinnost přípravku.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ELC Group s.r.o

Karolinská 650/1

Praha 8, 186 00

Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Imipenem/cilastatin ELC 250 mg/250 mg prášek pro infuzní roztok: 15/421/16-C

Imipenem/cilastatin ELC 500 mg/500 mg prášek pro infuzní roztok: 15/422/16-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30.11.2016

Další informace o léčivu IMIPENEM/CILASTATIN ELC 500 MG/500 MG PRÁŠEK PRO INFUZNÍ ROZTOK

Jak se IMIPENEM/CILASTATIN ELC 500 MG/500 MG PRÁŠEK PRO INFUZNÍ ROZTOK podává: intravenózní podání - prášek pro infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 25

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
ELC Group s.r.o., Praha
E-mail: info@elc-group.com
Telefon: 224 910 000