FULLHALE 25 MIKROGRAMŮ/250 MIKROGRAMŮ/DÁVKA SUS K INH V TLAKOVÉM OBALU - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

FULLHALE 25 mikrogramů/125 mikrogramů/dávka suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

FULLHALE 25 mikrogramů/250 mikrogramů/dávka suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna odměřená dávka přípravku FULLHALE obsahuje:

Salmeterolum 25 mikrogramů (jako salmeteroli xinafoas) a fluticasoni propionas 125 nebo 250 mikrogramů (aplikované ventilem). To odpovídá salmeterolum 21 mikrogramů a fluticasoni propionas 110 nebo 220 mikrogramů podané pomocí aplikátoru (podaná dávka).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Suspenze k inhalaci v tlakovém obalu.

Nádobka obsahuje bílou homogenní suspenzi.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek FULLHALE je indikován k pravidelné léčbě bronchiálního astmatu tam, kde je vhodné podávání kombinovaného přípravku (dlouhodobě působícího agonisty

P2-adrenoreceptorů a inhalačního kortikosteroidu):

• – u pacientů s nedostatečnou kontrolou astmatu při léčbě inhalačními kortikosteroidy a krátkodobě působícím agonistou P2-adrenoreceptorů používaným dle potřeby,

• – u pacientů s již dostatečnou kontrolou při léčbě inhalačními kortikosteroidy a dlouhodobě působícím agonistou P2-adrenoreceptorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek FULLHALE je určen pouze k inhalačnímu podání.

Pacienti mají být poučeni, že k dosažení optimálního přínosu se musí přípravek FULLHALE používat denně, i když je pacient bez příznaků.

Pacienti mají být pravidelně kontrolováni lékařem, aby se aplikovaná síla přípravku FULLHALE udržovala na optimální úrovni a měnila se jen na doporučení lékaře. Dávka musí být titrována na nejnižší dávku, při které je dosažena účinná kontrola příznaků.

Tam, kde je kontrola příznaků dosažena nejnižší silou přípravku FULLHALE (25/125 mikrogramů), by se mělo v dalším kroku přistoupit k výměně za jiný inhalační přípravek se salmeterolem a flutikasonem, který je dostupný v nižší síle (25/50 mikrogramů).

Alternativně, doporučuje-li to ošetřující lékař, pacientům potřebujícím dlouhodobě působící agonisty P2-adrenoreceptorů může být přípravek FULLHALE titrován na dávku podávanou jednou denně, která by odpovídajícím způsobem nemoc kontrolovala. V případě dávkování jednou denně u pacientů s anamnézou nočních příznaků má být dávka podána večer a u pacientů s anamnézou příznaků vyskytujících se během dne má být dávka podána ráno.

Pacientům má být podána taková síla přípravku se salmeterol/flu­tikason propionátem, která obsahuje dávku flutikason-propionátu odpovídající závažnosti jejich onemocnění.

Předepisující lékař si má být vědom toho, že u pacientů s astmatem je flutikason-propionát stejně účinný jako jiné inhalační steroidy přibližně v poloviční mikrogramové denní dávce. Pokud by pacient potřeboval dávky mimo doporučený dávkovací režim, mají být předepsány odpovídající dávky P-agonisty a/nebo kortikosteroidu.

Poznámka: Pokud je doporučená dávka flutikason propionátu vyšší než 250 mikrogramů, je třeba použít alternativní přípravek.

Dospělí a dospívající starší 12 let:

• Dvě inhalace 25 mikrogramů salmeterolu a 125 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně
• Dvě inhalace 25 mikrogramů salmeterolu a 250 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně.

V případech, kdy chybí jedno nebo dvě kritéria závažnosti, nebyl ve srovnání s používáním samotného inhalačního flutikason-propionátu v úvodní léčbě pozorován jednoznačný přínos. Obecně lze říci, že inhalační kortikosteroidy nadále představují léky první volby pro většinu pacientů. Přípravek FULLHALE není určen k počáteční léčbě mírné formy astmatu.

Použití spaceru při inhalaci přípravku FULLHALLE se doporučuje u pacientů, kteří mají nebo pravděpodobně mohou mít potíže s koordinací podání přípravku s nádechem.

Mohou být použity (v závislosti na národních doporučeních) spacery jako je například Volumatic nebo AeroChamber Plus nebo jiné. Farmakokinetické údaje jednotlivé dávky prokázaly, že systémová expozice salmeterolu a flutikason-propionátu se může při používání různých spacerů měnit (viz bod 4.4).

Pacienti mají být poučeni o správném použití a péči o jejich inhalátor a spacer a jejich technika má být kontrolována, aby bylo zajištěno dodání optimální inhalační dávky do plic. Pacienti mají nadále používat stejnou značku spaceru, protože přecházení mezi různými typy spacerů může vést ke změnám dávky dodané do plic (viz bod 4.4). Po zavedení nebo změně spaceru musí následovat opakovaná titrace na nejnižší účinnou dávku.

Zvláštní skupiny pacientů:

U starších pacientů nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat. Údaje o aplikaci salmeterol/flu­tikason propionátu pacientům s poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

Návod k použití:

Pacienti mají být poučeni o správném používání jejich inhalátoru (viz příbalová informace). Během inhalace musí pacient sedět nebo stát. Inhalátor je určen pro použití ve svislé poloze.

Testování inhalátoru:

Před prvním použití má pacient odstranit kryt náustku jemným stlačením po jeho stranách, inhalátor dobře protřepat, držet ho mezi prsty a palcem, přičemž palec je na spodní straně pod náustkem, a vystříknout čtyři dávky do vzduchu, aby se ujistil, že inhalátor funguje. Inhalátor je třeba protřepat bezprostředně před každým vdechem. Jestliže nebyl inhalátor používán týden nebo více, sejme se kryt náustku, pacient má inhalátor dobře protřepat a vystříknout dvě dávky do vzduchu.

Použití inhalátoru:

• 1. Pacienti mají odstranit kryt náustku jemným stlačením po jeho stranách.

• 2. Pacienti mají zkontrolovat přítomnost volných částic uvnitř a vně inhalátoru a to včetně náustku.

• 3. Pacienti mají inhalátor dobře protřepat a znovu se ujistit, že nedošlo k uvolnění žádných částí, a že je obsah inhalátoru rovnoměrně promíchán.

• 4. Pacienti mají držet inhalátor ve svislé poloze mezi prsty a palcem, s palcem na spodní straně, pod náustkem.

• 5. Pacienti mají pohodlně vydechnout a poté vložit náustek do úst mezi zuby a sevřít ho okolo svými rty. Pacienty je třeba poučit, že náustek nesmí skousnout.

• 6. Pacienti se začnou pomalu a plynule nadechovat ústy a těsně poté, co začnou s nádechem, stlačí horní část inhalátoru směrem dolů, aby se uvolnila odměřená dávka přípravku FULLHALE a přitom ji plynule vdechují co nejhlouběji do plic.

• 7. Zatímco pacienti zadržují dech, vyjmou inhalátor z úst a sejmou prst z horní části inhalátoru. Pacienti mají zadržet dech na tak dlouho, jak je to možné.

• 8. Pokud chtějí pacienti provést aplikaci druhé dávky, mají držet inhalátor ve svislé poloze a vyčkat asi půl minuty, než začnou opakovat postup podle bodů 3 až 7.

• 9. Pacienti mají ihned po podání dávky nasadit kryt náustku zpět do správné polohy, a to silným zatlačením dokud ve správné pozici kryt zacvakne. Nasazení nevyžaduje užití nadměrné síly.

• 1. Odstraní se kryt náustku.

• 2. Nádobka se nevyjímá z plastového pouzdra.

• 3. Vnitřní i vnější část náustku a plastové pouzdro se otře suchým hadříkem nebo kapesníkem.

• 4. Kryt náustku se nasadí zpět do původní pozice. Nasazení nevyžaduje užití nadměrné síly, kryt ve správné pozici zaklapne.

KOVOVOU TLAKOVOU NÁDOBU NEDÁVEJTE DO VODY

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba astmatu má probíhat podle postupného programu a odezva pacienta má být sledována klinickým a funkčním vyšetřením plic.

Salmeterol/flu­tikason propionát není určen k léčbě akutních astmatických příznaků, pro které je požadován inhalační bronchodilatátor s rychlým a krátkodobým účinkem. Pacienty je třeba poučit, aby přípravek k úlevě v případě akutního astmatického záchvatu mají mít vždy u sebe.

Pacienti nemají zahajovat používání salmeterol/flu­tikason propionátu během exacerbace nebo při významném nebo rychle se zhoršujícím astmatu.

V průběhu léčby salmeterol/flu­tikason propionátem může docházet k závažným nežádoucím účinkům nebo exacerbacím souvisejícím s astmatem. Pacienti mají být požádáni, aby pokračovali v léčbě, ale vyhledali lékařskou pomoc, pokud příznaky astmatu zůstávají nekontrolovány nebo se po zahájení léčby salmeterol/flu­tikason propionátem zhoršují.

Rostoucí potřeba aplikace úlevové léčby nutné k úpravě vzniklých příznaků (krátkodobě působícími agonisty P2-adrenoreceptorů) nebo snížené odpovědi na úlevovou léčbu svědčí o zhoršení kontroly astmatu a pacienti mají být pravidelně kontrolováni lékařem.

Náhlé a progresivní zhoršení kontroly astmatu potenciálně ohrožuje život a pacient se má podrobit neodkladnému lékařskému vyšetření. Pozornost je třeba věnovat zvyšování léčby kortikosteroidy. Lékařské vyšetření je zapotřebí také tehdy, pokud se při současné dávce salmeterol/flu­tikason propionátu nepodaří zajistit dostatečnou kontrolu astmatu. Pozornost má být věnována dalšímu podávání kortikosteroidů.

Jakmile jsou příznaky astmatu pod kontrolou, je možné uvažovat o postupném snižování dávky salmeterol/flu­tikason propionátu Je důležité, aby tito pacienti byli pravidelně sledováni po dobu snižování léčby. Má být použita nejnižší účinná dávka salmeterol/flu­tikason propionát (viz bod 4.2).

Léčba salmeterol/flu­tikason propionátem nesmí být náhle přerušena. Snižování

terapeutických dávek má provádět a kontrolovat lékař.

Stejně jako všechny ostatní inhalační přípravky obsahující kortikosteroidy má být přípravek FULLHALE podáván se zvýšenou opatrností pacientům s aktivní nebo klidovou formou plicní tuberkulózy, plísněmi, viry nebo jinou infekcí dýchacích cest. Je-li indikováno, je nutno ihned zahájit odpovídající léčbu.

Zřídka může přípravek se salmeterol/flu­tikason propionátem ve vysokých terapeutických dávkách způsobit srdeční arytmie, např. supraventrikulární tachykardii, extrasystoly a fibrilaci síní a mírné přechodné snížení draslíku v séru. Salmeterol/flu­ticason propionátmá být podáván s opatrností pacientům se závažnými kardiovaskulárními poruchami, poruchami srdečního rytmu, s diabetes mellitus, s tyreotoxikózou, nekorigovanou hypokalémií nebo u pacientů s predispozicí k nízké hladině draslíku v séru.

Velmi vzácně byly hlášeny případy zvýšení hladiny glukosy v krvi (viz bod 4.8) a tuto skutečnost má zohlednit lékař předepisující tento lék pacientům s anamnézou diabetes mellitus.

Stejně jako při podávání jiných inhalačních přípravků může dojít k paradoxnímu bronchospasmu s okamžitým zhoršením pískotů (hvízdavého dýchání) a dušnosti krátce po inhalaci. Paradoxní bronchospasmus reaguje na bronchodilatancia s rychlým nástupem účinku měl by být léčen okamžitě. Léčba salmeterol/flu­tikason propionátem má být okamžitě přerušena, pacient má být znovu vyšetřen a podle potřeby má být zahájena jiná léčba.

Je třeba také dbát opatrnosti při přechodu pacienta na léčbu salmeterol/flu­tikason propionátem, zejména pokud existuje důvod předpokládat, že předchozí systémová léčba steroidy narušila funkci nadledvin.

Při podávání jakéhokoli inhalačního kortikosteroidu se mohou vyskytnout systémové účinky, zejména při vysokých dávkách podávaných dlouhodobě. Tyto účinky jsou mnohem méně pravděpodobné než u podávání perorálních kortikosteroidů. K možným systémovým účinkům patří Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, suprese funkce nadledvin, pokles minerální kostní hustoty, šedý zákal, zelený zákal a velmi vzácně řada psychologických a behaviorálních poruch zahrnujících psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, deprese a agresivitu (zvláště u dětí) (viz bod „pediatrická populace“ níže, informace o systémovém účinku inhalačních kortikosteroidů u dětí a dospívajících). Proto je důležité, aby byli pacienti pravidelně sledováni a dávka inhalačního kortikosteroidu byla snížena na nejnižší dávku, při které je zachována účinná kontrola astmatu.

Porucha zraku

U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta, glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů.

Dlouhodobá léčba pacientů vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů může vést k supresi nadledvin a akutní adrenální krizi. Velmi vzácně byly popsány případy suprese nadledvin a akutní adrenální krize při podávání flutikason-propionátu v dávkách mezi 500 a méně než 1000 mikrogramy. K situacím, které mohou vést ke spuštění akutní adrenální krize, patří trauma, chirurgický zákrok, infekce nebo jakákoli náhlá redukce dávky. Uváděné příznaky se obvykle projeví nespecifickými příznaky a mohou zahrnovat nechutenství, bolest břicha, ztrátu tělesné hmotnosti, únavu, bolest hlavy, nauzeu, zvracení, hypotenzi, poruchy vědomí, hypoglykémii a křeče. V období stresové zátěže nebo při chirurgických zákrocích je třeba zvážit doplňkové krytí systémovými kortikosteroidy.

Jelikož systémová absorpce salmeterolu a flutikason-propionátu se velkou měrou uskutečňuje přes plíce, použití spaceru s odměřovacím dávkovacím inhalátorem může zvýšit dostupnost přípravku v plicích. Je třeba připomenout, že by to mohlo vést ke zvýšení rizika systémových nežádoucích účinků. Farmakokinetické údaje jednotlivých dávek prokázaly, že systémová expozice salmeterolu a flutikason-propionátu se mohou měnit v závislosti na použitém spaceru.

Přínosy inhalační terapie flutikason-propionátem by měly minimalizovat potřebu perorálních steroidů, ovšem pacienti přecházející z perorálních steroidů mohou být z hlediska narušené adrenální rezervy rizikoví delší dobu. Pacienti mají být léčeni se zvláštní opatrností a pravidelně má být monitorována adrenokortikální funkce. Pacienti, kteří v minulosti potřebovali vyšší dávky akutní terapie kortikosteroidy, mohou být též rizikoví. Možnost této reziduální dysfunkce je nutné mít na paměti v každé akutní nebo elektivní situaci, která pravděpodobně je nebo bude situací stresovou. V těchto případech musí být zvážena náležitá léčba kortikosteroidy. Před elektivním výkonem je možné konzultovat rozsah adrenální dysfunkce se specialistou.

Ritonavir může značně zvýšit koncentraci flutikason-propionátu v plazmě. Proto je třeba vyhnout se jeho současnému podávání, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy. Při kombinaci flutikason-propionátu s jinými silnými inhibitory CYP3A, včetně přípravků obsahujících kobicistat, existuje také zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Pneumonie u pacientů s CHOPN

U pacientů s CHOPN, kterým byly podávány inhalační glukokortikoidy, byl pozorován vyšší výskyt pneumonie, včetně pneumonie vyžadující hospitalizaci. Existují určité důkazy o tom, že zvýšené riziko pneumonie souvisí se zvyšováním dávky steroidu, avšak tuto závislost se nepodařilo definitivně prokázat ve všech studiích.

Neexistují jednoznačné klinické důkazy o rozdílech mezi léčivými přípravky ze skupiny inhalačních glukokortikoidů ohledně výše rizika pneumonie.

Lékaři mají sledovat možný vývoj pneumonie u pacientů s CHOPN, neboť klinické známky z těchto infekcí se mohou překrývat se symptomy, které doprovázejí exacerbaci CHOPN.

Rizikovými faktory pro pneumonii u pacientů s CHOPN jsou současné kouření, vyšší věk, nízký index tělesné hmotnosti (BMI) a těžká CHOPN.

Údaje z velké klinické studie SMART (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial) naznačily, že afro-američtí pacienti měli zvýšené riziko závažných respiračních nežádoucích příhod nebo úmrtí při používání salmeterolu ve srovnání s placebem (viz bod 5.1). Není známo, zda je to způsobeno farmakogenetickými nebo jinými faktory. Černoši afrického nebo afro-karibského původu proto mají být požádáni, aby v léčbě pokračovali, ale zároveň aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud jsou při používání salmeterol/flu­tikason propionátu příznaky astmatu i nadále nekontrolované nebo se zhoršují.

Současné užívání systémově podávaného ketokonazolu výrazně zvyšuje systémovou expozici salmeterolu. To může vést ke zvýšení výskytu systémových účinků (např. prodloužení intervalu QTc a palpitace). Je třeba se vyhnout současné léčbě ketakonazolem nebo jinými silnými inhibitory CYP3A4, pokud přínos nepřeváží potenciálně zvýšené riziko systémových nežádoucích účinků léčby salmeterolem (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Obzvláště u dospívajících < 16 let, kteří používají vysoké dávky flutikason-propionátu (obvykle > 1000 mikrogra­mů/den), může být zvýšené riziko systémových účinků. Systémové účinky se mohou vyskytnout zejména při vysokých dávkách podávaných dlouhodobě. K možným systémovým účinkům patří Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, suprese funkce nadledvin, akutní adrenální krize a růstová retardace u dospívajících a vzácněji výskyt psychologických a behaviorálních poruch zahrnujících psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, depresi a agresivitu. Je třeba doporučit, dětské nebo dospívající pacienty pediatrovi specializujícímu se na léčbu respiračních onemocnění.

Doporučuje se pravidelně sledovat tělesnou výšku dospívajících, kteří se dlouhodobě léčí inhalačními kortikosteroidy.

Dávka inhalačních kortikosteroidů má být snížena na nejnižší dávku, při které je zachována účinná kontrola astmatu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

P-adrenergní blokátory mohou oslabit nebo antagonizovat účinek salmeterolu. Nemají se proto podávat neselektivní ani selektivní P-blokátory, nejsou-li pro jejich použití závažné důvody. Potenciálně závažná hypokalémie může být důsledkem léčby P2-agonisty. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u akutní závažné formy astmatu, jelikož účinek může být zesílen současnou léčbou deriváty xantinů, kortikosteroidy a diuretiky.

Současné užívání jiných P-adrenergních léčiv může mít potenciálně aditivní účinek.

Za normálních okolností je po inhalačním podání dosaženo nízkých plazmatických koncentrací flutikason-propionátu v důsledku rozsáhlého metabolismu prvního průchodu játry a vysoké systémové clearance zprostředkované cytochromem P450 3A4 v trávicím traktu a v játrech. Z tohoto důvodu jsou klinicky významné interakce s jinými léčivy zprostředkované flutikason-propionátem nepravděpodobné.

Ve studiích interakcí u zdravých jedinců používajících intranasální flutikason-propionát s ritonavirem (velmi silný inhibitor cytochromu P450 3A4) v dávce 100 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení plazmatické koncentrace flutikason-propionátu více než stonásobně, což vedlo ke značné redukci sérové koncentrace kortizolu. Informace o této interakci pro inhalovaný flutikason-propionát chybí, ale očekává se výrazný nárůst plazmatických hladin flutikason-propionátu. Byly hlášeny případy vývoje Cushingova syndromu a suprese nadledvin. Současnému podávání je třeba se vyhnout, pokud možný přínos nepřeváží zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy.

V malé studii u zdravých dobrovolníků došlo při podání o něco málo účinnějšího inhibitoru CYP3A – ketokonazolu – ke zvýšení expozice flutikason-propionátu po jednorázové inhalaci o 150 %. To vedlo k většímu snížení plazmatické hladiny kortizolu ve srovnání se samotným podáním flutikason-propionátu. Při současném podávání s jinými silnými inhibitory CYP3A, jako jsou přípravky obsahující itrakonazol, kobicistat a středně silnými inhibitoryCYP3A, jako např erythromycinem, se rovněž očekává zvýšení systémové expozice flutikason-propionátu a rizika systémových nežádoucích účinků. Je nutné vyvarovat se používání této kombinace, pokud přínos nepřeváží zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů. V takovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů.

Silné inhibitory CYP3 A4

Současné podávání ketokonazolu (400 mg perorálně jednou denně) a salmeterolu (50 mikrogramů inhalačně dvakrát denně) u 15 zdravých jedinců po dobu 7 dnů vedlo k výraznému zvýšení plazmatické expozice salmeterolu (1,4násobně u Cmax a 15násobně u AUC). To může vést ke zvýšení výskytu jiných systémových účinků léčby salmeterolem (např. prodloužení intervalu QTc a palpitacím) ve srovnání se samotnou léčbou salmeterolem nebo ketokonazolem (viz bod 4.4).

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na krevní tlak, srdeční frekvenci, hladinu krevní glukózy a draslíku v krvi. Současné podávání s ketokonazolem nezvýšilo eliminační poločas salmeterolu a nezvýšilo akumulaci salmeterolu při opakovaném podání.

Je třeba se vyvarovat současnému podávání ketokonazolu, pokud možný přínos nepřeváží potenciálně zvýšené riziko systémových nežádoucích účinků léčby salmeterolem. Je pravděpodobné, že bude existovat podobné riziko interakce s jinými silnými inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazol, telithromycin, ritonavir).

Středně silné inhibitory CYP 3A4

Současné podávání erythromycinu (500 mg perorálně třikrát denně) a salmeterolu (50 mikrogramů inhalačně dvakrát denně) u 15 zdravých jedinců po dobu 6 dnů vedlo k malému, ale staticky nevýznamnému zvýšení expozice salmeterolu (1,4násobně u Cmax a 1,2násobně u AUC). Současné podávání s erythromycinem nebylo spojeno s žádnými závažnými nežádoucími účinky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici žádné údaje u člověka. Studie na zvířatech však neprokázaly žádné účinky salmeterolu nebo flutikason-propionátu na fertilitu.

Střední množství dat získaných u těhotných žen (výsledky v rozmezí 300–1000 těhotných) neukazují na žádné malformační nebo toxické poškození plodu salmeterolem a flutikason-propionátem. Studie na zvířatech ukázaly na reprodukční toxicitu po podání agonistů P2-adrenoreceptorů a glukokortikos­teroidů (viz bod 5.3).

Podávání salmeterol/flu­tikason propionátu těhotným ženám je třeba zvážit pouze v případě, že očekávaný přínos pro matku je větší než možné riziko pro plod.

Při léčbě těhotných žen má být použita nejnižší účinná dávka flutikason-propionátu potřebná k udržení odpovídající kontroly astmatu.

Není známo, zda se salmeterol a flutikason-propionát nebo metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Studie ukázaly, že se salmeterol a flutikason-propionát a jejich metabolity vylučují do mléka kojících samic potkanů.

Riziko pro kojené novorozence a kojence není možné vyloučit. Je třeba zvážit ukončení kojení nebo ukončení léčby salmetero/flu­tikason propionátem s ohledem na přínosy kojení pro dítě a přínosy léčby pro danou ženu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Salmeterol/flu­tikason propionát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Vzhledem k tomu, že přípravek FULLHALE obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, lze očekávat typ a závažnost nežádoucích účinků související s každou z těchto dvou léčivých látek. Při jejich současném podání nedochází k výskytu dalších nežádoucích účinků.

Nežádoucí účinky, které souvisejí se salmeterolem nebo flutikason-propionátem jsou uvedeny níže a jsou tříděny podle orgánových tříd a frekvence výskytu. Četnosti jsou definovány takto: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (>1/10000 až < 1/1000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Frekvence byly odhadnuty z dat z klinických studií. Incidence u placeba nebyla zohledněna.

• 1. Často hlášené u placeba

• 2. Velmi často hlášené u placeba

• 3. Hlášené po dobu více než 3 let ve studii CHOPN

• 4. Viz oddíl 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Při léčbě agonisty P2-receptorů byly hlášeny farmakologické nežádoucí účinky jako je třes, palpitace a bolesti hlavy, ale měly tendenci být přechodné a při pravidelné léčbě se snižovat.

Díky obsahu flutikason-propionátu se u některých pacientů může objevit chrapot a kandidóza (moučnivka) dutiny ústní, hrdla a vzácně jícnu. Chrapot a výskyt kandidózy dutiny ústní a hrdla lze zmírnit výplachem dutiny ústní vodou a/nebo vyčištěním zubů po použití přípravku. Symptomatická kandidóza může být léčena topickou antifungicidní farmakoterapií při pokračující při pokračující léčbě přípravkem FULLHALE.

Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingoidní rysy, supresi nadledvin a retardace růstu u dětí a dospívajících (viz bod 4.4). Děti moho mít rovněž zkušenost s výskytem úzkosti, poruchou spánku a změnou chování, včetně zvýšené aktivity a podrážděnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Z klinických studií nejsou k dispozici žádné údaje o předávkování salmeterol/flu­tikason propionátem, avšak údaje o předávkování oběma léčivými látkami jsou uvedeny níže:

Příznaky předávkování salmeterolem zahrnují závrať, zvýšení systolického krevního tlaku, třes, bolest hlavy a tachykardii. Preferovanými antidoty jsou kardioselektivní P-blokátory, které se mají u pacientů s anamnézou bronchospasmu používat s opatrností. Pokud musí být léčba salmeterol/flu­tikason propionátem zastavena v důsledku předávkování jeho P-agonistické složky, je třeba zvážit poskytnutí vhodné substituční léčby steroidy. Kromě toho se může vyskytnout i hypokalémie, proto má být sledována hladina draslíku v séru. Je třeba zvážit doplnění draslíku.

Akutní:

Inhalace vyšších než doporučených dávek flutikason-propionátu může vést k dočasné supresi funkce nadledvin. To však nevyžaduje okamžitý zásah, protože funkce nadledvin je obnovena během několika dnů, což bylo ověřeno měřením plazmatické hladiny kortizolu.

Chronické předávkování inhalačním flutikason-propionátem:

Pacientům mají být monitorovány adrenální rezervy a může být nezbytná léčba systémovými kortikosteroidy. Po stabilizaci stavu má léčba pokračovat inhalačním kortikosteroidem v doporučené dávce, viz bod 4.4.: riziko adrenální suprese.

Monitorování adrenální rezervy může být nutné. V případech akutního i chronického předávkování flutikason-propionátu má terapie přípravkem FULLHALE pokračovat v dávkách vhodných k udržování příznaků astmatu pod kontrolou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léky, s výjimkou anticholinergik, ATC kód: R03AK06

Přípravek FULLHALE obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, jež mají rozdílné mechanismy účinku.

Příslušné mechanismy účinku obou přípravku jsou následující.

Salmeterol:

Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící agonista P2-adrenoreceptorů s dlouhým postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci, trvající nejméně 12 hodin, než doporučené dávky konvenčních krátkodobě účinných P2-agonistů.

Flutikason-propionát:

Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu bez nežádoucích účinků pozorovaných při systémovém podávání kortikosteroidů.

Klinické studie salmeterol/flu­tikason propionátu u pacientů s astmatem

Dvanáctiměsíční studie GOAL (Gaining Optimal Astma Control) u 3416 dospělých a dospívajících pacientů s přetrvávajícím astmatem srovnávala bezpečnost a účinnost salmeterol/flu­tikason propionátu oproti samotným inhalačním kortikosteroidům (flutikason-propionát), aby se zjistilo, zda byly dosaženy cíle při kontrole astmatu. Léčba byla stupňována každých 12 týdnů, dokud nebylo dosaženo úplné kontroly** nebo nebylo dosaženo nejvyšší dávky hodnoceného léčiva. Studie GOAL ukázala, že kontroly astmatu bylo dosaženo u více pacientů léčených salmeterol/flu­tikason propionátem než u pacientů léčených samotnými inhalačními kortikosteroidy a této kontroly bylo dosaženo při nižších dávkách kortikosteroi­dů (IKS).

Dobré kontroly* astmatu bylo dosaženo rychleji u salmeterol/flu­tikason propionátu než u samotného inhalačního kortikosteroidu. Doba léčby u 50 % subjektů pro dosažení prvního individuálního týdne dobré kontroly byla 16 dnů pro skupinu se salmeterol/flu­tikason propionátem ve srovnání s 37 dny pro skupinu s inhalačními kortikosteroidy. V podskupině astmatiků bez předchozí expozice steroidům byla doba do individuálního týdne dobré kontroly 16 dnů pro salmeterol/flu­tikason propionát ve srovnání s 23 dny po léčbě inhalačními kortikosteroidy.

Celkové výsledky studie ukázaly:

Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku větším než 1 (skóre příznaku 1 je definováno jako „příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne“), SABA (krátkodobě působící P2-agonisté) použity u méně než nebo rovno 2 dnům

a v méně než nebo rovno 4 případech na týden, náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti větší nebo rovnající se 80%, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Totální kontrola astmatu: bez příznaků, bez krátkodobě působících P2-agonistů (SABA), více než nebo odpovídající 80% náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s paralelními skupinami u 318 pacientů s přetrvávajícím astmatem ve věku > 18 let hodnotila bezpečnost a toleranci podávání salmeterol/flu­tikason propionátu ve dvou inhalacích dvakrát denně (dvojitá dávka) po dobu dvou týdnů. Studie ukázala, že zdvojnásobení inhalace každé síly salmeterol/flu­tikason propionátu po dobu až 14 dnů mělo za následek mírné zvýšení nežádoucích účinků spojených s P-agonisty (třes, 1 pacient [1 %] oproti 0, palpitace, 6 [3 %] oproti 1 [<1 %], svalové křeče, 6 [3 %] oproti 1 [<1 %]) a podobnou incidenci nežádoucích účinků spojených s kortikosteroidy (např. orální kandidóza, 6 [6 %] oproti 16 [8 %], chrapot, 2 [2 %] oproti 4 [2 %]) ve srovnání s jednou inhalací dvakrát denně. Je třeba vzít v úvahu malé zvýšení nežádoucích účinků spojených s P-agonisty, pokud je lékařem zvažováno zdvojnásobení dávky salmeterol/flu­tikason propionátu u dospělých pacientů vyžadujících další krátkodobou léčbu (až 14 dnů) inhalačními kortikosteroidy.

Studie SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial)

SMART byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 28týdenní studie s paralelní skupinou v USA, která randomizovala 13176 pacientů pro salmeterol (50 mikrogramů dvakrát denně) a 13179 pacientů pro placebo přidané k jejich obvyklé léčbě astmatu. Pacienti byli zahrnuti do studie, pokud byli ve věku > 12 let, trpěli astmatem nebo užívali medikaci k léčbě astmatu (ale ne LABA). Při vstupu do studie bylo zaznamenáno výchozí použití inhalačních kortikosteroidů, ale ve studii nebylo požadováno. Primárním cílovým parametrem ve studii SMART byl kombinovaný počet úmrtí spojených s respiračním onemocněním a život ohrožujících příhod spojených s respiračním onemocněním.

Klíčové nálezy ze studie SMART: Primární cílový parametr

(Tučně vyznačené riziko je statisticky významné na hladině 95 %.)

Klíčové výsledky ze studie SMART podle použití inhalačních steroidů na počátku: sekundární cílový parametr

( = nebylo možné vypočítat, protože ve skupině s placebem nebyly žádné příhody. Tučně vyznačené hodnoty rizika jsou statisticky významné na hladině 95 %.) Sekundární cílové parametry ve výše uvedené tabulce dosáhly statistické významnosti v celé populaci). Sekundární cílové parametry ze všech kombinovaných příčin úmrtí nebo život ohrožujících příhod nebo všech příčin hospitalizace nedosáhly statistické významnosti v celé populaci.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po inhalačním podání salmeterolu v kombinaci s flutikason-propionátem byly farmakokinetické vlastnosti každé z těchto léčivých látek podobné farmakokinetickým vlastnostem pozorovaným po jejich samostatném podání. Pro účely farmakokinetiky tedy lze obě složky hodnotit odděleně.

Salmeterol:

Salmeterol působí lokálně v plicích a proto jeho léčebné účinky nelze posuzovat podle plazmatických hladin. Kromě toho existují pouze omezené údaje o farmakokinetice salmeterolu z důvodu technické obtížnosti jeho stanovení v plazmě, protože plazmatické koncentrace dosahované po inhalačním podání terapeutických dávek jsou velmi nízké (přibližně 200 pikogramů/ml nebo méně).

Flutikason-propionát:

Absolutní biologická dostupnost jedné dávky inhalačního flutikason-propionátu u zdravých jedinců je v rozmezí přibližně 5–11 % nominální dávky v závislosti na použitém inhalačním prostředku. U pacientů s astmatem byl pozorován nižší stupeň systémové expozice inhalačního flutikason-propionátu.

K systémové absorpci dochází hlavně v plicích a je zpočátku rychlá a potom se prodlužuje. Zbytek inhalované dávky může být spolknut, ale jen minimálně přispívá k systémové expozici z důvodu nízké rozpustnosti ve vodě a pre-systémové metabolisaci, což má za následek perorální biologickou dostupnost nižší než 1 %. Při zvyšující se inhalační dávce dochází k lineárnímu zvýšení systémové expozice.

Distribuce flutikason-propionátu je charakterizována vysokou plazmatickou clearence (1150 ml/min) a velkým distribučním objemem v rovnovážném stavu (přibližně 300 l) a terminálním poločasem přibližně 8 hodin.

Vazba na plazmatické proteiny je 91 %.

Flutikason-propionát je velmi rychle odstraněn ze systémové cirkulace. Hlavní cestou je metabolismus na neaktivní metabolit karboxylové kyseliny působením enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Další neidentifikovatelné metabolity byly rovněž nalezeny ve stolici. Renální clearence flutikason-propionátu je zanedbatelná. Méně než 5 % dávky se vylučuje močí, převážně ve formě metabolitů.

Hlavní část dávky se vylučuje stolicí ve formě metabolitů a nezměněného léčiva.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Jediné obavy týkající se bezpečnosti pro použití u člověka odvozené od studií salmeterolu a flutikason-propionátu na zvířatech podávaných odděleně byly účinky spojené s nadměrným farmakologickým působením.

V reprodukčních studiích na zvířatech bylo prokázáno, že glukokortikos­teroidy vyvolávají malformace (rozštěp patra, malformace skeletu). Tyto výsledky experimentů na zvířatech se však nezdají být relevantní pro člověka s danými doporučenými dávkami. Studie na zvířatech se salmeterolem prokázaly embryofetální toxicitu pouze při vysokých úrovních expozice. Po současném podávání byl zjištěn zvýšený výskyt transpozice umbilikální artérie a neúplné osifikace okcipitální kosti u potkanů při dávkách souvisejících se známými abnormalitami vyvolanými glukokortikoidy. U hnacího plynu norfluranu bez freonů bylo prokázáno, že nemá u mnoha druhů zvířat vystavených denně po dobu dvou let toxické účinky při velmi vysokých koncentracích výparů, které výrazně převyšují hodnoty vyskytující se u pacientů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Norfluran (HFA 134a).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti 

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Po použití nasaďte zpět kryt náustku tak, aby zapadl do správné polohy.

Nádobka obsahuje stlačenou kapalinu. Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Nevystavujte teplotám vyšším než 50 °C. Nádobku nepropichujte.

Stejně jako u většiny inhalačních léčivých přípravků v tlakových nádobkách se může léčebný účinek tohoto léčivého přípravku snížit, je-li nádobka studená.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Hliníková nádobka s vhodným dávkovacím ventilem a polypropylenovým aplikátorem s víčkem proti prachu a indikátorem dávky v uzavřeném obalu obsahujícím vysoušedlo.

Jedna nádobka je naplněna pro aplikaci 120 dávek.

Velikosti balení:

1, 2 (spojené balení 2×1) nebo 3 (spojené balení 3×1) nádobky obsahující 120 dávek.

10 (spojené balení 10×1) nádobek obsahujících 120 dávek – pouze pro použití v nemocnici/lékárně

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Cipla Europe NV

De Keyserlei 58–60, Box-192018 Antverpy,

Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

FULLHALE 25 mikrogramů/125 mikrogramů/dávka: 14/219/14-C

FULLHALE 25 mikrogramů/250 mikrogramů/dávka: 14/220/14-C

Další informace o léčivu FULLHALE 25 MIKROGRAMŮ/250 MIKROGRAMŮ/DÁVKA SUS K INH V TLAKOVÉM OBALU

Jak se FULLHALE 25 MIKROGRAMŮ/250 MIKROGRAMŮ/DÁVKA SUS K INH V TLAKOVÉM OBALU podává: inhalační podání - suspenze k inhalaci v tlakovém obalu
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Tlakový obal
Velikost balení: 10X120DÁV H

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Cipla Europe NV, Antverpy
E-mail: michalp@pharma-service.cz
Telefon: 602 290 022