Ftorafur 400 mg tvrdé tobolky – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ftorafur 400 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje tegafurum 400 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: barvivo Ponceau 4R (E 124).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdé želatinové tobolky se žlutým tělem a oranžovým víčkem obsahující bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba karcinomu rekta, tlustého střeva a prsu, dále i karcinomu žaludku a některé druhy mozkových nádorů u vybraných pacientů, u nichž je onemocnění považováno za chirurgicky nebo jinými prostředky neléčitelné.

4.2 Dávkování a způsob podání

Podání přípravku Ftorafur je vyhrazeno pouze na specifické jednotky, nemocnice či ambulantní zařízení pro použití lékařem se zkušenostmi v protinádorové chemoterapii.

Dávkování

Dospělí pacienti

Tegafur pro perorální podání je obvykle podáván v dávce 1600-2400 mg denně, rozděleně do dvou dílčích dávek každých 12 hodin nebo do 3-4 dílčích dávek po dobu 5 dnů, poté většinou následuje třítýdenní přestávka v léčbě. Celková léčebná dávka se pohybuje v rozmezí 30-40 g. V případě potřeby je možno opakovat léčbu po 1,5-2 měsících.

Tegafur se může rovněž podávat jako monoterapie v menších dávkách po delší období. Jako součást kombinované léčby nebo jako adjuvantní léčba k radioterapii je používán v dávkách stejných nebo nižších než při monoterapii.

Starší pacienti

U starších pacientů se tegafur podává jen v přísně indikovaných případech, i když je perorální léčba obvykle dobře snášena a snížení dávky je potřebné jen zřídka. Vzhledem k větší pravděpodobnosti výskytu poruchy funkce ledvin související s věkem může být v některých případech u starších pacientů léčených tegafurem nutné snížení dávky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tegafuru u dětí nebyla stanovena. Proto nemá být dětem podáván.

Způsob podání

Perorální podání.

Tobolky je třeba podávat před jídlem, v případě potřeby ve vzpřímené poloze, a to s dostatečným množstvím vody, kyselá ovocná šťáva není vhodná. Tobolky se nesmí kousat.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Známý úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).
• Terminální fáze nemoci.
• Akutní krvácení.
• Leukopenie (počet leukocytů nižší než 2,5x10⁹/l).
• Trombocytopenie (počet trombocytů nižší než 100x10⁹/l).
• Pokročilá kachexie.
• Po velkých dávkách záření.
• Porucha funkce jater a ledvin.
• Těhotenství.
• Nedávná nebo souběžná léčba brivudinem (viz body 4.4 a 4.5 pro lékové interakce).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tegafur je vysoce toxický lék s úzkým terapeutickým rozpětím. Pacienti musí být velmi pečlivě sledováni, protože terapeutická odpověď bez současných projevů toxicity je nepravděpodobná.

I přes úzkostlivý výběr pacientů a pečlivou úpravu dávkování může dojít k závažné hematologické toxicitě, gastrointestinálnímu krvácení a dokonce i k úmrtí. I když je závažná toxicita pravděpodobnější u pacientů s vysokým rizikem, občas dochází k úmrtím, dokonce i u pacientů v relativně dobré kondici.

Terapii je nutno neprodleně přerušit, pokud se objeví některá z dále uvedených známek toxicity.

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)

Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu (viz bod 5.2). Pacienti s deficitem DPD jsou proto vystavení zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např. stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.

K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo po zvýšení dávky.

Úplný deficit DPD

Úplný deficit DPD je vzácný (0,01-0,5 % bělochů). Pacienti s úplným deficitem DPD jsou vystaveni vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Ftorafur léčeni (viz bod 4.3).

Částečný deficit DPD

Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3-9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je potřeba považovat za parametr, který je nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého sledování pacienta následné dávky zvýšit.

Testování ke stanovení deficitu DPD

Před zahájením léčby přípravkem Ftorafur se doporučuje provést vyšetření fenotypu a/nebo genotypu, ačkoli optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba zohlednit příslušná klinická doporučení.

Genotypová charakterizace deficitu DPD

Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.

Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD c.1905+1G>A (označovaná také jako DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i další vzácné varianty.

Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD (např. kombinace uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>G) prokazatelně způsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.

Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD (včetně variant c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T a c.1236>A/HapB3) mají zvýšené riziko závažné toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6-6,3 % a u c.1679T>G 0,07-0,1 %.

Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) prakticky nevyskytují v populacích afrického (afroamerického) nebo asijského původu.

Fenotypová charakterizace deficitu DPD

K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD uracilu (U) v krevní plazmě před léčbou.

Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Brivudin

Brivudin nesmí být podáván současně s tegafurem. Po této lékové interakci byly hlášeny případy končící úmrtím. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby tegafurem musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce tegafuru (viz body 4.3 a 4.5).

V případě náhodného podání brivudinu pacientům, kteří jsou léčeni tegafurem, mají být provedena účinná opatření ke snížení toxicity tegafuru. Doporučuje se okamžitý nástup do nemocnice. Všechna opatření mají být zahájena k zabránění systémových infekcí a dehydratace.

Kombinovaná léčba

Toxicitu tegafuru zvýší jakákoli léčba, která dále zatíží pacienta, naruší výživu nebo tlumí funkci kostní dřeně (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Přípravek Ftorafur obsahuje barvivo Ponceau 4R (E 124), které může způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Brivudin

Byly popsány klinicky významné interakce mezi brivudinem a fluorpyrimidiny (např. kapecitabin, fluoruracil, tegafur) vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy brivudinem. Tato interakce vedoucí ke zvýšení fluorpyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí být brivudin podáván současně s tegafurem (viz body 4.3 a 4.4). Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby tegafurem musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce tegafuru.

Myelosupresiva, radioterapie

Při současném podávání tegafuru s léky s depresivním účinkem na kostní dřeň nebo při radioterapii může dojít k sumaci depresivního účinku na kostní dřeň. V případě souběžného nebo následného užití dvou nebo více přípravků tlumících kostní dřeň, včetně radiace, může být potřebné snížení dávkování.

Fenytoin

Při současném podávání tegafuru s fenytoinem může docházet ke zvýšení účinku fenytoinu.

Diagnostické interference

Může dojít ke zvýšení alkalické fosfatázy, sérových transamináz, sérového bilirubinu a laktátdehydrogenázy.

Může být zvýšeno vylučování 5-hydroxyindoloctové kyseliny.

Plazmatický albumin může být snížen v důsledku lékem navozené malabsorpce bílkovin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

U žen ve fertilním věku se léčba tegafurem zahajuje až po vyloučení těhotenství. Je třeba pacientce poskytnout úplné informace o závažném riziku pro plod, pokud by v průběhu léčby otěhotněla.

Těhotenství

Nebyly provedeny žádné adekvátní kontrolované studie u těhotných žen. Tegafur je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Nicméně, během těhotenství může být podáván v život ohrožujících situacích nebo při vysoké závažnosti nemoci, pokud k léčbě nemohou být použity bezpečnější léky, nebo pokud nejsou účinné.

Kojení

Není známo, zda se fluoruracil vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že fluoruracil ovlivňuje syntézu DNA, RNA a bílkovin, nedoporučuje se matkám, aby během užívání tohoto léku kojily.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tegafur má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacient(ka) pociťuje příznaky jako závratě, ospalost nebo poruchy srdeční frekvence, nemá řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle MedDRA klasifikace tříd orgánových systémů a frekvence výskytu podle MedDRA: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace

Časté: moniliáza

Méně časté: infekce, sepse

Vzácné: příznaky leukoencefalitidy

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: myelosuprese, anémie, trombocytopenie, leukopenie, neutropenie

Velmi vzácné: pancytopenie, agranulocytóza

Poruchy imunitního systému

Není známo: anafylaxe a generalizované alergické reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: dehydratace, kachexie

Psychiatrické poruchy

Není známo: dezorientace, zmatenost, euforie

Poruchy nervového systému

Časté: změny chuti, ztráta chuti, somnolence, závratě, nespavost, deprese, parestézie

Není známo: akutní cerebelární syndrom (který může přetrvávat i po přerušení léčby), letargie, slabost

Poruchy oka

Časté: slzení, konjunktivitida, světloplachost, zhoršení vidění, nystagmus, diplopie, stenóza slzného kanálku, oční změny

Srdeční poruchy

Časté: periferní edém

Méně časté: arytmie, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, srdeční zástava

Velmi vzácné: ischemie myokardu, angina pectoris

Cévní poruchy

Časté: tromboflebitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: dušnost, zhoršený kašel, glositida, faryngitida

Méně časté: plicní embolie

Vzácné: intersticiální pneumonie

Velmi vzácné: pneumonie

Není známo: epistaxe

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea, zvracení, průjem, vodnaté stolice, nechutenství, stomatitida, bolest břicha

Časté: zácpa, plynatost, křeče, dyspepsie, zánět sliznice, zánět jícnu, sucho v ústech, říhání, střevní obstrukce

Méně časté: enteritida, gastritida, duodenitida, ileitida, perforace střeva

Velmi vzácné: akutní pankreatitida, gastroduodenální vřed, gastrointestinální vředy a krvácení, enterokolitida, paralytický ileus, ascites, ischemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: jaterní dysfunkce

Vzácné: poškození jater (akutní hepatitida)

Velmi vzácné: alergické poškození jater (hypersenzitivní reakce), chronické selhání jater

Není známo: možná intrahepatální a extrahepatální skleróza, akalkulózní cholecystitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: alopecie, vyrážka, exfoliativní dermatitida, vysušení a popraskání kůže, fotosenzitivita, pigmentace kůže, venózní pigmentace, pruritus, pocení, poškození nehtů

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté: poruchy funkce ledvin, retence moči, hematurie

Velmi vzácné: akutní selhání ledvin, nefrotický syndrom, inkontinence

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté: impotence

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: astenie

Časté: horečka, bolest hlavy, malátnost, zimnice, bolest

Vzácné: únava

Vyšetření

Velmi časté: zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení hladin ALT, zvýšení hladin AST

Časté: úbytek tělesné hmotnosti

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Vzhledem ke způsobu podávání není předávkování tegafurem pravděpodobné. V případě předávkování je možné očekávat klinické obtíže jako nauzeu, zvracení, průjem, gastrointestinální vředy a krvácení, útlum kostní dřeně (včetně trombocytopenie, leukopenie a agranulocytózy).

Není známo žádné specifické antidotum. Pacienty, kterým byla podána nadměrná dávka tegafuru, je třeba alespoň 4 týdny hematologicky monitorovat. V případě patologických projevů je třeba zavést příslušnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, analogy pyrimidinu

ATC skupina: L01BC03

Tegafur představuje transportní formu fluoruracilu, který se uvolní po vstřebání z mateřské látky. Fluoruracil je pyrimidinový antimetabolit s výrazným cytostatickým účinkem. Po intracelulární konverzi na nukleotid (fluorouridinmonofosfát) může teprve vzniknout vlastní léčivá látka, kterou je buď 5-fluorouridin trifosfát (FUTP) nebo 5-fluorodeoxyuridinmonofosfát (5FdUMP). Zatímco FUTP se inkorporuje do nukleových kyselin, 5FdUMP je mohutným inhibitorem thymidylát syntetázy. V obou případech je konečným výsledkem inhibice syntézy DNA, v menší míře i syntézy RNA, což se projeví omezením buněčného dělení zejména v rychle proliferujících tkáních. Protinádorovou účinnost může posílit současné podání redukovaných folátů (leukovorin). Z hlediska buněčného cyklu působí fluoruracil převážně v S-fázi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se tegafur rychle a úplně absorbuje z trávicího ústrojí. Mimoto při vhodném rozdělení denní dávky se dosáhne relativně stabilní plazmatické koncentrace uvolňovaného 5-fluoruracilu, která odpovídá kontinuální infuzi léku.

Distribuce

Fluoruracil se rychle distribuuje do všech tkání, do buněk proniká pasivní difúzí. Částečně prostupuje hematoencefalickou bariérou, jeho koncentrace v mozkomíšním moku dosahuje maximálně 50 % hodnot plasmatické koncentrace.

Biotransformace a eliminace

Plasmatický poločas je krátký (10-20 minut). Asi 15 % podané dávky se vyloučí v nezměněné formě ledvinami, zbytek se metabolizuje a 60-80 % se vyloučí plícemi ve formě oxidu uhličitého. Eliminační poločas je 20 hodin. Při poruše renálních funkcí je eliminace fluoruracilu prodloužena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita

Mikronukleární testy prokázaly pozitivní efekt na kostní dřeň myší. Fluoruracil ve velmi vysokých koncentracích vyvolával in vitro chromozomální zlomy ve fibroblastech křečků. Fluoruracil se prokazatelně mutagenně projevoval u určitého počtu kmenů Salmonella typhimurium včetně TA 1535, TA 1537 a TA 1538 a u Saccharomyces cerevisiae, ale nikoli u kmenů Salmonella typhimurium TA 92, TA 98 a TA 100.

Kancerogenita

Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie u zvířat, jejichž cílem by bylo určit kancerogenní potenciál fluoruracilu. Nicméně několik studií na zvířatech, sledovaných až 1 rok po perorálním nebo intravenózním podání léku, nezjistilo žádný doklad o kancerogenitě. Kancerogenní riziko u lidí není známo.

Teratogenita

Podání tegafuru těhotné ženě může způsobit poškození plodu. Bylo prokázáno, že fluoruracil působí teratogenně u laboratorních zvířat. Dávkování teratogenní pro zvířata bylo až trojnásobkem maximální doporučované lidské terapeutické dávky. Fetální malformace zahrnovaly rozštěp patra, defekty kostry a deformace tlapek a ocásků.

Účinek na perinatální a postnatální vývoj

Nebyly studovány účinky fluoruracilu na perinatální a postnatální vývoj u zvířat. Bylo však prokázáno, že fluoruracil prochází placentou a dostává se do fetálního oběhu potkana. Podání tegafuru, respektive fluoruracilu, vedlo ke zvýšené resorpci a embryoletalitě u potkanů. U samic opic vedly dávky vyšší než 40 mg/kg k potratu všech embryí vystavených fluoruracilu. U sloučenin, inhibujících syntézu DNA, RNA a bílkovin, lze očekávat nežádoucí účinky na perinatální a postnatální vývoj.

Účinek na fertilitu a reprodukci

Účinek tegafuru, resp. fluoruracilu, na fertilitu a obecnou schopnost reprodukce nebyl u zvířat adekvátně studován.

Intraperitoneální podání 125-250 mg/kg navodilo chromozomální aberace a změny organizace chromozomů spermatogonií: diferenciace spermatogonií s následnou přechodnou infertilitou byla také inhibována.

Intraperitoneální podávání týdenních dávek 25-50 mg/kg po 3 týdny během preovulační fáze oogeneze u potkaních samiček podstatně snížilo frekvenci zabřeznutí. V limitované studii u králíků neměly ani jednorázová dávka 25 mg/kg, ani denní dávky 5 mg/kg po dobu 5 dnů žádný vliv na ovulaci. U sloučenin jako fluoruracil, které inhibují syntézu DNA, RNA a bílkovin, lze očekávat nežádoucí účinky na gametogenezi.

Během léčby cytotoxickým lékem se doporučuje používat nehormonální kontraceptiva.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

kyselina stearová 95%

Tvrdá tobolka

Tělo tobolky:

chinolinová žluť (E 104)

červený oxid železitý (E 172)

oxid titaničitý (E 171)

želatina

Víčko tobolky:

Ponceau 4R (E 124)

chinolinová žluť (E 104)

oxid titaničitý (E 171)

želatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílá HDPE lahvička s LDPE pojistným uzávěrem (Snap-off víčko), krabička.

100 tvrdých tobolek.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné speciální požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

JSC GRINDEKS

Krustpils St. 53

LV-1057 Riga

Lotyšsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/136/80-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 5. 1980

Datum posledního prodloužení registrace: 9. 4. 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 24. 9. 2020