FROMEN - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

FROMEN

• 2,5 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje frovatriptanum 2,5 mg (ve formě frovatriptani succinas monohydricus)

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje přibližně 100 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety (tablety).

Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety, z jedné strany vyraženo “m“, z druhé strany “2,5“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Akutní léčba bolesti hlavy při záchvatu migrény s aurou i bez ní.

Přípravek FROMEN je určen dospělým.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Frovatriptan by měl být užit co nejdříve po vypuknutí záchvatu migrény, je však účinný i v pozdějších stádiích záchvatu. Frovatriptan nesmí být užíván profylakticky.

Pokud se stav pacienta po první dávce frovatriptanu nezlepší, další dávka už nesmí být v rámci jednoho záchvatu užita, protože přínosy jejího podání nebyly prokázány.

Při dalších záchvatech migrény může být frovatriptan opět užíván.

Dospělí (18 až 65 let)

Doporučená dávka je 2,5 mg frovatriptanu.

Pokud se obtíže po počáteční úlevě opět objeví, může být v intervalu nejméně 2 hodin užita další dávka.

Celková denní dávka 5 mg nesmí být překročena.

Pediatrická populace (do 18 let)

Bezpečnost a účinnost přípravku FROMEN u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena. Proto se použití v uvedené věkové kategorii nedoporučuje. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti (nad 65 let)

Údaje o použití frovatriptanu u pacientů nad 65 let jsou omezené. Proto se podávání pacientům v této věkové kategorii nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

Úprava dávkování u pacientů s poškozenými funkcemi ledvin není třeba (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Úprava dávkování u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není třeba (viz bod 5.2). Frovatriptan je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Způsob podání

Perorální podání

Tablety se polykají celé a zapíjejí se vodou.

4.3 Kontraindikace

• – hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – pacienti s anamnézou infarktu myokardu, ischemickou chorobou srdeční, vazospasmem koronárních cév (např. Prinzmetalova angina pectoris), onemocněními periferních cév, symptomy nebo známkami slučitelnými s ischemickou chorobou srdeční

• – středně závažná nebo závažná hypertenze, nekompenzovaná mírná hypertenze

• – prodělaná cévní mozková příhoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)

• – závažná porucha funkce jater (Child-Pugh C)

• – současné užívání frovatriptanu a ergotaminu nebo derivátů ergotaminu (včetně methysergidu) nebo agonistů receptorů 5-hydroxytryptaminu (5-HT1)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Frovatriptan mohou užívat jen pacienti, u kterých byla migréna jasně diagnostikována.

Frovatriptan není indikován k léčbě hemiplegické, bazilární nebo oftalmoplegické migrény.

Stejně jako při užívání jiných léků k léčbě záchvatu migrény, je třeba před zahájením léčby bolesti hlavy u pacientů bez předchozí diagnózy migrény nebo u pacientů s atypickými symptomy vyloučit jiná, potenciálně závažná, neurologická onemocnění. Přitom je třeba mít na paměti, že pacienti trpící migrénou jsou ve zvýšené míře ohroženi některými postiženími mozkových cév (např. CVA nebo TIA).

Bezpečnost a účinnost podávání frovatriptanu ve fázi aury, tzn. před fází charakterizovanou bolestí hlavy, nebyla prokázána.

Stejně jako při léčbě jinými agonisty 5-HT1 receptorů, frovatriptan nesmí být podáván pacientům s rizikem onemocnění koronárních arterií (CAD), včetně silných kuřáků nebo pacientů, kteří užívají nikotinovou substituční terapii, bez předchozího vyšetření kardiovaskulárního systému (viz bod 4.3). Zvláštní pozornost je třeba věnovat postmenopauzálním ženám a mužům starším 40 let, u kterých jsou přítomné tyto rizikové faktory. Avšak vyšetření srdce nemusí odhalit každého pacienta trpícího onemocněním srdce. Ve velmi vzácných případech se při užívání agonistů 5-HT1 receptorů vyskytly závažné srdeční příhody u pacientů netrpících žádným kardiovaskulárním onemocněním.

Podávání frovatriptanu může být spojeno s přechodným výskytem symptomů zahrnujících bolest nebo svírání na hrudi, které mohou být intenzivní a mohou postihovat i hrdlo (viz bod 4.8).

Pokud se zdá, že tyto symptomy značí ischemickou chorobu srdeční, frovatriptan nesmí být dále užíván a je třeba provést další vyšetření.

Pacienti by měli být informováni o počátečních známkách a symptomech hypersenzitivity včetně kožních poruch, angioedému a anafylaxe (viz bod 4.8). V případě závažných alergických/ hypersenzitivních reakcí by měla být léčba frovatriptanem okamžitě přerušena a přípravek by již neměl být znovu podáván.

Po užití frovatriptanu se doporučuje vyčkat 24 hodin, než budou podány léky ergotaminového typu. Nejkratší interval po podání přípravků obsahujících ergotamin před podáním frovatriptanu by měl být také 24 hodin (viz bod 4.3 a 4.5).

V případě příliš častého užívání (opakované podávání několik dní za sebou, což odpovídá nesprávnému použití přípravku) se léčivá látka může v těle akumulovat, což může vést ke zvýšení nežádoucích účinků.

Dlouhodobé užívání jakéhokoliv přípravku k léčbě bolestí hlavy může tyto obtíže zhoršit. Při výskytu nebo podezření na takový stav by se pacient měl poradit s lékařem a léčba by měla být přerušena. Možnost bolestí hlavy z nadměrného užívání přípravku by měla být vzata v úvahu u pacientů, kteří mají časté nebo denní bolesti hlavy, přestože (nebo právě proto, že) pravidelně užívají léky proti těmto obtížím.

Nepřekračujte doporučené dávky frovatriptanu.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

Nežádoucí účinky se mohou vyskytovat častěji při současné léčbě triptany (agonisty 5-HT) a fytofarmaky obsahujícími Třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

SOUČASNÉ UŽÍVÁNÍ KONTRAINDIKOVÁNO

Při současném užívání v rámci jednoho záchvatu migrény existuje riziko hypertenze a konstrikce koronárních arterií vzhledem k aditivním vazospastickým účinkům (viz bod 4.3).

Účinky mohou být aditivní. Před podáním frovatriptanu se doporučuje vyčkat nejméně 24 hodin po předchozí léčbě přípravky ergotaminového typu. Naopak po podání frovatriptanu se doporučuje také vyčkat 24 hodin před podáním přípravků ergotaminového typu (viz bod 4.4).

SOUČASNÉ UŽÍVÁNÍ SE NEDOPORUČUJE

Frovatriptan není substrátem pro MAO-A, avšak potenciální riziko serotoninového syndromu nebo hypertenze nelze vyloučit (viz bod 5.2).

SOUČASNÉ UŽÍVÁNÍ VYŽADUJE OPATRNOST

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (citalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin)

Existuje potenciální riziko hypertenze, vazokonstrikce koronárních cév nebo serotoninového syndromu.

Základním faktorem v prevenci těchto stavů je striktní dodržování doporučených dávek.

Existuje riziko hypertenze, konstrikce koronárních arterií.

Fluvoxamin je silným inhibitorem cytochromu CYP1A2 a bylo prokázáno, že zvyšuje hladinu frovatriptanu v krvi o 27–49%.

U žen užívajících perorální kontraceptiva byly pozorovány hladiny frovatriptanu o 30% vyšší než u žen, které perorální kontraceptiva neužívají. Zvýšená incidence nežádoucích účinků nebyla zaznamenána.

Stejně jako u ostatních triptanů může být zvýšeno riziko výskytu serotoninového syndromu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O použití frovatriptanu u těhotných žen neexistují žádná data nebo jen omezené množství.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Přípravek FROMEN se nedoporučuje podávat v těhotenství a ženám, které neužívají antikoncepci a mohly by otěhotnět, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Není známo, jestli je frovatriptan/jeho metabolity vylučován do mateřského mléka u lidí.

Frovatriptan a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka potkaních samic s maximální koncentrací v jejich mléce čtyřikrát vyšší, než je maximální koncentrace v krvi.

Riziko pro kojené novorozence/kojence nelze vyloučit.

Přípravek FROMEN se nedoporučuje užívat v průběhu kojení, pokud to není nezbytně nutné. V tomto případě je třeba zachovávat interval 24 hodin.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie zkoumající ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Migréna nebo léčba frovatriptanem může vyvolat ospalost. Pacienti by měli být poučeni, aby při záchvatu migrény a při léčbě frovatriptanem posoudili svoji způsobilost vykonávat komplexní činnosti, jako je řízení motorových vozidel.

4.8 Nežádoucí účinky

Frovatriptan byl v doporučených dávkách 2,5 mg podán více než 2700 pacientům. Mezi nejčastěji se vyskytující (< 10 %) nežádoucí účinky patří závrať, únava, parestezie, bolest hlavy a návaly horkosti. Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích byly přechodné, celkově mírné až středně závažné a vymizely spontánně. Některé příznaky ohlášené jako nežádoucí účinky mohou být průvodními symptomy migrény.

Tabulka zařazená níže uvádí přehled nežádoucích účinků, které se považují za nežádoucí účinky spojené s léčbou frovatriptanem (2,5 mg), a které mají vyšší incidenci než nežádoucí účinky ohlašované po podávání placeba ve 4 placebem kontrolovaných studiích. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle snižující se incidence a tělních systémů. Nežádoucí účinky shromážděné během post-marketingových zkušeností jsou označeny hvězdičkou ().

Ve dvou otevřených dlouhodobých klinických studiích nebyly nežádoucí účinky odlišné od těch, které jsou uvedeny výše.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

O předávkování tabletami frovatriptanu existují pouze omezené údaje. Maximální jednotlivá dávka frovatriptanu podaná ženám i mužům perorálně při migréně byla 40 mg (16násobek doporučené terapeutické dávky 2,5 mg) a maximální jednotlivá dávka podaná zdravým dobrovolníkům (muži) byla 100 mg (40násobek doporučené terapeutické dávky). Obě dávky nebyly spojeny s jinými nežádoucími účinky, než s těmi, které jsou uvedeny v bodě 4.8. V rámci postmarketingového sledování byl však hlášen jeden závažný případ koronárního vazospazmu poté, co pacient užívající profylaktické antimigrenózní léky a tricyklická antidepresiva užíval tři dny po sobě čtyřnásobek doporučené dávky frovatriptanu. Pacient se uzdravil.

Specifické antidotum frovatriptanu neexistuje. Eliminační poločas frovatriptanu je přibližně 26 hodin (viz bod 5.2).

Účinek hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy na hladinu frovatriptanu v séru není znám.

Léčba

Při předávkování frovatriptanem je třeba pacienta pečlivě sledovat minimálně 48 hodin a v případě potřeby aplikovat podpůrnou terapii.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, selektivní agonisté na 5-HT1 receptorech

ATC kód: N02C C07

Frovatriptan patří mezi selektivní agonisty 5-HT1 receptorů, v radioligandové analýze vykazuje vysokou afinitu k 5-HT1B a 5-HT1D vazebným místům a v tzv. funkční analýze má silné agonistické účinky na 5-HT1B a 5-HT1D receptory. Frovatriptan vykazuje také značnou selektivitu k 5-HT1B/1D receptorům, avšak nemá významnou afinitu k 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6 a alfa-adrenergním receptorům nebo receptorům pro histamin. Frovatriptan nemá významnou afinitu k vazebným místům benzodiazepinu.

Frovatriptan působí pravděpodobně selektivně na extracerebrální, intrakraniální arterie, přičemž inhibuje jejich nadměrnou dilataci při migréně. V terapeuticky vhodných koncentracích vyvolává frovatriptan konstrikci izolovaných lidských cerebrálních arterií, přičemž účinek na izolované koronární lidské arterie je malý nebo žádný.

Klinická účinnost frovatriptanu při léčbě migrenózní bolesti hlavy a průvodních symptomů byla zkoumána ve třech multicentrických placebem kontrolovaných studiích. V těchto studiích byl frovatriptan 2,5 mg v úlevě od bolesti hlavy ve 2. a 4. hodině po podání a nástupu účinku vždy účinnější než placebo. Úleva od bolesti (snížení ze středně silné až silné bolesti hlavy na mírnou bolest hlavy nebo úplná úleva od bolesti) po 2 hodinách byla 37–46% (frovatriptan), resp. 21–27% (placebo). Úplná úleva od bolesti po 2 hodinách byla zaznamenána v 9–14 % (frovatriptan), resp. 2–3 % (placebo). Maximální účinnosti frovatriptanu je dosaženo ve 4. hodině.

V klinických studiích srovnávajících frovatriptan 2,5 mg se sumatriptanem 100 mg byla účinnost frovatriptanu 2,5 mg ve 2. hodině a 4. hodině po podání mírně nižší než účinnost sumatriptanu 100 mg. Četnost nežádoucích účinků byla mírně nižší u frovatriptanu 2,5 mg ve srovnání se sumatriptanem 100 mg. Studie porovnávající frovatriptan 2,5 mg a sumatriptan 50 mg nebyla provedena.

U některých starších pacientů s dobrým zdravotním stavem byly po jednorázovém perorálním podání

2,5 mg frovatriptanu pozorovány přechodné změny systolického arteriálního tlaku krve (v rámci běžných limitních hodnot).5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání jednorázové perorální dávky 2,5 mg zdravým dobrovolníkům byla průměrná maximální koncentrace frovatriptanu v krvi (Cmax) dosažena v rozmezí 2. až 4. hodiny po podání a rovnala se 4,2 ng/ml u mužů a 7,0 ng/ml u žen. Průměrná plocha pod křivkou (AUC) byla 42,9 ng.h/ml u mužů a 94,0 ng.h/ml u žen.

Biologická dostupnost po perorálním podání je tedy 22 % (u mužů), resp. 30 % (u žen). U zdravých dobrovolníků a pacientů trpících migrénou je farmakokinetika frovatriptanu podobná a rozdíly ve farmakokinetických parametrech nebyly zaznamenány ani v průběhu záchvatu migrény a v období mezi záchvaty.

Co se týče dávek použitých v klinických studiích (1 mg až 40 mg), frovatriptan vykazuje v tomto rozmezí dávek zpravidla lineární farmakokinetiku.

Potrava nemá významný vliv na biologickou dostupnost frovatriptanu, ale mírně prodlužuje tmax o přibližně 1 hodinu.

Distribuce

Po intravenózním podání 0,8 mg byl distribuční objem frovatriptanu v rovnovážném stavu 4,2 l/kg (u mužů), resp. 3,0 l/kg (u žen).

Vazba frovatriptanu na plazmatické bílkoviny byla nízká (přibližně 15%). Reverzibilní vazba na krevní buňky v rovnovážném stavu byla přibližně 60%, aniž byly pozorovány rozdíly mezi muži a ženami. Poměr krev: plazma byl v rovnovážném stavu přibližně 2:1.

Biotransformace

Po perorálním podání radioaktivně označeného frovatriptanu (2,5 mg) zdravým dobrovolníkům (mužům) bylo 32 % dávky objeveno v moči a 62 % ve stolici. Co se týče radioaktivně značené látky přítomné v moči, jednalo se o nezměněný frovatriptan, hydroxyfrovatrip­tan, N-acetyldesmethyl-frovatriptan, hydroxy-N-acetyldesmethyl­frovatriptan a desmethylfrova­triptan a ještě několik dalších méně významných metabolitů. Desmethylfrova­triptan měl přibližně třikrát nižší afinitu k 5-HT1 receptorům než původní léčivo. N-acetyldesmethyl­frovatriptan měl zanedbatelnou afinitu k 5-HT1 receptorům. Aktivita dalších metabolitů nebyla sledována.

Výsledky in vitro studií prokázaly, že CYP1A2 je izoenzymem cytochromu P450 primárně zapojeným do metabolismu frovatriptanu. Frovatriptan in vitro neinhibuje ani neindukuje CYP1A2.

Frovatriptan neinhibuje u lidí monoaminooxidázy (MAO) ani isoenzymy cytochromu P450, a proto má malý potenciál k interakcím s léky (viz bod 4.5). Frovatriptan není substrátem pro MAO.

Eliminace

Eliminace frovatriptanu je bifázická, přičemž distribuční fáze převažuje mezi 2. až 6. hodinou po podání. Průměrná systémová clearance byla 216 ml/min (u mužů) a 132 ml/min (u žen). Renální clearance odpovídá 38 % (82 ml/min), resp. 49 % (65 ml/min) celkové clearance u mužů, resp. žen. Terminální eliminační poločas je přibližně 26 hodin, nezávisí na pohlaví, avšak terminální eliminační fáze začíná převažovat teprve přibližně po 12 hodinách.

Pohlaví

AUC a hodnoty Cmax frovatriptanu jsou nižší (přibližně o 50 %) u mužů než u žen. Důvodem je, alespoň částečně, současné používání perorálních kontraceptiv. Na základě účinnosti nebo bezpečnosti terapeutické dávky 2,5 mg není úprava dávek s ohledem na pohlaví nutná (viz bod 4.2).

Starší pacienti

U zdravých starších dobrovolníků (65 až 77 let) je AUC ve srovnání s hodnotami u mladších dobrovolníků (18–37 let) zvýšena o 73 % u mužů a o 22 % u žen. V tmax nebo t1/2 nebyl mezi těmito dvěma populacemi žádný rozdíl (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Systémové působení frovatriptanu a hodnoty t1/2 nebyly významně odlišné u mužů a žen s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 16–73 ml/min) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce jater

Po perorálním podání frovatriptanu mužům a ženám ve věku 44 až 57 let, s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh stupně A a B), odpovídaly průměrné koncentrace frovatriptanu v krvi hodnotám pozorovaným u zdravých mladých i starších dobrovolníků. Farmakokinetické nebo klinické zkušenosti s podáním frovatriptanu dobrovolníkům se závažnou poruchou funkce jater nejsou (viz bod 4.3).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po jednorázovém nebo opakovaném podání byly preklinické účinky pozorovány pouze po dávkách překračujících maximální dávky podávané člověku.

Standardní studie genotoxicity neodhalily klinicky významný genotoxický potenciál frovatriptanu. Frovatriptan byl fetotoxický u potkanů, ale u králíků byla fetotoxicita pozorována až při dávkách toxických pro matku.

Frovatriptan nebyl v dávkách značně vyšších, než jaké přicházejí v úvahu u lidí, potenciálně karcinogenní v běžných studiích karcinogenity prováděných na hlodavcích a ve studiích prováděných na p53 (+/-) myších.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Laktosa, mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu typu A, magnesium-stearát

Potah tablety:

Potahová soustava Opadry bílá: laktosa, hypromelosa (E 464), oxid titaničitý (E 171), makrogol 3000, triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Blistr: 3 roky

Lahvička: 2 roky

6.4 Zvláštní podmínky pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Lahvička: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

• 6.5 Druh obalu a velikost balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Avenue de la Gare 1

L-16 11 Luxembourg

Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

33/030/05-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 2. 2005

Datum posledního prodloužení registrace: 16. 7. 2007

Další informace o léčivu FROMEN

Jak se FROMEN podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 1 I

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Menarini International Operations Luxembourg S.A., Luxembourg
E-mail: office@berlin-chemie.cz
Telefon: 267199331