FOSRENOL - souhrnné informace

1.  NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fosrenol 500 mg žvýkací tablety

2.  KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna žvýkací tableta obsahuje lanthani carbonas hydricus, což odpovídá lanthanum 500 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

Žvýkací tablety rovněž obsahují v průměru 1066 mg dextrátu, obsahujícího glukózu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tableta.

Bílé, kulaté, 18mm, ploché tablety se zkosenými hranami, na jedné straně s vyraženým ‚S405/500‘.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fosrenol je indikován u dospělých pacientů jako látka vázající fosfát k použití při regulaci hyperfosfatemie při chronickém selhání ledvin u pacientů na hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD). Je také indikován u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin, avšak nepodstupujících dialýzu a s hladinou fosfátů v séru > 1,78 mmol/l, pokud samotná nízkofosfátová dieta nedostačuje ke kontrole jejich hladiny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Fosrenol je určen k perorálnímu podání.

Tablety se musí dokonale rozžvýkat a nikoli polykat celé. K usnadnění žvýkání lze tablety rozdrtit. Pacienti, pro které je obtížné žvýkat tablety, mohou užívat Fosrenol perorální prášek (viz bod 4.4).

Dospělí včetně starších pacientů (> 65 let)

Fosrenol se má užívat s jídlem nebo ihned po jídle, přičemž denní dávka se rozdělí mezi jednotlivá jídla. Pacienti mají dodržovat doporučenou dietu, určenou ke kontrole příjmu fosfátů a tekutin. Fosrenol se podává ve formě žvýkací tablety, takže není nutný další příjem tekutin. Hladina fosfátu v séru se má sledovat a dávka přípravku Fosrenol přizpůsobit každé 2–3 týdny tak, aby bylo dosaženo přijatelné koncentrace fosfátu v séru; poté je třeba pravidelně koncentraci sledovat.

Regulace hladiny fosfátu v séru bylo dosaženo při dávkách začínajících od 750 mg denně. Maximální dávka studovaná v klinických studiích na omezeném počtu pacientů byla 3750 mg. Pacienti, kteří odpovídali na terapii lanthanem, obvykle dosáhli přijatelné hladiny fosfátu v séru při dávkách 1500 –3000 mg lanthanu na den.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Fosrenol u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyla stanovena (viz bod 4.4 a 5.1).

Porucha funkce jater

Efekt poruchy funkce jater na farmakokinetiku přípravku Fosrenol nebyl hodnocen. Vzhledem k mechanismu účinku a chybění jaterního metabolismu dávky přípravku Fosrenol při poruše funkce jater nemají být upravovány, ale pacienti mají být pečlivě sledováni (viz body 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypofosfatemie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ve studiích na zvířatech bylo při použití přípravku Fosrenol zjištěno ukládání lanthanu ve tkáních. Ve 105 biopsiích kostí u pacientů léčených přípravkem Fosrenol, z nichž některé trvaly po dobu až 4,5 roku byla zjištěna stoupající hladina lanthanu během léčby (viz bod 5.1). Byly hlášeny případy ukládání lanthanu ve sliznici gastrointesti­nálního traktu, především po dlouhodobém užívání. Klinický význam tohoto zjištění zatím není znám.

Informace o použití přípravku Fosrenol v klinických studiích po dobu delší než 2 roky jsou v současnosti omezené. Léčba pacientů přípravkem Fosrenol po dobu až 6 let však nevykázala změny v profilu přínosu a rizika.

• V souvislosti s lanthanem byly hlášeny případy gastrointestinální obstrukce, ileu, subileu

• V průběhu léčby uhličitanem lanthanitým mají lékaři a pacienti sledovat možné známky a příznaky gastrointesti­nálních poruch, především zácpu a bolest/distenzi břicha, které mohou indikovat břišní obstrukci, ileus nebo subileus.

U pacientů, u nichž se rozvine těžká zácpa nebo jiné gastrointestinální známky a příznaky, se má léčba uhličitanem lanthanitým přehodnotit.

Pacienti s akutním peptickým vředem, ulcerózní kolitidou, Crohnovou nemocí a střevní obstrukcí nebyli zahrnuti do klinických studií přípravku Fosrenol.

Tablety přípravku Fosrenol se nesmí polykat celé, musí se úplně rozžvýkat (viz bod 4.2). V souvislosti s nerozžvýkanými nebo nedostatečně rozžvýkanými tabletami přípravku Fosrenol byly hlášeny závažné gastrointestinální komplikace.

U pacientů se selháním ledvin může vzniknout hypokalcemie. Fosrenol neobsahuje kalcium. Z tohoto důvodu je třeba u této populace pacientů sledovat v pravidelných časových intervalech hladiny kalcia v séru a podávat vhodné suplementy.

Lanthan není metabolizován jaterními enzymy ale je nejpravděpodobněji vylučován do žluči. Podmínky vyúsťující ve značnou redukci toku žluči mohou být spojeny s postupně pomalejším vylučováním lanthanu, což může způsobit vyšší plazmatické hladiny a zvýšené ukládání lanthanu do tkání (viz body 5.2 a 5.3). Játra jsou hlavním orgánem zajišťujícím vylučování vstřebaného lanthanu, doporučuje se proto monitorace pomocí funkčních jaterních testů.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Fosrenol nebyla u dětí a dospívajících stanovena, použití u těchto skupin se proto nedoporučuje (viz bod 4.2).

Při rozvoji hypofosfatemie má být léčba přípravkem Fosrenol přerušena.

Rentgenové snímky břicha mohou mít u pacientů užívajících hydrát uhličitanu lanthanitého radio-opakní vzhled typický pro zobrazovanou látku.

Pacienti se vzácnou malabsorpcí glukózy a galaktózy tento přípravek nemají užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Hydrát uhličitanu lanthanitého může zvýšit žaludeční pH. Do 2 hodin po užití dávky přípravku Fosrenol se nedoporučuje užívat sloučeniny, o nichž je známo, že reagují s antacidy (např. chlorochin, hydroxychlorochin a ketokonazol).

U zdravých jedinců nebyla absorpce a farmakokinetika lanthanu ovlivněna současným podáním citrátu.

Hladiny v tuku rozpustných vitaminů A, D, E a K v séru nebyly v klinických studiích ovlivněny podáním přípravku Fosrenol.

Studie s lidskými dobrovolníky ukázaly, že současné podání přípravku Fosrenol a digoxinu, warfarinu ani metoprololu nezpůsobilo klinicky významné změny farmakokinetických profilů těchto přípravků.

V simulovaných žaludečních šťávách hydrát uhličitanu lanthanitého netvořil nerozpustné sloučeniny s warfarinem, digoxinem, furosemidem, fenytoinem, metoprololem ani enalaprilem, což svědčí o nízkém potenciálu působení na absorpci těchto léčivých přípravků.

Interakce s léky jako tetracyklin a doxycyklin jsou však teoreticky možné, a jestliže se tyto léčivé přípravky budou současně podávat, doporučuje se neužívat je do 2 hodin po užití dávky přípravku Fosrenol.

Biologická dostupnost perorálně podávaného ciprofloxacinu klesla přibližně o 50 %, pokud byl zdravými dobrovolníky užíván s přípravkem Fosrenol ve studii ověřující jednorázové podání. Perorální formy floxacinu se doporučuje podávat nejpozději 2 hodiny před užitím přípravku Fosrenol a nejdříve 4 hodiny po něm.

U látek vázajících fosfát (včetně přípravku Fosrenol) bylo zjištěno, že omezují absorpci levothyroxinu. Proto dvě hodiny před nebo po užití přípravku Fosrenol není vhodné užívat substituční léčbu hormony štítné žlázy, a u pacientů užívajících oba přípravky se doporučuje pečlivá monitorace hladin TSH.

Hydrát uhličitanu lanthanitého není substrátem cytochromu P450 a in vitro neinhibuje významně činnost hlavních izoenzymů lidského cytochromu P450, tj. CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 ani CYP2C19.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání přípravku Fosrenol těhotným ženám nejsou k dispozici.

Jedna studie na potkanech prokázala reprodukční fetotoxicitu (zpožděné otevření očí a sexuální vyspělost) a redukovanou váhu mláďat při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Podávání přípravku Fosrenol se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se lanthan vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování lanthanu do mléka nebylo u zvířat studováno. Při rozhodování, zda pokračovat či nepokračovat v kojení nebo zda pokračovat či nepokračovat v léčbě přípravkem Fosrenol, je třeba postupovat opatrně a zvážit potenciální přínos kojení pro dítě a potenciální přínos terapie přípravkem Fosrenol pro kojící matku.

Fertilita

Údaje o fertilitě týkající se uhličitanu lanthanitého u člověka nejsou k dispozici. V toxikologických studiích u potkanů neměl uhličitan lanthanitý žádné nežádoucí účinky na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fosrenol může způsobit závratě a vertigo, což může zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly, s výjimkou bolesti hlavy a alergických kožních reakcí, gastrointesti­nálního původu. Tyto účinky lze snížit na minimum užíváním přípravku Fosrenol s jídlem; při dalším užívání obvykle časem zmizely (viz bod 4.2).

Pro vyjádření frekvence nežádoucích účinků léčivého přípravku byla použita následující konvence:

Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (>1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh: Po uvedení přípravku Fosrenol na trh byly hlášeny případy alergických kožních reakcí (včetně kožních vyrážek, kopřivky a svědění), které vykazují těsnou časovou souvislost s léčbou uhličitanem lanthanitým. V klinických hodnoceních byly alergické kožní reakce zaznamenány s velmi častou frekvencí (>1/10) jak ve skupinách dostávajících Fosrenol, tak ve skupinách dostávajících placebo/aktivní komparátor.

Byla sice hlášena řada dalších ojedinělých reakcí, ale žádné z nich nebyly v této populaci pacientů neočekávané.

Byly pozorovány přechodné změny intervalu QT, ale tyto změny nebyly spojeny se žádným zvýšením srdečních nežádoucích účinků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Nejvyšší denní dávka lanthanu, podaná zdravým dobrovolníkům ve fázi I studií, se rovnala 4718 mg, podaných po 3 dny. Pozorované nežádoucí účinky byly mírné až středně silné a zahrnovaly nauzeu a bolesti hlavy.

5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii hyperkalemie a hyperfosfatemie.

ATC kód: V03A E03.

Fosrenol obsahuje hydrát uhličitanu lanthanitého. Působení hydrátu uhličitanu lanthanitého při vázání fosfátu je umožněno vysokou afinitou iontů lanthanu, uvolňovaných z uhličité soli v kyselém prostředí žaludku, k fosfátům obsaženým ve stravě. Tvoří se nerozpustný fosforečnan lanthanitý, který snižuje absorpci fosfátu z gastrointes­tinálního ústrojí.

Celkem 1130 pacientů s chronickým ledvinovým selháním, léčených udržovací hemodialýzou nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýzou, bylo studováno ve dvou fázích II a ve dvou fázích III klinických studií. Tři studie byly kontrolované placebem (1 s pevnými dávkami a 2 s titrovanými dávkami) a v jedné byl použit uhličitan vápenatý jako aktivně srovnávaný přípravek. Během těchto studií dostalo 1016 pacientů uhličitan lanthanitý, 267 pacientů uhličitan vápenatý a 176 pacientů placebo.

Do dvou placebem kontrolovaných randomizovaných studií byli zahrnuti dialyzovaní pacienti po washoutu po předchozí terapii s fosfátovými vazači. Po titraci uhličitanu lanthanitého při které bylo dosaženo sérových hladin fosfátu mezi 1,3 a 1,8 mmol/l v jedné studii (dávky do 2250 mg/den), nebo <1,8mmol/l v druhé studii (dávky do 3000 mg/den), byli pacienti randomizování do skupiny užívající uhličitan lanthanitý nebo placebo jako udržovací terapii. Po čtyřtýdenní randomizované placebem-kontrolované fázi, vzrostly sérové koncentrace fosfátu mezi 0,5 a 0,6 mmol/l ve skupině placeba, v obou studiích, v porovnání se skupinou pacientů, kteří zůstali na terapii uhličitanem lanthanitým. U 61% pacientů léčených uhličitanem lanthanitým se udržela léčebná odpověď ve srovnání s 23% pacientů, kteří byli zahrnuti do skupiny placeba.

Studie s aktivním komparátorem ukázala, že sérové hladiny fosfátu byly koncem pětitýdenní titrační periody redukovány na cílovou hladinu 1,8 mmol/l, u 51% ve skupině lanthanu ve srovnání s 57% ve skupině s kalcium karbonátem. Ve 25. týdnu byla procenta randomizovaných pacientů s kontrolovanými sérovými hladinami fosfátu u obou léčených skupin obdobná – 29% u skupiny lanthanu a 30% u kalcium karbonátu (při použití přístupu chybějící=selhání). Střední hladiny fosfátu byly redukovány u obou léčebných skupin v obdobném množství.

Další dlouhodobé studie dokazují udržení redukce hladin fosfátu u některých pacientů, kterým byl podáván uhličitan lanthanitý alespoň po dobu 2 let.

Ve srovnávacích studiích byla hyperkalcemie hlášena u 0,4% pacientů na přípravku Fosrenol ve srovnání s 20,2% pacientů na látce vázající fosfát na bázi kalcia. Koncentrace PTH v séru mohou kolísat v závislosti na obsahu kalcia, fosfátu a vitaminu D v séru pacienta. U přípravku Fosrenol nebyly zjištěny žádné přímé účinky na koncentraci PTH v séru.

V dlouhodobých kostních studiích byl v průběhu času u kontrolní populace pozorován střední vzrůst koncentrace lanthanu na trojnásobek oproti počátečním hodnotám o průměrně 53 pg/kg za 24 měsíců. U pacientů léčených lanthanum karbonátem vzrostla koncentrace lanthanu v kostech během prvních 12 měsíců léčby na střední hodnotu 1328 pg/kg (rozmezí 122 – 5513 pg/kg). Střední hodnota a rozsah koncentrací po 18 a 24 měsících byly shodné jako po 12 měsících. Střední hodnota po 54 měsících léčby byla 4246pg/kg (rozmezí 1673–9792pg/kg).

Zdvojené biopsie kostí (ve výchozím stavu a po roce nebo po dvou letech) u pacientů rozdělených do náhodných skupin a užívajících buď Fosrenol nebo uhličitan vápenatý v případě první studie, nebo užívajících Fosrenol či podrobených alternativní terapii v případě druhé studie, neprokázaly mezi srovnávanými skupinami žádné rozdíly v rozvoji mineralizačních defektů.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Fosrenol u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě hyperfosfatemie. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Jelikož k vázání lanthanu s fosforem obsaženým ve stravě dochází v žaludeční dutině a horní části tenkého střeva, terapeutická účinnost přípravku Fosrenol nezávisí na hladinách lanthanu v plazmě.

Lanthan je přítomen v životním prostředí. Měřením základní hladiny u pacientů s chronickým ledvinovým selháním, neléčených hydrátem uhličitanu lanthanitého, se během fáze III klinických studií zjistily koncentrace od <0,05 do 0,90 ng/ml v plazmě a od <0,006 do 1,0 pg/g ve vzorcích kostní biopsie.

Absorpce

Hydrát uhličitanu lanthanitého má nízkou rozpustnost ve vodě (<0,01 mg/ml při pH 7,5) a po perorálním podání je absorbován jen minimálně. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se u člověka odhaduje na <0,002%.

U zdravých jedinců se oblast pod křivkou (AUC) a Cmax v plazmě zvýšily v závislosti na dávce, ale v méně než poměrném stupni, po jedné perorální dávce 250 až 1000 mg lanthanu, což odpovídalo absorpci omezené rozpustností. Zdánlivý biologický poločas u zdravých jedinců byl 36 hodin.

U pacientů na ledvinové dialýze, užívajících dávku 1000 mg lanthanu 3krát denně po dobu 10 dnů, byla průměrná (± sd) maximální koncentrace v plazmě 1,06 (± 1,04) ng/ml a střední AUClast se rovnala

• 31,1 (± 40,5) ng.h/ml. Při pravidelném sledování koncentrace v krvi se u 1707 pacientů na ledvinové dialýze, užívajících hydrát uhličitanu lanthanitého po dobu do 2 let, nezjistilo žádné zvýšení koncentrace lanthanu v plazmě během této doby.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, fertility a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Hydrát uhličitanu lanthanitého snížil žaludeční kyselost u potkanů ve studii farmakologické bezpečnosti.

U potkanů, jimž se podávaly vysoké dávky hydrátu uhličitanu lanthanitého od 6. dne březosti až do 20. dne po porodu, nebyly zjištěny žádné účinky na matku, ale byla snížena hmotnost mláďat a došlo ke zpoždění některých vývojových ukazatelů (otevření očí a vaginálního otvoru). U králíků, jimž se podávaly vysoké denní dávky hydrátu uhličitanu lanthanitého během březosti, byla pozorována mateřská toxicita se sníženým příjmem potravy a sníženým přírůstkem hmotnosti matky, zvýšené před- a poimplantační ztráty a snížená hmotnost mláďat.

Hydrát uhličitanu lanthanitého nebyl karcinogenní u myší ani potkanů. U myší bylo pozorováno zvýšení gastrických glandulárních adenomů ve skupině na vysokých dávkách (1500 mg/kg/den). Neoplastické reakce u myší se považují za spojené se zhoršením spontánních patologických žaludečních změn a nepovažují se za klinicky významné.

Ve studiích na zvířatech se zjistilo ukládání lanthanu ve tkáních, zejména v gastrointes­tinálním ústrojí, mezenteriálních lymfatických uzlinách, v játrech a v kostech (viz bod 5.2). Celoživotní studie na zdravých zvířatech však nepoukazují na to, že by při užívání přípravku Fosrenol hrozilo nebezpečí člověku. Specifické imunotoxické studie nebyly provedeny.

6.  FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Seznam pomocných látek

Dextrát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

6.2   Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

3 roky.

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5  Druh obalu a obsah balení

Bílé válcovité HDPE lahvičky obsahující těsnící vatu, s polypropylenovým dětským bezpečnostním závitovým uzávěrem a pojistkou.

Velikost balení

20, 45 žvýkacích tablet. Vícečetné balení obsahující 90 žvýkacích tablet (2 balení po 45 tabletách).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Do 4. 11. 2018:

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd

1 Kingdom Street

Londýn, W2 6BD

Velká Británie

Od 5. 11. 2018:

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

Block 2 & 3 Miesian Plaza

50 – 58 Baggot Street Lower

Dublin 2

Irsko.

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

87/104/05-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18.5.2005

Datum posledního prodloužení registrace: 5.12.2014

Další informace o léčivu FOSRENOL

Jak se FOSRENOL podává: perorální podání - žvýkací tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Obal na tablety
Velikost balení: 90(6X15)

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Shire Pharmaceutical Contracts Limited, London