1.   NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fludarabine-Teva 25 mg/ml, koncentrát pro injekční/infuz­ní roztok

2.   KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu obsahuje fludarabini phosphas 25 mg.

Jedna injekční lahvička o objemu 2 ml obsahuje fludarabini phosphas 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Sodík, méně než 1 mmol (23 mg) v 1 injekční lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro injekční/infuzní roztok

Fludarabine-Teva 25 mg/ml je čirý, bezbarvý nebo světle hnědožlutý roztok prakticky prostý částic.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba chronické lymfocytární leukémie (CLL) B-buněčného typu u pacientů, kteří mají dostatečnou rezervu kostní dřeně.

Léčba přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml v první linii by měla být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stádiu choroby, tj. Rai III/IV (Binet C) nebo Rai I/II (Binet A/B), kteří mají doprovodné symptomy nebo známky progredujícího onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka je 25 mg fludarabin-fosfátu na m² tělesného povrchu podávaná denně po dobu 5 po sobě následujících dnů každých 28 dnů intravenózně. Potřebné množství přípravku (vypočítané podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Případně lze potřebnou dávku naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a podat jako infuzi během přibližně 30 minut (viz také bod 6.6).

Optimální délka léčby nebyla přesně stanovena. Délka léčby závisí na úspěšnosti léčby a na schopnosti pacienta látku snášet.

Doporučuje se podávat přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml až do dosažení optimální odpovědi na léčbu (obvykle 6 cyklů), pak by měla být léčba přerušena.

Skupiny populace vyžadující zvláštní pozornost

Pacienti s poruchou funkce jater

Nejsou známy žádné údaje o užití fludarabinu u pacientů s postižením jater. Těmto pacientům je možné podat přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml s velkou opatrností pouze tehdy, převažuje-li očekávaný přínos léčby jakékoliv možné riziko. Pacienti by měli být pečlivě monitorováni a podle toho dávka přípravku přizpůsobena nebo léčba přerušena (viz také bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Celková clearance hlavního plasmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s clearance kreatininu, což ukazuje na význam renální exkrece pro vyloučení látky z organismu. U pacientů se sníženou funkcí ledvin stoupá celková expozice organismu (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o pacientech se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min). U pacientů s podezřením na sníženou funkci ledvin a u nemocných nad 65 let věku se proto doporučuje sledování kreatininové clearance. Je-li tato hodnota mezi 30 až 70 ml/min, měla by se snížit dávka až na 50 % a často kontrolovat hematologické hodnoty, aby byla včas zachycena toxicita léku. Léčba přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml je kontraindikována, je-li clearance kreatininu nižší než 30 ml/min.

Pediatrická populace

Přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml se nedoporučuje podávat dětem z důvodu nedostatku dat o bezpečnosti a/nebo účinnosti.

Starší pacienti

Vzhledem k omezeným údajům o použití fludarabinu u starších pacientů (> 75 let) je třeba dbát opatrnosti při podávání fludarabinu těmto pacientům (viz také bod 4.4).

U pacientů ve věku 65 let nebo starších má být před zahájením léčby stanovena clearance kreatininu, viz „Pacienti s poruchou funkce ledvin“ a bod 4.4.

Způsob podání

Přípravek Fludarabine-Teva má být podáván pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s protinádorovou léčbou.

Silně se doporučuje podávat fludarabin pouze intravenózně. Nebyly hlášeny případy, kdy by došlo k závažným místním reakcím po paravenózním podání. Nicméně je třeba se vyhnout nechtěnému paravenóznímu podání.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• – Snížená funkce ledvin při clearance kreatininu < 30 ml/min

• – Dekompenzovaná hemolytická anémie

• – Těhotenství a kojení

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fludarabine-Teva 25 mg/ml, koncentrát pro injekční/infuz­ní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu obsahuje fludarabini phosphas 25 mg.

Jedna injekční lahvička o objemu 2 ml obsahuje fludarabini phosphas 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Sodík, méně než 1 mmol (23 mg) v 1 injekční lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro injekční/infuzní roztok

Fludarabine-Teva 25 mg/ml je čirý, bezbarvý nebo světle hnědožlutý roztok prakticky prostý částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba chronické lymfocytární leukémie (CLL) B-buněčného typu u pacientů, kteří mají dostatečnou rezervu kostní dřeně.

Léčba přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml v první linii by měla být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stádiu choroby, tj. Rai III/IV (Binet C) nebo Rai I/II (Binet A/B), kteří mají doprovodné symptomy nebo známky progredujícího onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka je 25 mg fludarabin-fosfátu na m² tělesného povrchu podávaná denně po dobu 5 po sobě následujících dnů každých 28 dnů intravenózně. Potřebné množství přípravku (vypočítané podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Případně lze potřebnou dávku naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a podat jako infuzi během přibližně 30 minut (viz také bod 6.6).

Optimální délka léčby nebyla přesně stanovena. Délka léčby závisí na úspěšnosti léčby a na schopnosti pacienta látku snášet.

Doporučuje se podávat přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml až do dosažení optimální odpovědi na léčbu (obvykle 6 cyklů), pak by měla být léčba přerušena.

Skupiny populace vyžadující zvláštní pozornost

Pacienti s poruchou funkce jater

Nejsou známy žádné údaje o užití fludarabinu u pacientů s postižením jater. Těmto pacientům je možné podat přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml s velkou opatrností pouze tehdy, převažuje-li očekávaný přínos léčby jakékoliv možné riziko. Pacienti by měli být pečlivě monitorováni a podle toho dávka přípravku přizpůsobena nebo léčba přerušena (viz také bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Celková clearance hlavního plasmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s clearance kreatininu, což ukazuje na význam renální exkrece pro vyloučení látky z organismu. U pacientů se sníženou funkcí ledvin stoupá celková expozice organismu (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o pacientech se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min). U pacientů s podezřením na sníženou funkci ledvin a u nemocných nad 65 let věku se proto doporučuje sledování kreatininové clearance. Je-li tato hodnota mezi 30 až 70 ml/min, měla by se snížit dávka až na 50 % a často kontrolovat hematologické hodnoty, aby byla včas zachycena toxicita léku. Léčba přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml je kontraindikována, je-li clearance kreatininu nižší než 30 ml/min.

Pediatrická populace

Přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml se nedoporučuje podávat dětem z důvodu nedostatku dat o bezpečnosti a/nebo účinnosti.

Starší pacienti

Vzhledem k omezeným údajům o použití fludarabinu u starších pacientů (> 75 let) je třeba dbát opatrnosti při podávání fludarabinu těmto pacientům (viz také bod 4.4).

U pacientů ve věku 65 let nebo starších má být před zahájením léčby stanovena clearance kreatininu, viz „Pacienti s poruchou funkce ledvin“ a bod 4.4.

Způsob podání

Přípravek Fludarabine-Teva má být podáván pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s protinádorovou léčbou.

Silně se doporučuje podávat fludarabin pouze intravenózně. Nebyly hlášeny případy, kdy by došlo k závažným místním reakcím po paravenózním podání. Nicméně je třeba se vyhnout nechtěnému paravenóznímu podání.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• – Snížená funkce ledvin při clearance kreatininu < 30 ml/min

• – Dekompenzovaná hemolytická anémie

• – Těhotenství a kojení

• Myelosuprese
• Autoimunní projevy
• Neurotoxicita
• Tumor lysis syndrome
• Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí
• Karcinom kůže
• Špatný zdravotní stav
• Snížená funkce ledvin
• Snížená funkce jater
• Pediatrická populace
• Antikoncepce
• Vakcinace
• Možnosti při opakované léčbě
• Pomocné látky

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při klinickém hodnocení kombinace fludarabinu s pentostatinem (deoxykoformycinem) k léčbě refrakterní chronické lymfatické leukémie (CLL) byla nepřijatelně vysoká incidence fatální pulmonální toxicity. Proto se kombinace fludarabinu s pentostatinem nedoporučuje.

Dipyridamol a ostatní inhibitory vychytávání adenosinu mohou snižovat terapeutickou účinnost fludarabinu.

Klinické studie a pokusy in vitro ukázaly, že používání fludarabinu spolu s cytarabinem může zvýšit intracelulární koncentraci a expozici Ara-CTP (aktivního metabolitu cytarabinu) v leukemických buňkách. Plasmatická koncentrace Ara-C a rychlost eliminace Ara-CTP nebyly ovlivněny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fludarabine-Teva 25 mg/ml, koncentrát pro injekční/infuz­ní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu obsahuje fludarabini phosphas 25 mg.

Jedna injekční lahvička o objemu 2 ml obsahuje fludarabini phosphas 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Sodík, méně než 1 mmol (23 mg) v 1 injekční lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro injekční/infuzní roztok

Fludarabine-Teva 25 mg/ml je čirý, bezbarvý nebo světle hnědožlutý roztok prakticky prostý částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba chronické lymfocytární leukémie (CLL) B-buněčného typu u pacientů, kteří mají dostatečnou rezervu kostní dřeně.

Léčba přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml v první linii by měla být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stádiu choroby, tj. Rai III/IV (Binet C) nebo Rai I/II (Binet A/B), kteří mají doprovodné symptomy nebo známky progredujícího onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka je 25 mg fludarabin-fosfátu na m² tělesného povrchu podávaná denně po dobu 5 po sobě následujících dnů každých 28 dnů intravenózně. Potřebné množství přípravku (vypočítané podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Případně lze potřebnou dávku naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a podat jako infuzi během přibližně 30 minut (viz také bod 6.6).

Optimální délka léčby nebyla přesně stanovena. Délka léčby závisí na úspěšnosti léčby a na schopnosti pacienta látku snášet.

Doporučuje se podávat přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml až do dosažení optimální odpovědi na léčbu (obvykle 6 cyklů), pak by měla být léčba přerušena.

Skupiny populace vyžadující zvláštní pozornost

Pacienti s poruchou funkce jater

Nejsou známy žádné údaje o užití fludarabinu u pacientů s postižením jater. Těmto pacientům je možné podat přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml s velkou opatrností pouze tehdy, převažuje-li očekávaný přínos léčby jakékoliv možné riziko. Pacienti by měli být pečlivě monitorováni a podle toho dávka přípravku přizpůsobena nebo léčba přerušena (viz také bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Celková clearance hlavního plasmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s clearance kreatininu, což ukazuje na význam renální exkrece pro vyloučení látky z organismu. U pacientů se sníženou funkcí ledvin stoupá celková expozice organismu (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o pacientech se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min). U pacientů s podezřením na sníženou funkci ledvin a u nemocných nad 65 let věku se proto doporučuje sledování kreatininové clearance. Je-li tato hodnota mezi 30 až 70 ml/min, měla by se snížit dávka až na 50 % a často kontrolovat hematologické hodnoty, aby byla včas zachycena toxicita léku. Léčba přípravkem Fludarabine-Teva 25 mg/ml je kontraindikována, je-li clearance kreatininu nižší než 30 ml/min.

Pediatrická populace

Přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml se nedoporučuje podávat dětem z důvodu nedostatku dat o bezpečnosti a/nebo účinnosti.

Starší pacienti

Vzhledem k omezeným údajům o použití fludarabinu u starších pacientů (> 75 let) je třeba dbát opatrnosti při podávání fludarabinu těmto pacientům (viz také bod 4.4).

U pacientů ve věku 65 let nebo starších má být před zahájením léčby stanovena clearance kreatininu, viz „Pacienti s poruchou funkce ledvin“ a bod 4.4.

Způsob podání

Přípravek Fludarabine-Teva má být podáván pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s protinádorovou léčbou.

Silně se doporučuje podávat fludarabin pouze intravenózně. Nebyly hlášeny případy, kdy by došlo k závažným místním reakcím po paravenózním podání. Nicméně je třeba se vyhnout nechtěnému paravenóznímu podání.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• – Snížená funkce ledvin při clearance kreatininu < 30 ml/min

• – Dekompenzovaná hemolytická anémie

• – Těhotenství a kojení

• Myelosuprese
• Autoimunní projevy
• Neurotoxicita
• Tumor lysis syndrome
• Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí
• Karcinom kůže
• Špatný zdravotní stav
• Snížená funkce ledvin
• Snížená funkce jater
• Pediatrická populace
• Antikoncepce
• Vakcinace
• Možnosti při opakované léčbě
• Pomocné látky
• Plodnost

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fludarabin může snížit schopnost řídit nebo používat stroje, vzhledem k tomu, že byly pozorovány např. únava, slabost, poruchy vidění, zmatenost, agitace a záchvaty.

4.8 Nežádoucí účinky

Podle zkušeností s podáváním přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml patří mezi nejčastější nežádoucí účinky myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie a anémie), infekce včetně pneumonie, kašel, horečka, únava, slabost, nauzea, zvracení a průjem. K ostatním běžně uváděným nežádoucím účinkům patří zimnice, edém, malátnost, periferní neuropatie, poruchy vidění, anorexie, záněty sliznic, stomatitida a kožní vyrážka.

Při léčbě fludarabinem se vyskytly i závažné oportunní infekce. Následkem těžkých nežádoucích účinků došlo rovněž k úmrtím.

Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů (klasifikace MedDRA). Frekvence jsou založeny na údajích z klinických studií, bez ohledu na souvislost s podáváním přípravku Fludarabine-Teva 25 mg/ml. Vzácné nežádoucí reakce byly zachyceny převážně v postmarketin­gových sledováních.

Pro popis určitých reakcí jsou použity nejvhodnější termíny dle MedDRA. Synonyma nebo související stavy nejsou uvedeny, je ale třeba brát je také v úvahu. Uvedené termíny použité pro popis nežádoucích reakcí vycházejí z MedDRA verze 12.0.

V jednotlivých skupinách četností jsou nežádoucí účinky uvedeny dle klesající závažnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Podávání vysokých dávek fludarabinu bylo spojeno s ireverzibilní toxicitou pro centrální nervový systém, charakteristickou pozdním oslepnutím, kómatem a smrtí. Léčba vysokými dávkami je také spojena s těžkou trombocytopenií a neutropenií způsobenou útlumem kostní dřeně. Specifické antidotum při předávkování fludarabinem není známo. Léčba spočívá ve vysazení léku a v podpůrné terapii.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analogy purinu.

ATC kód: L01B B05

Přípravek Fludarabine-Teva 25 mg/ml, koncentrát pro injekční/infuzní roztok obsahuje fludarabin-fosfát, ve vodě rozpustný fluoridovaný analog nukleotidu antivirového preparátu vidarabinu, 9-B-D-arabinofurano­syladeninu (ara-A), který je relativně rezistentní vůči deaminaci adenosin deaminázou.

Fludarabin-fosfát je rychle defosforylován na 2F-ara-A, který vstupuje do buněk a pak je fosforylován intracelulárně deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2F-ara-ATP. Tento metabolit inhibuje ribonukleotidre­duktázu, DNA polymerázu alfa, delta a epsilon, DNA primázu a DNA ligázu a tím inhibuje syntézu DNA. Dále dochází k částečné inhibici RNA polymerázy II a k následnému snížení syntézy proteinů.

Přestože některé aspekty mechanismu účinku 2F-ara-ATP jsou ještě nejasné, předpokládá se, že vliv na syntézu DNA, RNA a proteinů v souhrnu přispívá k inhibici buněčného růstu, dominujícím faktorem je přitom inhibice syntézy DNA. Studie in vitro navíc prokázaly, že expozice CLL lymfocytů 2F-ara-A vyvolává rozsáhlou fragmentaci DNA a odumírání buněk charakteristické apoptózou.

Fáze III klinické studie na pacientech s dříve neléčenou chronickou B lymfocytární leukémií, ve které se srovnávala léčba fludarabinu s chlorambucilem (40 mg/m² 4 týdny) u 195 a 199 pacientů, přinesla následující výsledky: statisticky významně vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí po léčbě fludarabinem v 1. linii ve srovnání s léčbou chlorambucilem (61,1 % vs. 37,6 % a 14,9 % vs. 3,4 %); statisticky významně delší dobu trvání odpovědi (19 vs. 12,2 měsíců) a dobu do progrese (17 vs. 13,2 měsíců). Průměr přežívání u pacientů v těchto dvou skupinách byl 56,1 měsíců při léčbě fludarabinem a 55,1 měsíců při léčbě chlorambucilem (nebyl zjištěn statisticky výzmaný rozdíl). Podíl pacientů udávajících toxické účinky byl u pacientů s fludarabinem (89,7 %) a s chlorambucilem (89,9 %) srovnatelný. Zatímco rozdíl ve výskytu hematologických toxicit nebyl u obou léčebných skupin statisticky významný, u pacientů s fludarabinem byl významně vyšší počet pacientů s toxickými účinky na leukocyty (p=0,0054) a na lymfocyty (p=0,0240), než u pacientů s chlorambucilem. Počet pacientů, kteří uváděli nauzeu, zvracení a průjem, byl významně nižší u pacientů s fludarabinem (p < 0,0001, p < 0,0001 a p=0,0489) než u pacientů s chlorambucilem. Také jaterní toxicita byla uváděna ve významně nižším počtu (p=0,0487) u skupiny pacientů s fludarabinem než u pacientů s chlorambucilem.

Pacienti, kteří v úvodní léčbě odpovídají na fludarabin, mají naději, že budou na monoterapii fludarabinem znovu odpovídat.

Randomizovaná studie porovnávající léčbu fludarabinem vs. cyklofosfamid, adriamycin (doxorubicin) a prednison (CAP) u pacientů s CLL ve stádiu Binet B nebo C přinesla následující výsledky u podskupiny 103 pacientů, kteří byli již dříve léčeni: vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí při léčbě fludarabinem ve srovnání s CAP (45 % vs. 26 % a 13 % vs. 6 %); doba trvání odpovědi a celková doba přežívání byly podobné u fludarabinu i CAP léčby. Během sledované doby léčby 6 měsíců byl počet úmrtí 9 (fludarabin) vs. 4 (CAP).

Později provedené analýzy, ve kterých se použila data do 6 měsíců po začátku léčby, ukázaly rozdíl mezi křivkou přežívání pro fludarabin a CAP ve prospěch CAP v podskupině pacientů s již dříve léčeným stádiem Binet C.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plasmě a moči

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) byla studována po intravenózním podání rychlé bolusové injekce, po rychlé a i po krátkodobé infuzi a po perorálním podání fludarabin-fosfátu (fludarabin, 2F-ara-AMP).

2F-ara-AMP je ve vodě rozpustný prekurzor, který je rychle a kvantitativně defosforylován v lidském organismu na nukleosid fludarabin (2F-ara-A). Po jednorázové infuzi 25 mg 2F-ara-AMP na m² tělesného povrchu pacientům s rakovinou po dobu 30 minut dosáhne 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plasmě 3,5–3,7 p.M na konci infuze. Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4–4,8 p.M na konci infuze. Během 5denního léčebného cyklu spodní plasmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A během několika léčebných cyklů lze vyloučit. Postmaximální hladiny klesají ve třech fázích, iniciální poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1–2 hodiny a terminální poločas přibližně 20 hodin.

Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A v různých studiích prokázalo střední celkovou plasmatickou clearance (CL) 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem (Vss) 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. P-plasmatické hladiny 2F-ara-A a plochy pod časovou křivkou plasmatických hladin se zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy, plasmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární chování vzhledem k dávce.

Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin-fosfátu snižuje hematopoesu způsobem závislým na dávce.

2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. 40–60 % dávky podané intravenózně je vyloučeno močí. Studie s ³H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly úplné vyloučení radioaktivně značené substance močí. Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze v malém rozsahu.

U jedinců se sníženou funkcí ledvin je snížena celková tělesná clearance, což dokazuje nutnost redukovat u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plasmatickými proteiny neprokázaly nijak výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny.

Buněčná farmakokinetika fludarabin-trifosfátu

2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a následně na difosfát a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-ATP je hlavním intracelulárním metabolitem a jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány průměrně za 4 hodiny a vykazovaly značné rozdíly s průměrnou nejvyšší koncentrací přibližně 20 p.M. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v plasmě, což svědčí pro akumulaci látky v cílových místech. Inkubace leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (součin koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP z cílových buněk ukazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin.

Nebyla nalezena jasná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u pacientů s rakovinou.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie u zvířat zamřené na akutní a opakovanou dávku prokazují, že kostní dřeň, lymfatické orgány, gastrointestinální sliznice, ledviny a mužské gonády jsou primární cílové orgány toxicity. Neurotoxicita se objevovala při vysokých dávkách.

U zvířat fludarabin působil teratogenně a způsoboval malformace skeletu a zevní deformity v dávkách stejných nebo menších, než jsou dávky terapeutické.

Studie zaměřené na genotoxicitu dokazují, že fludarabin byl negativní v testech genových mutaci a v testu dominantní letality myších samců, ale neměl klastogenní účinky v testu neaktivovaných chromozomálních aberací u Chinese Hamster Ovary (CHO) buněk (ovariálních buněk čínského křečka) a v mikronukleárním testu in vivo u myší.

Studie zaměřené na karcinogenitu nebyly prováděny.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

mannitol (E421)

hydroxid sodný (E524, k úpravě pH)

voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Protože neexistují studie kompatibility, nesmí být léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Lahvička před otevřením

36 měsíců

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita roztoku připraveného pro injekční nebo infuzní podání byla prokázána po dobu:

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C- 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla třídy I s bromobutylovou pryžovou zátkou, Al uzávěrem a PP krytem, obsahující 2 ml roztoku.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Ředění

Potřebné množství přípravku (vypočítané podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále naředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Případně lze potřebnou dávku nataženou do stříkačky naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a podat jako infuzi během přibližně 30 minut.

V klinických studiích byl fludarabin naředěn 100 ml nebo 125 ml 5% roztoku glukosy nebo 0,9% roztoku chloridu sodného.

Kontrola před užitím

Použijte pouze čirý a bezbarvý roztok prostý částic. Pokud má přípravek porušený vnitřní obal, nesmí se použít.

Manipulace s přípravkem

S fludarabinem nesmějí pracovat těhotné ženy.

Po dobu přípravy a manipulace s přípravkem by se měly dodržovat místní pravidla pro zacházení s cytotoxický­mi látky.

Při přípravě roztoku a veškeré manipulaci s fludarabinem je třeba opatrnosti. Pro případ náhodného kontaktu s přípravkem, např. při rozbití lahvičky nebo rozlití jejího obsahu, je nutné se chránit gumovými rukavicemi a ochrannými brýlemi. Dojde-li ke kontaktu přípravku s kůží nebo sliznicí, musí být postižená oblast pečlivě omyta mýdlem a vodou. V případě vniknutí do oka je nutné oko pečlivě propláchnout velkým množstvím vody. Je třeba se vyvarovat inhalaci fludarabinu.

Léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické látky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/333/07-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30.5.2007

Datum posledního prodloužení registrace: 28.7.2012

Další informace o léčivu FLUDARABINE-TEVA 25 MG/ML

Jak se FLUDARABINE-TEVA 25 MG/ML podává: intravenózní podání - koncentrát pro injekční/infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 1X2ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha
E-mail: vois@teva.cz
Telefon: 251007111