1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fludara

10 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje fludarabini phosphas 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktózy 74,75 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Lososově růžové podlouhlé bikonvexní potahované tablety, z jedné strany vyryto „LN“ v pravidelném šestiúhelníku.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba chronické lymfocytární leukemie (CLL) B-buněčného typu u pacientů, kteří mají dostatečnou rezervu kostní dřeně.

Léčba přípravkem Fludara v první linii má být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stadiu choroby, tj. Rai stádia III/IV (Binet stádium C) nebo Rai stádia I/II (Binet stádium A/B), kteří mají doprovodné symptomy nebo známky progredujícího onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

• Dospělí

Doporučená dávka je 40 mg fludarabin-fosfátu na m² tělesného povrchu podávaná perorálně, každý den po dobu 5 po sobě následujících dnů, v intervalu 28 dnů. Tato dávka odpovídá 1,6 krát vyšší dávce než je doporučená intravenózní dávka fludarabin-fosfátu (25 mg/m2 tělesného povrchu denně).

Následující tabulka slouží pro stanovení počtu tablet přípravku Fludara, které mají být podány

Potahované tablety Fludara lze užívat jak nalačno, tak s jídlem. Potahované tablety se polykají celé a zapíjejí vodou. Nelze je lámat ani žvýkat.

Trvání léčby závisí na úspěšnosti léčby a na tom, jak pacient léčbu snáší.

Doporučuje se užívat přípravek Fludara až do dosažení optimální odpovědi na léčbu (úplné nebo částečné remise, obvykle 6 cyklů), pak má být léčba přerušena.

Úprava dávkování pro první léčebný cyklus (začátek léčby přípravkem Fludara) se nedoporučuje (výjimku tvoří pacienti s poruchou funkce ledvin – viz níže „Pacienti s poruchou funkce ledvin“).

U pacientů léčených přípravkem Fludara musí být pečlivě monitorována odpověď na léčbu a toxicita léčby.

Dávkování musí být individuálně upraveno dle pozorované hematologické toxicity.

Pokud je při začátku následujícího cyklu počet krevních buněk příliš nízký, než aby bylo možno použít doporučené dávkování, a pokud je zřejmá s léčbou související myelosuprese, plánovaný léčebný cyklus má být odložen, dokud počet granulocytů nedosáhne hodnot vyšších než 1,0 × 10⁹/l a počet trombocytů nebude nad 100 × 10⁹/l. Léčba může být odložena maximálně na dobu dvou týdnů. Pokud se počet granulocytů a trombocytů neupraví během dvou týdnů, kdy je léčba odložena, dávka má být snížena podle úprav uvedených v tabulce.

Dávkování není třeba snižovat, pokud trombocytopenie souvisí s onemocněním.

Pokud pacient neodpovídá na léčbu po dvou léčebných cyklech a nevykazuje žádnou nebo jen nízkou hematologickou toxicitu, může se uvažovat o opatrném zvýšení dávek fludarabin-fosfátu v dalším léčebném cyklu.

Zvláštní populace

• Pacienti s poruchou funkce ledvin
• Pacienti s poruchou funkce jater
• Pediatrická populace
• Starší pacienti

Vzhledem k omezeným údajům o použití přípravku Fludara u starších osob (>75 let), doporučuje se u těchto pacientů při podávání přípravku Fludara opatrnost (viz bod 4.4).

U pacientů od 65 let věku se má před zahájením léčby změřit clearance kreatininu (viz výše „Pacienti s poruchou funkce ledvin“ a bod 4.2).

Způsob podání

Přípravek Fludara má být předepisován kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s používáním protinádorové terapie.

Potahované tablety přípravku Fludara lze užívat buď nalačno, nebo spolu s jídlem. Potahované tablety se polykají celé a zapíjejí vodou, nesmí se žvýkat ani dělit.

4.3    Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Porucha funkce ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min.
• Dekompenzovaná hemolytická anémie.
• Kojení.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fludara

10 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje fludarabini phosphas 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktózy 74,75 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Lososově růžové podlouhlé bikonvexní potahované tablety, z jedné strany vyryto „LN“ v pravidelném šestiúhelníku.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba chronické lymfocytární leukemie (CLL) B-buněčného typu u pacientů, kteří mají dostatečnou rezervu kostní dřeně.

Léčba přípravkem Fludara v první linii má být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stadiu choroby, tj. Rai stádia III/IV (Binet stádium C) nebo Rai stádia I/II (Binet stádium A/B), kteří mají doprovodné symptomy nebo známky progredujícího onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

• Dospělí

Doporučená dávka je 40 mg fludarabin-fosfátu na m² tělesného povrchu podávaná perorálně, každý den po dobu 5 po sobě následujících dnů, v intervalu 28 dnů. Tato dávka odpovídá 1,6 krát vyšší dávce než je doporučená intravenózní dávka fludarabin-fosfátu (25 mg/m2 tělesného povrchu denně).

Následující tabulka slouží pro stanovení počtu tablet přípravku Fludara, které mají být podány

Potahované tablety Fludara lze užívat jak nalačno, tak s jídlem. Potahované tablety se polykají celé a zapíjejí vodou. Nelze je lámat ani žvýkat.

Trvání léčby závisí na úspěšnosti léčby a na tom, jak pacient léčbu snáší.

Doporučuje se užívat přípravek Fludara až do dosažení optimální odpovědi na léčbu (úplné nebo částečné remise, obvykle 6 cyklů), pak má být léčba přerušena.

Úprava dávkování pro první léčebný cyklus (začátek léčby přípravkem Fludara) se nedoporučuje (výjimku tvoří pacienti s poruchou funkce ledvin – viz níže „Pacienti s poruchou funkce ledvin“).

U pacientů léčených přípravkem Fludara musí být pečlivě monitorována odpověď na léčbu a toxicita léčby.

Dávkování musí být individuálně upraveno dle pozorované hematologické toxicity.

Pokud je při začátku následujícího cyklu počet krevních buněk příliš nízký, než aby bylo možno použít doporučené dávkování, a pokud je zřejmá s léčbou související myelosuprese, plánovaný léčebný cyklus má být odložen, dokud počet granulocytů nedosáhne hodnot vyšších než 1,0 × 10⁹/l a počet trombocytů nebude nad 100 × 10⁹/l. Léčba může být odložena maximálně na dobu dvou týdnů. Pokud se počet granulocytů a trombocytů neupraví během dvou týdnů, kdy je léčba odložena, dávka má být snížena podle úprav uvedených v tabulce.

Dávkování není třeba snižovat, pokud trombocytopenie souvisí s onemocněním.

Pokud pacient neodpovídá na léčbu po dvou léčebných cyklech a nevykazuje žádnou nebo jen nízkou hematologickou toxicitu, může se uvažovat o opatrném zvýšení dávek fludarabin-fosfátu v dalším léčebném cyklu.

Zvláštní populace

• Pacienti s poruchou funkce ledvin
• Pacienti s poruchou funkce jater
• Pediatrická populace
• Starší pacienti

Vzhledem k omezeným údajům o použití přípravku Fludara u starších osob (>75 let), doporučuje se u těchto pacientů při podávání přípravku Fludara opatrnost (viz bod 4.4).

U pacientů od 65 let věku se má před zahájením léčby změřit clearance kreatininu (viz výše „Pacienti s poruchou funkce ledvin“ a bod 4.2).

Způsob podání

Přípravek Fludara má být předepisován kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s používáním protinádorové terapie.

Potahované tablety přípravku Fludara lze užívat buď nalačno, nebo spolu s jídlem. Potahované tablety se polykají celé a zapíjejí vodou, nesmí se žvýkat ani dělit.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Porucha funkce ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min.
• Dekompenzovaná hemolytická anémie.
• Kojení.
• Myelosuprese
• Autoimunitní poruchy
• Neurotoxicita
• při podávání doporučených dávek,
• při podávání vyšších než doporučených dávek.
• Syndrom nádorového rozpadu
• Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí
• Karcinom kůže
• Špatný zdravotní stav
• Porucha funkce ledvin
• Antikoncepce
• Vakcinace
• Možnosti při opakované léčbě
• Přechod na přípravek Fludara i.v.
• Pomocné látky

Jedna 10 mg potahovaná tableta přípravku Fludara obsahuje 74,75 mg monohydrátu laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při klinickém hodnocení intravenózního podávání přípravku Fludara v kombinaci s pentostatinem (deoxykoformycinem) k léčbě refrakterní chronické lymfocytární leukemie (CLL) byla nepřijatelně vysoká incidence fatální pulmonální toxicity. Proto se kombinace přípravku Fludara s pentostatinem nedoporučuje.

Dipyridamol a ostatní inhibitory vychytávání adenosinu mohou snižovat terapeutickou účinnost přípravku Fludara.

Klinické studie a pokusy in vitro ukázaly, že používání přípravku Fludara v kombinaci s cytarabinem může zvýšit maximální intracelulární koncentraci a expozici Ara-CTP (aktivního metabolitu cytarabinu) v leukemických buňkách. Plazmatická koncentrace Ara-C a rychlost eliminace Ara-CTP nebyly ovlivněny.

V klinickém sledování nebyly farmakokinetické parametry při perorálním podávání výrazně ovlivněny současně požitou potravou (viz bod 5.2).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Preklinické studie na laboratorních potkanech prokázaly průchod přípravku Fludara a/nebo jeho metabolitů přes placentu. Výsledky intravenózních embryotoxických studií na laboratorních potkanech a králících prokázaly potenciální embryoletální a teratogenní účinky při podávání terapeutických dávek (viz bod 5.3).

Údaje o podávání přípravku Fludara těhotným ženám v prvním trimestru jsou velmi omezené.

Přípravek Fludara nemá být používán během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné (např. v situacích, kdy hrozí smrt, kdy neexistuje žádná bezpečnější alternativní léčba bez snížení terapeutického přínosu nebo kdy se již nelze léčbě vyhnout). Fludara může způsobit poškození plodu. Léčbu přípravkem Fludara je možné zvážit pouze v případě, že potenciální přínos z léčby předčí potenciální rizika pro plod.

Kojení

Není známo, zda se tento lék nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Z předklinických údajů je však prokazatelné, že fludarabin-fosfát a/nebo jeho metabolity přecházejí z mateřské krve do mléka.

Jelikož kojeným dětem hrozí riziko vážných nežádoucích účinků přípravku Fludara, je tento přípravek u kojících matek kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Ženy ve fertilním věku musí být informovány o potenciálním riziku pro plod.

Ženy i muži ve fertilním věku musí dodržovat antikoncepční opatření během léčby a alespoň 6 měsíců po ukončení terapie (viz bod 4.6).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Užívání přípravku Fludara může způsobit snížení schopnosti řídit nebo používat stroje: byla pozorována únava, slabost, poruchy vidění, zmatenost, agitovanost a záchvaty.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Podle zkušeností s podáváním přípravku Fludara patří mezi nejčastější nežádoucí účinky myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie a anémie), infekce zahrnující pneumonii, kašel, horečku, únavu, slabost, nauzeu, zvracení a průjem. K ostatním běžně uváděným nežádoucím účinkům patří zimnice, edémy, malátnost, periferní neuropatie, poruchy vidění, anorexie, záněty sliznic, stomatitida a kožní vyrážky.

U pacientů léčených přípravkem Fludara se vyskytly i závažné oportunní infekce. Následkem závažných nežádoucích účinků došlo rovněž k úmrtím.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující tabulka uvádí nežádoucí příhody podle tříd orgánových systémů (klasifikace MedDRA).

Frekvence jsou založeny na údajích z klinických studií a neberou v potaz souvislost s podáváním přípravku Fludara. Vzácné nežádoucí účinky byly zjištěny převážně v postmarketin­gových sledováních.

Pro popis nežádoucích příhod jsou použity nejvhodnější termíny dle klasifikace MedDRA. Synonyma nebo související stavy nejsou uvedeny, ale je třeba je také brát v úvahu. Terminologie pro nežádoucí příhody je založena na klasifikaci MedDRA verze 12.0. V každé skupině četností jsou nežádoucí příhody seřazeny podle klesající závažnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky:

4.9 Předávkování

Podávání vysokých dávek přípravku Fludara bylo spojeno s leukoencefa­lopatií, akutní toxickou leukoencefalopatií či reverzibilním syndromem okcipitální leukoencefalopatie (RPLS). Příznaky mohou zahrnovat bolest hlavy, nauzeu a zvracení, záchvaty, poruchy zraku jako je ztráta vidění, změněný stav vědomí a fokální neurologické deficity. Další účinky mohou zahrnovat optickou neuritidu a papilitidu, zmatenost, somnolenci, agitovanost, paraparézu/kva­druparézu, svalové spasmy a inkontinenci, ireverzibilní toxicitu centrálního nervového systému, pro kterou je charakteristické pozdní oslepnutí, kóma a smrt. Léčba vysokými dávkami je také spojena s těžkou trombocytopenií a neutropenií způsobenou útlumem kostní dřeně.

Specifické antidotum při předávkování přípravkem Fludara není známo. Léčba spočívá ve vysazení přípravku a v podpůrné terapii.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analogy purinu

ATC kód: L01BB05

Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti

Přípravek Fludara obsahuje fludarabin-fosfát, ve vodě rozpustný fluoridovaný analog nukleotidu antivirového preparátu vidarabinu, 9-P-D-arabinofurano­syladeninu (ara-A), který je relativně rezistentní vůči deaminaci adenosindeaminázou.

Fludarabin-fosfát je rychle defosforylován na 2F-ara-A, který vstupuje do buněk a pak je fosforylován intracelulárně deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2F-ara-ATP. Tento metabolit inhibuje ribonukleotidre­duktázu, DNA polymerázu alfa, delta a epsilon, DNA primázu a DNA ligázu, a tím inhibuje syntézu DNA. Dále dochází k částečné inhibici RNA polymerázy II a k následnému snížení syntézy proteinů.

Přestože některé aspekty mechanismu účinku 2F-ara-ATP jsou ještě nejasné, předpokládá se, že vliv na syntézu DNA, RNA a proteinů v souhrnu přispívá k inhibici buněčného růstu, dominujícím faktorem je přitom inhibice syntézy DNA. Studie in vitro navíc prokázaly, že expozice CLL lymfocytů 2F-ara-A vyvolává rozsáhlou fragmentaci DNA a odumírání buněk charakteristické pro apoptózu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická studie fáze III u pacientů s dříve neléčenou chronickou B lymfocytární leukemií, ve které se srovnávala léčba přípravkem Fludara a chlorambucilem (40 mg/m², 4 týdny) u 195 a 199 pacientů, přinesla následující výsledky: statisticky významně vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí po léčbě přípravkem Fludara v 1. linii ve srovnání s léčbou chlorambucilem (61,1 % vs. 37,6 % a 14,9 % vs. 3,4 %); statisticky významně delší dobu trvání odpovědi (19 vs. 12,2 měsíce) a dobu do progrese (17 vs. 13,2 měsíce). Průměr přežívání u pacientů v těchto dvou skupinách byl 56,1 měsíce při léčbě přípravkem Fludara a 55,1 měsíce při léčbě chlorambucilem (nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl). Podíl pacientů udávajících toxické účinky byl u pacientů léčených přípravkem Fludara a u pacientů s chlorambucilem srovnatelný (89,7 % vs. 89,9 %). Zatímco rozdíl ve výskytu hematologických toxicit nebyl u obou léčebných skupin statisticky významný, u pacientů léčených přípravkem Fludara byl významně vyšší počet pacientů s toxickými účinky na leukocyty (p = 0,0054) a na lymfocyty (p = 0,0240) než u pacientů s chlorambucilem. Počet pacientů, kteří uváděli nevolnost, zvracení a průjem byl významně nižší u pacientů léčených přípravkem Fludara (p < 0,0001, p < 0,0001 a p = 0,0489). Také jaterní toxicita byla uváděna ve významně nižším počtu (p = 0,0487) u pacientů léčených přípravkem Fludara než u pacientů s chlorambucilem.

Randomizovaná studie porovnávající léčbu přípravkem Fludara oproti cyklofosfamidu, adriamycinu a prednisonu (CAP) u pacientů s CLL ve stádiu Binet B nebo C přinesla následující výsledky u podskupiny 103 pacientů, kteří byli již dříve léčeni: vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí při léčbě přípravkem Fludara ve srovnání s CAP (45% vs. 26% a 13% vs. 6%); doba trvání odpovědi a celková doba přežívání byly podobné u přípravku Fludara i CAP léčby. Během sledované doby léčby 6 měsíců byl počet úmrtí 9 (Fludara) vs. 4 (CAP).

Později provedené analýzy používající data získaná do 6 měsíců po zahájení léčby ukázaly rozdíl mezi křivkou přežívání pro přípravek Fludara a CAP ve prospěch CAP v podskupině pacientů s již dříve léčeným stádiem Binet C.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plazmě a moči:

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) byla studována po intravenózním podání rychlé bolusové injekce, po rychlé a i po krátkodobé infuzi a po perorálním podání fludarabin-fosfátu (Fludara, 2F-ara-AMP).

Nebyla nalezena jasná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u pacientů s nádorovým onemocněním.

Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin-fosfátu snižuje hematopoézu způsobem závislým na dávce.

Distribuce a biotransformace

2F-ara-AMP je ve vodě rozpustný prekurzor fludarabinu (2F-ara-A), který je rychle a kvantitativně defosforylován v lidském organismu na nukleosid fludarabin (2F-ara-A).

Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze v malém rozsahu.

Po jednorázové infuzi 25 mg 2F-ara-AMP na m2 tělesného povrchu pacientům s CLL po dobu 30 minut dosáhne 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plasmě 3,5 – 3,7 |jM na konci infuze. Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4 – 4,8 |jM na konci infuze. Během 5denního léčebného cyklu spodní plazmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A během několika léčebných cyklů lze vyloučit. Postmaximální hladiny klesají ve třech fázích, iniciální poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1 – 2 hodiny a terminální poločas přibližně 20 hodin.

Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A v různých studiích prokázalo střední celkovou plazmatickou clearance (CL) 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem (Vss) 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. Po intravenózním a perorálním podání fludarabin-fosfátu se plazmatické hladiny 2F-ara-A a plochy pod časovou křivkou plazmatických hladin zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy, plazmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární chování vzhledem k dávce.

Po perorálním podání fludarabin-fosfátu dosáhly maximální plasmatické hladiny 2F-ara-A přibližně 20 – 30 % odpovídajících i.v. hladin na konci infuze, a to za 1 – 2 hodiny po podání dávky. Střední systémová dostupnost 2F-ara-A se pohybovala mezi 50 – 65 % po jednorázové i opakované dávce a byla podobná po použití roztoku i po požití okamžitě se rozpouštějících tablet. Po perorální dávce 2F-ara-AMP požité současně s potravou došlo k lehkému zvýšení systémové dostupnosti (do 10 %), k lehkému snížení maximální plasmatické hladiny (Cmax) 2F-ara-A a k opoždění jejího nástupu. Poločas vylučování zůstal nezměněn.

Eliminace

2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. 40 – 60 % dávky podané intravenózně je vyloučeno močí. Studie s ³H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly úplné vyloučení radioaktivně značené substance močí.

Charakteristiky u pacientů

U jedinců se sníženou funkcí ledvin je snížena celková tělesná clearance, což dokazuje nutnost redukovat u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plazmatickými proteiny neprokázaly nijak výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny.

Buněčná farmakokinetika fludarabin-trifosfátu

2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a následně na difosfát a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-ATP je hlavním intracelulárním metabolitem a jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány průměrně za 4 hodiny a vykazovaly značné rozdíly s průměrnou nejvyšší koncentrací přibližně 20 |jM. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v plasmě, což svědčí pro kumulaci látky v cílových místech. Inkubace leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (součin koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP z cílových buněk ukazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• Systémová toxicita
• Embryotoxicita
• Genotoxický potenciál, kancerogenita
• Lokální snášenlivost

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulóza Monohydrát laktózy

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Sodná sůl kroskarmelózy

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

Hypromelóza 2910

Mastek

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

AL/OPA/Al-PP blistry pro 5 tablet ve 150ml bílé HDPE lahvičce s bílým bezpečnostním šroubovacím uzávěrem s pojistným kroužkem.

Velikost balení: 15 nebo 20 potahovaných tablet v jedné lahvičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

S přípravkem Fludara nesmějí pracovat těhotné ženy.

Je nutno dodržovat pokyny pro správné zacházení s přípravkem a jeho likvidaci. Manipulace s přípravkem Fludara a jeho likvidace musí být v souladu s pravidly pro zacházení s cytotoxickými látkami. Potřísněný materiál nebo předměty mají být spáleny.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/181/01-C

Datum první registrace: 16. 5. 2001

Datum posledního prodloužení: 5. 2. 2014

Další informace o léčivu FLUDARA

Jak se FLUDARA podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 15

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Genzyme Europe B.V., Naarden
E-mail: officecz@genzyme.com
Telefon: 233 086 111