EZETIMIB STADA 10 MG TABLETY - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ezetimib STADA 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 58 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílé až téměř bílé, oválné tablety ve tvaru tobolky, o délce přibližně 8 mm a šířce přibližně 4 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární hypercholeste­rolemie

Ezetimib STADA podávaný spolu s inhibitorem reduktázy HMG-CoA (statinem) je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholeste­rolemií, u kterých není dostatečná odpověď na léčbu samotným statinem.

Ezetimib STADA v monoterapii je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholeste­rolemií, u kterých je statin považován za nevhodný nebo není tolerován.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Ezetimib STADA je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod (viz bod 5.1) u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS) pokud je jeho podávání přidáno k již probíhající léčbě statinem nebo je podávání ezetimibu zahájeno současně se statinem.

Homozygotní familiární hypercholeste­rolemie (HoFH)

Ezetimib STADA podávaný spolu se statinem je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s HoFH. Pacienti mohou dostávat i přídatnou terapii (např. aferézu LDL).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pacient musí dodržovat příslušnou hypolipidemickou dietu a musí v této dietě pokračovat i běhěm léčby ezetimibem.

Doporučená dávka je jedna tableta ezetimibu 10 mg denně. Ezetimib může být podáván kdykoli během dne, s jídlem nebo na lačno.

Pokud je ezetimib přidán ke statinu, mělo by se pokračovat v podávání buď indikované obvyklé počáteční dávky konkrétního statinu nebo již stanovené vyšší dávky statinu. V tomto případě má být brán ohled na pokyny pro dávkování konkrétního statinu.

Pro zvýšení redukce rizika kardiovaskulární příhody u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a s anamnézou akutního koronárního syndromu má být ezetimib 10 mg podáván společně se statinem s prokázaným kardiovaskulárním přínosem.

Podávání společně se sekvestranty žlučových kyselin

Dávka ezetimibu má být podávána buď >2 hodiny před podáním nebo >4 hodiny po podání sekvestrantů žlučových kyselin.

Starší osoby

U starších osob není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5–6) není potřeba žádná úprava dávky. Léčba ezetimibem se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou (Child-Pugh skóre 7–9) nebo závažnou (Child-Pugh skóre >9) poruchou funkce jater (viz bod 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Léčbu je nutno zahájit pod dohledem specialisty.

Dospívající a děti ve věku 6 let a starší:

Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku od 6 do 17 let nebyla stanovena.

V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Pokud se ezetimib podává se statinem, je potřebné obeznámit se s pokyny o dávkování statinu u dětí.

Děti ve věku do 6 let:

Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku do 6 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pokud je ezetimib podáván spolu se statinem, řiďte se, prosím, souhrnem údajů o přípravku příslušného léčivého přípravku.

Terapie ezetimibem v kombinaci se statinem je kontraindikována během těhotenství a kojení.

Podávání ezetimibu spolu se statinem je kontraindikováno u pacientů s aktivním jaterním onemocněním nebo nevysvětleným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se ezetimib podává společně se statinem, řiďte se, prosím, souhrnem údajů o přípravku příslušného léčivého přípravku.

Jaterní enzymy

• V kontrolovaných studiích společného podávání přípravků u pacientů, kteří dostávali ezetimib se statinem, bylo pozorováno následné zvýšení transamináz (>3krát horní hranice normálu [ULN]). Pokud se ezetimib podává společně se statinem, musí se provést testy jaterních funkcí při zahájení terapie a podle doporučení pro daný statin (viz bod 4.8).

• V kontrolované klinické studii, v níž bylo více než 9000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno do skupiny užívající 10 mg ezetimibu v kombinaci s 20 mg simvastatinu denně (n=4650) nebo do skupiny užívající placebo (n=4620), (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence následných zvýšení transamináz (> 3krát ULN) 0,7% u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a 0,6% u placeba (viz bod 4.8).

Kosterní svalstvo

• V rámci zkušenosti s ezetimibem po uvedení přípravku na trh byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala spolu s ezetimibem i statin. Nicméně byla rhabdomyolýza hlášena velmi vzácně při monoterapii ezetimibem a velmi vzácně při přidání ezetimibu k dalším léčivům, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy. Pokud existuje podezření na myopatii na základě svalových příznaků anebo je diagnóza myopatie potvrzena zvýšením hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) na > 10ti násobek horní hranice normy (ULN), je nutno ezetimib, jakýkoli statin a všechny ostatní léky, které pacient současně užívá, okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba ezetimibem, je nutno upozornit na riziko myopatie a požádat je, aby bezodkladně hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou svalovou bolest, citlivost nebo slabost (viz bod 4.8).

• V klinické studii, kde bylo více než 9000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno do skupiny užívající 10 mg ezetimibu v kombinaci s 20 mg simvastatinu denně (n=4650) nebo do skupiny užívající placebo (n=4620), (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence myopatie/rhab­domyolýzy 0,2% u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a 0,1% u placeba (viz bod

4.8).

Pacienti s poruchou funkce jater

Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater se ezetimib nedoporučuje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost ezetimibu u pacientů ve věku 6 až 10 let s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholeste­rolemií byly hodnoceny ve 12-týdenní placebem kontrolované klinické studii. Účinnost ezetimibu pro období léčby > 12 týdnů nebyla v této věkové skupině zkoumána (viz bod 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).

Ezetimib nebyl zkoumán u pacientů mladších než 6 let věku (viz bod 4.2 a 4.8).

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného spolu se simvastatinem u pacientů ve věku od 10 do 17 let s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií byly hodnoceny v klinické studii u dospívajících chlapců (Tannerův stupeň II nebo vyšší) a u dívek, které byly nejméně jeden rok po první menstruaci.

V této omezené kontrolované studii všeobecně nebyly žádné detekovatelné účinky na růst nebo pohlavní dozrávání u dospívajících chlapců nebo dívek, ani žádné účinky na délku menstruačního cyklu u děvčat. Nicméně účinky ezetimibu při délce léčby > 33 týdnů na růst a pohlavní dozrávání nebyly zkoumány (viz bod 4.2 a 4.8).

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného současně s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let zkoumána.

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně se simvastatinem nebyla zkoumána u pediatrických pacientů mladších 10 let (viz bod 4.2 a 4.8).

Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla zkoumána.

Fibráty Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyly stanoveny.

Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím ezetimib a fenofibrát indikují vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz bod 4.5 a 4.8).

Cyklosporin

Pokud je užíván cyklosporin, je třeba dbát opatrnosti při zahájení podávání ezetimibu. U pacientů užívajících ezetimib a cyklosporin je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.5).

Antikoagulancia

Pokud se ezetimib přidá k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (viz bod 4.5).

Pomocná látka

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

• V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450, 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

• V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv na farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu.

Cimetidin, podávaný současně s ezetimibem, neměl na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Antacida

Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou dostupnost ezetimibu nemělo žádný vliv. Snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.

Kolestyramin

Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin cholesterolu nízkodenzitních lipoproteinů (LDL-C) se jako důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Fibráty

U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).

Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím ezetimib a fenofibrát indikují vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8).

Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu (přibližně 1,5krát a 1,7krát v uvedeném pořadí).

Současné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo zkoumáno.

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluče, které vede k cholelitiáze. V předklinické studii u zvířat zvýšil někdy ezetimib hladiny cholesterolu ve žlučníkové žluči, ne však u všech druhů (viz bod 5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým použitím ezetimibu nelze vyloučit.

Statiny

Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem, fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.

Cyklosporin

Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé dávky 10 mg ezetimibu k 3,4násobnému (rozmezí 2,3–7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n=17). V odlišné studii, vedené u pacienta po transplantaci ledvin se závažnou renální insuficiencí, který dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve studii se zkříženým uspořádáním (crossover) ve dvou obdobích, která se provedla s 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení plochy cyklosporinu pod křivkou AUC (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100 mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena. Při přidání ezetimibu terapii cyklosporinem je třeba dbát opatrnosti. Koncentrace cyklosporinu musí být sledovány u pacientů užívajících ezetimib a cyklosporin (viz bod 4.4).

Antikoagulancia

Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii s 12 zdravými muži. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je ezetimib přidán k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR patřičně sledován (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ezetimib podávaný spolu se statinem je kontraindikován během těhotenství a kojení (viz bod 4.3), prosím, seznamte se s SPC konkrétního statinu.

Těhotenství

Ezetimib by měl být podáván těhotným ženám, pouze pokud je to nezbytně nutné. Ohledně použití ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie se zvířaty zabývající se použitím ezitimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých škodlivých účinků na těhotenství, embryofetální vývoj, porod ani postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Kojení

Ezetimib nesmí být užíván běhěm kojení. Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do mateřského mléka. Není známo, jestli se ezetimib vylučuje do lidského mateřského mléka.

Fertilita

O vlivu ezetimibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií. Ezetimib neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Přesto však při řízení vozidla nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že byla hlášena závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Tabulkový přehled nežádoucích účinků (klinické studie a zkušenosti po uvedení přípravku na trh):

V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně 2396 pacientům, spolu se statinem 11 308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla podobná u ezetimibu a placeba. Podobně počet přerušení pro nežádoucí účinky ezetimibu a placeba byl srovnatelný.

Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem:

U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2396) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u placeba (n=1159) nebo u pacientů užívajících ezetimib současně se statinem (n=11308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu podávaného samostatně (n=9361). Nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh byly odvozeny z hlášení týkajících se ezetimibu podávaného v monoterapii nebo se statinem.

Četnosti výskytu byly definovány jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Ezetimib podávaný současně s fenofibrátem: Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou hyperlipidémií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku. V této studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a 230 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali prvních 12 týdnů ezetimib samostatně) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla provedena ke srovnávání léčebných skupin podle vzácně se vyskytujících příhod. Výskyt (95% CI) klinicky významných zvýšení (>3× ULN, vyskytující se po sobě) sérových transamináz dosáhl po korekci na expozici léčbě při monoterapii fenofibrátem 4,5 % (1,9–8,8) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 2,7 % (1,2–5,4).

Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6 % (0,0– 3,1) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 1,7 % (0,6–4,0), (viz bod 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace

Ve studii zahrnující pediatrické pacienty (ve věku 6 až 10 let) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholeste­rolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (>3násobek ULN, několikrát po sobě) pozorováno u 1,1 % pacientů (1 pacient) léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině léčené placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (>10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.

• V samostatné studii zahrnující dospívající pacienty (ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií (n=248) byla u 3 % pacientů (4 pacienti) léčených kombinací ezetimib/simvas­tatin pozorováno zvýšení ALT a/nebo AST (>3násobek ULN, několikrát po sobě)

v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (>10násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.

Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnávání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a s anamnézou příhody AKS (akutního koronárního syndromu)

Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), zahrnující 18 144 pacientů léčených buď kombinací ezetimib/simvas­tatin 10/40 mg (n=9067, z nich 6% mělo titrovanou dávku ezetimib/simvas­tatin 10/80 mg) anebo simvastatinem 40 mg (n=9077, z nich 27% mělo titrovanou dávku simvastatinu 80 mg), byly bezpečnostní profily podobné po dobu mediánu doby sledování 6,0 roku. Procento ukončení léčby pro nežádoucí příhody bylo 10,6% u pacientů léčených kombinací ezetimib/simvas­tatin a 10,1% u pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla 0,2% pro ezetimib/simvas­tatin a 0,1% pro simvastatin, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlitelná svalová slabost nebo bolest se sérovou hladinou kreatinfosfokinázy CPK > 10ti násobek horní hranice normy (ULN) nebo dvě po sobě následující pozorování CPK > 5ti násobku a < 10ti násobku ULN. Incidence rabdomyolýzy byla 0,1% pro ezetimib/simvas­tatin a 0,2% pro simvastatin, kde rabdomyolýza byla definována jako nevysvětlitelná svalová slabost nebo bolest se sérovou hladinou CPK > 10ti násobek ULN s důkazem poruchy funkce ledvin, > 5ti násobek a < 10ti násobek ULN ve dvou po sobě následujících pozorováních s důkazem poruchy funkce ledvin nebo CPK > 10 000 IU/L bez důkazu poruchy funkce ledvin. Incidence následného zvýšení hodnot transamináz (> 3násobek ULN) byla 2,5% pro ezetimib/simvas­tatin a 2,3% pro simvastatin (viz bod 4.4). Nežádoucí účinky související se žlučníkem byly hlášeny v 3,1% vs 3,5% pro skupiny užívající ezetimib/simvas­tatin resp. simvastatin. Incidence hospitalizací k provedení cholecystektomie byla 1,5% v obou léčených skupinách. Nádorové onemocnění (Rakovina) (definované jako jakákoli nová malignita) bylo během studie diagnostikováno v 9,4% resp. 9,5%.

Pacienti s chronickou poruchou funkce ledvin

Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než 9000 pacientů léčených fixní dávkou kombinace 10 mg ezetimibu s 20 mg simvastatinu denně (n=4650) nebo placebem (n=4620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby kvůli jakýmkoli nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly srovnatelné (10,4 % u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem, vs. 9,8 % u pacientů léčených placebem). Incidence myopatie/rhab­domyolýzy byla 0,2% u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem a 0,1% u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (>3násobek ULN) se vyskytlo u 0,7% pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem v porovnání s 0,6% pacientů léčených placebem (viz bod 4.4). V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4% u ezetimibu se simvastatinem vs. 9,5% u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty

• V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení sérových transamináz (ALT a/nebo AST >3násobek ULN, následně po sobě) podobná u ezetimibu (0,5%) i placeba (0,3%). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3% u pacientů léčených ezetimibem spolu se statinem, a 0,4% u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou a vrátila se po vysazení terapie nebo při pokračování léčby k výchozí hodnotě (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla CPK >10násobek ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2 %) pacientů při podávání samotného ezetimibu oproti 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání samotného statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy ve srovnání s hodnotami v kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až 14 dní, nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholeste­rolemií po dobu až 56 dní, bylo celkově dobře snášeno.

U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách 5 000 mg/kg ezetimibu potkanům a myším a

3 000 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.

Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem, většina nebyla spojena s nežádoucími příhodami. Hlášené nežádoucí příhody nebyly závažné. V případě předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva ovlivňující hladinu lipidů, ATC kód: C10AX09

Mechanismus účinku

Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin (pryskyřice), deriváty kyseliny fíbrové a rostlinné steroly). Molekulárním cílem ezitimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater, statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a dohromady tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholes­terolemií inhiboval ezetimib intestinální absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54%.

Farmakodynamické účinky

Byla provedena řada předklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [¹⁴C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.

Užívání ezetimibu zároveň se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem (AKS) v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost

• V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný jako monoterapie nebo spolu se statinem významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu (HDL-C) u pacientů s hypercholes­terolemií.

Primární hypercholeste­rolemie

• V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8 týdenní studii bylo 769 pacientů

s hypercholes­terolemií, kteří již užívali statin v monoterapii a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program – NCEP) – (2,6 – 4,1 mmol/l, 100 – 160 mg/dl, podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které užívaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C (přibližně 82%), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním ezetimibu svých cílových hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny s placebem, a to 72% (skupina s ezetimibem) a 19% (skupina s placebem). Odpovídající snížení hladin LDL-C byla značně odlišná (25% a 4% ezetimib versus placebo). Navíc ezetimib, přidaný k již probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL-C, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily průměrné hodnoty C-reaktivního proteinu o 10% nebo 0% vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích s 1 719 pacienty s primární hypercholeste­rolemií, ezitimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání s placebem, hladinu celkového cholesterolu (13%), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil HDL-C (3 %). Navíc neměl ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných vitamínů A, D a E, neměl žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující lipidy, nenarušil produkci hormonů kůry nadledvin.

Pediatrická populace

• V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) ve věku 6 až 10 let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholeste­rolemií (HeFH, Heterozygous familial hypercholeste­rolaemia) s výchozími hladinami LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg, nebo placebem po dobu 12 týdnů.

Ve 12. týdnu ezetimib v porovnání s placebem významně snižoval celkový cholesterol (-21% vs. 0%),

LDL-C (-28% vs. –1%), Apo B (-22% vs. –1%) a non-HDL-C (-26% vs. 0%). Výsledky obou léčebných skupin byly pro TG a HDL-C podobné (-6% vs. +8%, a +2% vs. +1%, v uvedeném pořadí).

Homozygotní familiární hypercholeste­rolemie (HoHF)

Do dvojitě zaslepené, randomizované 12 týdenní studie bylo zařazeno 50 pacientů s klinickou a/nebo genotypovou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin (40 mg), se současnou aferézou LDL nebo bez ní. Ezetimib, podávaný spolu s atorvastatinem (40 nebo 80 mg) (40 nebo 80 mg) se snížil, ve srovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo atorvastatinu v monoterapii ze 40 na 80 mg, statisticky významně LDL-C o 15%.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) se dosahuje během 1 až 2 hodin u ezetimibu-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodních médiích vhodných pro injekční podání.

Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv, pokud se ezetimib 10 mg podal ve formě tablety. Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez něj.

Distribuce

Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7% a 88 až 92% na bílkoviny v lidské plazmě (v uvedeném pořadí).

Biotransformace

Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem (reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I. fáze) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10–20% a 80–90% celkového množství léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Jak ezetimib, tak i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací. Poločas pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.

Eliminace

Po perorálním podání ¹⁴C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 % celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78% a 11% podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního sběrného období izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po 48 hodinách nebyly v plazmě žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.

Speciální populace

Pediatrická populace

Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (> 6 let věku) i u dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro pediatrickou populaci < 6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH.

Starší pacienti

Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (> 65 let) přibližně dvakrát vyšší než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat.

Porucha funkce jater

Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (skóre 5–6 podle Child-Pugh) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně 1,7krát. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (skóre 7–9 podle Child-Pugh) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se zdravými jedinci přibližně čtyřnásobná. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou (skóre >9 podle Child-Pugh) poruchou funkce jater se nedoporučuje těmto pacientům ezetimib podávat (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n=8; průměrná hodnota CrCl < 30 ml/min/1,7­3m²), byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.

Další pacient v dané studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu) vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.

Pohlaví

Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně 20 %) než u mužů. Snížení LDL-C a profil bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné. Proto není nutno dávku podle pohlaví nijak upravovat.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie se zvířaty hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány pro toxické účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (> 0,03 mg/kg/den), se koncentrace cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým používáním ezetimibu nelze vyloučit.

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné jako účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k těmto interakcím nedocházelo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2000násobek hodnoty AUC pro aktivní metabolity).

V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny, žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní u potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou. Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních žeber, zmenšený počet kaudálních žeber). Podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa (E 460)

Povidon (E 1201)

Sodná sůl kroskarmelosy (E 468)

Natrium-lauryl-sulfát

Magnesium- stearát (E 470b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PCTFE/PVC // Al blistry

PVC/PCTFE/PVC // Al jednodávkové blistry

Velikost balení 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 156, 168 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel

Německo

Další informace o léčivu EZETIMIB STADA 10 MG TABLETY

Jak se EZETIMIB STADA 10 MG TABLETY podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Velikost balení: 30X1

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
STADA Arzneimittel AG, Bad Vilbel
E-mail: info@stada-pharma.cz
Telefon: +420 257 888 111