EVEROLIMUS TEVA - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Everolimus Teva 5 mg tablety

Everolimus Teva 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje everolimusum 5 mg.

Jedna tableta obsahuje everolimusum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 149 mg laktosy.

Jedna tableta obsahuje 297 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.   LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Everolimus Teva 5 mg jsou bílé, podlouhlé, ploché tablety se zkosenými hranami, přibližně 12 mm dlouhé a 5 mm široké, označené „EV“ na jedné straně a „5“ na straně druhé.

Everolimus Teva 10 mg jsou bílé, podlouhlé, ploché tablety se zkosenými hranami, přibližně 15 mm dlouhé a 6 mm široké, označené „EV“ na jedné straně a „10“ na straně druhé.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Pankreatické neuroendokrinní tumory

Přípravek Everolimus Teva je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Everolimus Teva má být zahájena a kontrolována pouze lékařem, který má zkušenosti s používáním protinádorové terapie.

Dávkování

Pro různá dávkovací schémata je přípravek Everolimus Teva dostupný jako tablety v síle 5 mg a 10 mg. Pokud je nutné použít sílu 2,5 mg, musí se užít jiný přípravek.

Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví známky nepřijatelné toxicity.

V případě vynechání dávky nemá pacient užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít příští předepsanou dávku v obvyklou dobu.

Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků

Zvládnutí závažných a/nebo netolerovatelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky a/nebo dočasné přerušení léčby přípravkem Everolimus Teva. Při výskytu nežádoucích účinků stupně 1 není úprava dávky obvykle vyžadována. Pokud je nutné dávku snížit, doporučená dávka je 5 mg denně a nesmí být nižší než 5 mg denně.

Tabulka 1 shrnuje doporučení úprav dávkování pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4).

Tabulka 1: Doporučená úprava dávkování přípravku Everolimus Teva

Zvláštní populace

Starší pacienti (>65 let)

Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

• Lehká porucha funkce jater (Child-Pugh A) – doporučená dávka je 7,5 mg denně.
• Středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh B) – doporučená dávka je 5 mg denně.
• Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C) – Everolimus Teva je doporučen pouze v případě, kdy očekávaný prospěch z léčby převáží míru rizika. V tomto případě nesmí být překročena dávka 2,5 mg denně.

Pokud se během léčby změní stav funkce jater pacienta (Child-Pugh), je třeba upravit dávku (viz také body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Everolimus Teva u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Everolimus Teva má být podáván perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Tablety přípravku Everolimus Teva se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida

Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu.

Neinfekční pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla často hlášena u pacientů užívajících everolimus (viz bod 4.8). Některé případy byly těžké a ve vzácných případech fatální. O diagnóze neinfekční pneumonitidy je třeba uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních příznaků a projevů, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími způsoby vyšetřeny a vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při diferenciální diagnóze neinfekční pneumonitidy (viz „Infekce“ níže) je třeba vyloučit oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich zhoršení.

Pacienti, u kterých se vyvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě přípravkem Everolimus Teva bez úpravy dávkování. Jestliže jsou příznaky středně těžké (stupeň 2) nebo těžké (stupeň 3), může být indikováno použití kortikosteroidů až do ústupu klinických příznaků.

U pacientů, kteří vyžadují užívání kortikosteroidů k léčbě neinfekční pneumonitidy, má být zvažována profylaxe pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekce

Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním, mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod 4.8). U pacientů užívajících everolimus byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly těžké (např. vedly k sepsi, respiračnímu nebo jaternímu selhání) a občas fatální.

Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě přípravkem Everolimus Teva. Již dříve existující infekce mají být adekvátně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby přípravkem Everolimus Teva. Během léčby přípravkem Everolimus Teva je nutná ostražitost k projevům a příznakům infekce; pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Everolimus Teva.

Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba přípravkem Everolimus Teva okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.

U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé s fatálními následky. PJP/PCP mohou být spojeny s konkomitantním podáváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při konkomitantním podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků má být zvažována profylaxe PJP/PCP.

Hypersenzitivita

Hypersenzitivita, která se projevuje příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudi nebo angioedém (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich), byla pozorována v souvislosti s užíváním everolimu (viz bod 4.3).

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.5).

Ulcerace v dutině ústní

U pacientů léčených everolimem byly pozorovány ulcerace v ústech, stomatitida a orální mukozitida (viz bod 4.8). V těchto případech se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst se však nemají používat roztoky obsahující alkohol, peroxid, deriváty jodu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu. Antimykotika se nemají použít dříve, než se diagnostikuje mykotická infekce (viz bod 4.5).

Případy selhání ledvin

U pacientů léčených everolimem byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), některé s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.

Laboratorní vyšetření a monitorování

Funkce ledvin

Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle lehké a proteinurie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Everolimus Teva a následně pak během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN- blood urea nitrogen), proteinů v moči a sérového kreatininu.

Glukóza v krvi

Byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby přípravkem Everolimus Teva a poté pravidelně v jejím průběhu. Častější sledování je doporučené při souběžném podávání přípravku Everolimus Teva s jinými léčivými přípravky, které mohou indukovat hyperglykemii. Pokud je to možné, má být před zahájením léčby přípravkem Everolimus Teva u pacienta dosaženo optimální kompenzace glykemie.

Lipidy v krvi

Byla hlášená dyslipidemie (zahrnující hypercholeste­rolemii a hypertriglyce­ridemii). Před zahájením léčby přípravkem Everolimus Teva se doporučuje sledovat hladin cholesterolu a triglyceridů v krvi a po zahájení léčby se doporučuje periodické sledování spolu se zavedením příslušné farmakologické terapie.

Hematologické parametry

Bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Everolimus Teva a následně i v jejím průběhu se doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz.

Funkční karcinoidní nádory

• V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u pacientů s funkčními karcinoidy byla porovnávána léčba everolimem a depotním oktreotidem s placebem a depotním oktreotidem. Ve studii nebylo dosaženo primárního cílového parametru (přežití bez progrese [progression-free-survival, PFS]) a celkové přežití (overal survival, OS) hodnocené v interim analýze bylo numericky příznivější v rameni s placebem a oktreotidem. U pacientů s funkčními karcinoidy tedy nebyla bezpečnost a účinnost everolimu stanovena.

Prognostické faktory u gastrointes­tinálních nebo plicních neuroendokrin­ních tumorů

U pacientů s nefunkčním gastrointestinálním nebo plicním neuroendokrinním tumorem a s dobrými prognostickými vstupními faktory (např. primární nádor v ileu a normální hodnota chromograninu A či bez kostního postižení) je třeba před zahájením léčby přípravkem Everolimus Teva individuálně posoudit přínosy a rizika léčby. Existují omezené důkazy o přínosech PFS u podskupiny pacientů s primárním původem nádoru v ileu (viz bod 5.1).

Interakce

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku Everolimus Teva s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout současnému podání středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, je třeba zvážit úpravu dávky přípravku Everolimus Teva podle odhadnuté AUC (viz bod 4.5).

Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4 vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu v plazmě (viz bod 4.5). V současnosti nejsou dostatečné údaje, které by v tomto případě doporučily dávkování. Z tohoto důvodu není souběžná léčba přípravkem Everolimus Teva a silnými inhibitory doporučena.

Při užívání přípravku Everolimus Teva v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem má být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti. Pokud je přípravek Everolimus Teva užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů), má být pacient sledován s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků popsaných v souhrnu údajů o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater

Expozice everolimu byla zvýšená u pacientů s lehkou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B) a těžkou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) se doporučuje užívat přípravek Everolimus Teva pouze tehdy, pokud potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika (viz body 4.2 a 5.2).

Očkování

Během léčby přípravkem Everolimus Teva nemají být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.5).

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Komplikace při hojení ran

Porucha hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je přípravek Everolimus Teva užíván v období okolo operace.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3A4 a/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu

Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních bu­něk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu

Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních bu­něk.

Tabulka 2: Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna

Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně nemůže být vyloučena inhibice CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento účinek je pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze očekávat klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).

Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým poměrem (everolimus/pla­cebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů s pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Očkování

Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby přípravkem Everolimus Teva méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Everolimus Teva nemají být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcíny proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly početí bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální abstinenci, bariérové metody, nitroděložní tělísko [IUD – intrauterine device] a/nebo ženskou / mužskou sterilizaci). Pacientům mužského pohlaví není nutné zakazovat početí.

Těhotenství

Údaje o podávání everolimu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda se everolimus vylučuje do lidského mateřského mléka. Bylo však zjištěno, že everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto ženy, které užívají everolimus, nemají kojit.

Fertilita

Potenciál everolimu způsobit neplodnost u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek byla pozorována amenorea (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu) a přidružená nerovnováha luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimu­lačního hormonu (FSH). Na základě neklinických zjištění může být fertilita mužů a žen léčbou everolimem snížena (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Everolimus Teva může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby přípravkem Everolimus Teva objeví únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil je založen na poolovaných datech od 2672 pacientů léčených everolimem v deseti klinických studiích: pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III a pěti otevřených studiích fáze I a fáze II spojených se schválenými indikacemi.

Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt >1/10) z poolovaných bezpečnostních dat byly (v sestupném pořadí): stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu, anemie, dysgeuzie, pneumonitida, periferní edém, hyperglykemie, astenie, pruritus, snížená tělesná hmotnost, hypercholeste­rolemie, epistaxe, kašel a bolest hlavy.

Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3–4 (výskyt >1/100 až <1/10) byly stomatitida, anemie, hyperglykemie, infekce, únava, průjem, pneumonitida, astenie, trombocytopenie, neutropenie, dušnost, proteinurie, lymfopenie, hemoragie, hypofosfatemie, vyrážka, hypertenze, pneumonie, zvýšená hladina alaninaminotran­sferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátamino­transferázy (AST) a diabetes mellitus. Stupně odpovídají stupnici CTCAE verze 3.0 a 4.03.

Seznam nežádoucích reakcí v tabulce

Tabulka 3 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených v poolovaných analýzách s ohledem na hodnocení bezpečnosti. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle MedDRA systému orgánových tříd a frekvence výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

• ^(d) Včetně (velmi častých) stomatitidy, (častých) aftózní stomatitidy, ulcerací úst a jazyka a (méně častých) glosodynie, glositida

• ^(e) Četnost založená na skupině žen ve věku od 10 do 55 let v poolovaných da­tech

Popis vybraných nežádoucích účinků

• V klinických studiích a v postmarketin­gových spontánních hlášeních bylo použití everolimu spojeno s vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních následků. Reaktivace infekce je očekávaný účinek během období imunosuprese.

• V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy selhání ledvin (včetně případů s fatálními následky) a proteinurie. Doporučuje se sledovat funkce ledvin (viz bod 4.4).

• V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy amenorey (sekundární amenorhea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu).

• V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé měly fatální následky (viz bod 4.4).

• V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl hlášen angioedém při konkomitantním podávání ACE inhibitorů i při léčbě bez konkomitantního podávání ACE inhibitorů (viz bod 4.4).

Starší pacienti

• V poolované analýze s ohledem na hodnocení bezpečnosti bylo 37 % pacientů léčených everolimem ve věku 65 let a starších. Počet pacientů s nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby přípravkem byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších (20 % oproti 13 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby, byly pneumonitida (zahrnující intersticiální plicní chorobu), stomatitida, slabost a dušnost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly podávány s přijatelnou akutní tolerabilitou. U všech případů předávkování musí být zahájena všeobecná podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE10

Mechanismus účinku

Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová serin / threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1). Inhibice signální kaskády mTORC1 interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenetické procesy. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie CRAD001C2324) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem prokázala statisticky významný klinický prospěch everolimu oproti placebu 2,4násobným prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (viz tabulka 5 a obrázek 2).

Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pankreatickými neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.

Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni investigátorem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v otevřené fázi studie.

Sekundární cíle zahrnovaly bezpečnost, míru objektivní odpovědi, trvání odpovědi a celkové přežití.

Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání everolimu 10 mg/den (n=207) nebo placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55 % mužů, 78,5 % bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí 1,1–129,9 týdnů) pro pacienty užívající everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4–147,0 týdnů) pro pacienty užívající placebo.

Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání everolimu. Medián trvání léčby po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných k placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti

14 16 18

Doba (měsíce)

100

Ě 60 _D

O -u a

3⁵⁰

Ěn

o.

40

„70 £

Kaplan-Meierovy mediány Afinitor: 11,04 měsíce Placebo : 4,60 měsíce

Poměr rizik = 0,35

95% Cl [0,27, 0,45]

Logrank hodnota p S0,001

■ A Sledované doby —■-----Afinitor (n=207)

. -i. . . Placebo (n=203)

Počet pacientů, kteří jsou stále v ohrožení

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím everolimus u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým neuroendokrinním tumorem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků dosaženo maximální koncentrace (Cmax) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání 5 a 10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí 5 a 10 mg závislá na dávce. Everolimus je substrátem a středně silným inhibitorem PgP.

Vliv potravy

U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici everolimu v dávce 10 mg (měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální plazmatickou koncentraci Cmax o 54 %. Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a Cmax o 42 %. Potrava však neměla zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze.

Distribuce

Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml, je 17 % až 73 %. Přibližně 20% koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících everolimus v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a 517 l pro zdánlivý periferní kompartment.

Biotransformace

Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů použitých ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové farmakologické aktivity.

Eliminace

Průměrná clearance po perorálním podání CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byla u pacientů s pokročilými solidními nádory 24,5 l/h. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně 30 hodin.

U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno močí. Původní léčivá látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu

Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC0-T v rovnovážném stavu v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během dvou týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUCo- t a nejnižší koncentrací po předchozí dávce.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika everolimu byly hodnoceny ve dvou studiích s jednorázovým perorálním podáním everolimu u 8 a 34 subjektů s poruchou funkce jater oproti subjektům s normální funkcí jater.

V první studii bylo průměrné AUC everolimu u 8 jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) dvojnásobné oproti AUC u 8 jedinců s normální funkcí jater.

Ve druhé studii se 34 subjekty s rozdílnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky došlo u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) k 1,6násobnému zvýšení expozice (tj. AUC0-inf), u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) k 3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) k 3,6násobnému zvýšení expozice.

Simulace farmakokinetiky opakovaného podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů s poruchou funkce jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace.

Na základě výsledků dvou studií je u pacientů s poruchou funkce jater doporučená úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin

• V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn významný vliv clearance kreatininu (25–178 ml/min) na CL/F everolimu.

Porucha funkce ledvin po transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11–107 ml/min) neovlivnila farmakokinetiku everolimu u transplantovaných pacientů.

Starší pacienti

• V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn významný vliv věku (27–85 roků) na clearance everolimu.

Etnická příslušnost

U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) u japonské a bělošské populace podobná. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných pacientů černošské populace po perorálním podání clearance (CL/F) v průměru o 20 % vyšší.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic (degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce (zvýšení počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; pankreas (degranulace exokrinních buněk u opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic), a oči (zákal přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů (exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy) a u myší (exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné známky toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je terapeutická.

Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce 5 mg/kg, která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.

Ve studiích na zvířatech nebyla reprodukční fertilita samic ovlivněna. Nicméně perorální dávky everolimu u samic potkanů v dávkách >0,1 mg/kg (přibližně 4 % AUCo-24h u pacientů léčených denní dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantační ztráty.

Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo úmrtím plodů a poklesem jejich hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cíle sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku očekávané klinické expozice.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen (E321)

Hypromelosa

Monohydrát laktosy

Laktosa

Krospovidon

Magnesium-stearát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje zvláštní teplotní podmínky pro uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC – Al blistry obsahující 10, 30, 30×1, 50×1, 60 nebo 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Radlická 3185/1c

150 00 Praha 5

Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Everolimus Teva 5 mg tablety: 44/610/16-C

Everolimus Teva 10 mg tablety: 44/611/16-C

Další informace o léčivu EVEROLIMUS TEVA

Jak se EVEROLIMUS TEVA podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Velikost balení: 30X1

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha
E-mail: vois@teva.cz
Telefon: 251007111