ESOMEPRAZOLE FARMAPROJECTS 40 MG - souhrnné informace

1.   NÁZEV PŘÍPRAVKU

Esomeprazole Farmaprojects 40 mg, prášek pro injekční/infuz­ní roztok

2.   KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje esomeprazolum 40 mg (ve formě esomeprazolum natricum).

Pomocná látka se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,3 mg sodíku v jedné lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok

Bílý až téměř bílý porézní koláč nebo prášek (lyofilizát)

Pro roztok naředěný 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného je pH přibližně 9,6 a osmolarita je přibližně 304 mOsm/kg.

Pro roztok naředěný 5 ml 0,9% roztoku chloridu sodného je pH přibližně 10,2 a osmolarita je přibližně 336 mOm/kg.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Esomeprazole Farmaprojects je indikován k léčbě dospělých v následujících případech:

• k léčbě zvýšené žaludeční sekrece, když je perorální podání nemožné z následujících důvodů:

• – gastroezofageální refluxní choroby u pacientů s ezofagitidou a/nebo závažnými symptomy refluxu;

• – léčení žaludečních vředů v důsledku terapie pomocí NSAID;

• – prevence žaludečních a dvanácterníkových vředů souvisejících s terapií pomocí NSAID u rizikových pacientů.

• k prevenci opakované krvácivosti po terapeutické endoskopii v důsledku akutního krvácení žaludečních nebo dvanácterníko­vých vředů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Léčení zvýšené žaludeční sekrece, když není možné perorální podání

Pacienti, kteří nemohou lék užívat perorálně, mohou být léčeni parenterálně pomocí 20–40 mg jednou denně. Pacienti s refluxní ezofagitidou by měli dostat 40 mg jednou denně. Pacienti léčení symptomaticky kvůli refluxnímu onemocnění se ošetřují 20 mg jednou denně. K léčení žaludečních vředů v důsledku terapie NSAID se používá obvykle dávka 20 mg jednou denně. Pro prevenci žaludečních nebo dvanácterníkových vředů souvisejících s terapií NSAID se rizikovým pacientům podává 20 mg jednou denně. Intravenózně se přípravek obvykle podává krátce a co nejdříve se přechází na perorální podání.

Prevence opakované krvácivosti žaludečních a dvanácterníko­vých vředů

Po terapeutické endoskopii prováděné pro akutní krvácení žaludečního nebo dvanácterníkového vředu se podává 80 mg ve formě bolusové infuze po dobu 30 minut; poté následuje nepřetržité intravenózní podání v dávce 8 mg/h podávané po 3 dny (72 hodin).

Po tomto období parenterální léčby následuje po dobu 4 týdnů perorální acidosupresivní terapie.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou _ funkce ledvin

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Vzhledem k nedostatku zkušeností s použitím u pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností se u takových pacientů doporučuje při léčbě zvýšená opatrnost (Viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Gastroezofageální refluxní choroba: U pacientů s lehkým až středně závažným zhoršením jaterních funkcí není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů s těžkým postižením jaterních funkcí by neměla být překročena maximální denní dávka 20 mg přípravku Esomeprazole Farmaprojects (viz bod 5.2).

Krvácivé vředy: Úprava dávkování není nutná u pacientů s lehkým až středně těžkým zhoršením jaterních funkcí. U pacientů s těžkým postižením jaterních funkcí bude po zahajovací bolusové dávce 80 mg přípravku Esomeprazole Farmaprojects stačit nepřetržitá intravenózní infuze dávky 4 mg/h po dobu 71,5 hodin (viz bod 5.2).

Starší pacienti

U starších pacientů není úprava dávkování nutná.

Pediatrická populace

Esomeprazole se nedoporučuje používat u dětí a dospívajících, neboť není dost informací o bezpečnosti a účinnosti použití u této věkové kategorie.

Způsob podání

Intravenózní podání

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Injekce

Dávka 40 mg

5 ml rozředěného roztoku (8 mg/ml)se podává jako pomalá intravenózní injekce po dobu minimálně 3 minut.

Dávka 20 mg

2.5 ml nebo polovina rozředěného roztoku (8 mg/ml) se podává jako pomalá intravenózní injekce po dobu alespoň 3 minut Nespotřebovaný roztok se musí zlikvidovat.

Infuze

Dávka 40 mg

Rozředěný roztok se podává jako pomalá intravenózní infuze po dobu 10 až 30 minut.

Dávka 20 mg

Polovina rozředěného roztoku se podává jako intravenózní infuze po dobu 10 až 30 minut. Nespotřebovaný roztok se musí zlikvidovat.

Bolusová dávka 80 mg

Rozředěný roztok se podává jako nepřetržitá intravenózní infuze po dobu 30 minut.

Dávka 8 mg/h

Rozředěný roztok se podává jako nepřetržitá intravenózní infuze po dobu 71,5 hodin (vypočítaná rychlost infuze je 8 mg/hod. Viz bod 6.3 Použitelnost rozředěného roztoku).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, substituované benzimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

Esomeprazol se nesmí podávat společně s nelfinavirem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzniknou-li jakékoli znepokojivé příznaky (např. výrazný nezamýšlený úbytek hmotnosti, opakované zvracení, dysfagie, hematemeze nebo meléna) a v případě přítomnosti nebo podezření na přítomnost žaludečního vředu, nelze vyloučit malignitu, protože přípravek Esomeprazole Farmaprojects může mírnit její příznaky a oddálit tak správnou diagnózu.

Gastrointestinální infekce

Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k určitému zvýšení rizika gastrointesti­nálních infekcí, jako jsou infekce vyvolané rody Salmonella nebo Campylobacter (viz bod 5.1).

Absorpce vitamínu B12

Esomeprazol, jako všechny léčivé přípravky blokující sekreci kyseliny, může v důsledku hypochlorhydrie nebo achlorhydrie snižovat absorpci vitamínu B12 (kyanokobalaminu). Tento účinek by se měl vzít v úvahu při dlouhodobé léčbě u pacientů se sníženými tělesnými zásobami vitamínu B12 nebo rizikovými faktory pro sníženou absorpci vitamínu B12.

Kombinace s jinými léčivými přípravky

Souběžné podávání účinné látky esomeprazol s atazanavirem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Jestliže se kombinace atazanaviru s inhibitorem protonové pumpy považuje za nezbytnou, doporučuje se pečlivé klinické sledování, pokud se zvýší dávka atazanaviru na 400 mg se 100 mg ritonaviru; u esomeprazolu se nesmí překročit dávka 20 mg.

Esomeprazol je inhibitor CYP2C19. Při zahajování nebo ukončování léčby účinnou látkou esomeprazol je nutno zvážit potenciální interakce s léky metabolizovanými prostřednictvím CYP2C19. Mezi klopidogrelem a omeprazolem byly interakce prokázány (viz bod 4.5). Klinický význam této interakce není jasný. Proto není souběžné použití esomeprazolu a klopidogrelu vhodné.

Riziko zlomeniny

Inhibitory protonové pumpy, obzvláště pokud jsou podávány ve vysokých dávkách a dlouhodobě (déle než 1 rok), mohou mírně zvyšovat riziko zlomenin proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů, zejména u starších osob a osob se známými rizikovými faktory. Podle výsledků observačních studií mohou inhibitory protonové pumpy zvyšovat celkové riziko fraktur o 10–40%. K tomuto zvýšení mohou částečně přispívat jiné rizikové faktory. Pacienti s rizikem osteoporózy mají být adekvátně léčeni a mají mít zajištěn dostatečný přísun vitaminu D a kalcia.

Hypomagnezémie

U pacientů léčených dlouhodobě inhibitory protonové pumpy, jako je esomeprazol, byly hlášeny případy závažné hypomagnezémie. Tito pacienti byli léčeni nejméně 3 měsíce, ve většině případů 1 rok.

Hypomagnezémie se může projevit závažnými příznaky, jako je únava, tetanie, delirium, křeče, závratě a ventrikulární arytmie. Počáteční příznaky však mohou být nenápadné a mohou být přehlédnuty. U většiny postižených pacientů došlo ke zlepšení stavu poté, co byla léčba inhibitorem protonové pumpy ukončena a zahájena suplementace magnéziem.

U pacientů, u nichž je plánována dlouhodobá léčba nebo kteří mají užívat inhibitor protonové pumpy společně s digoxinem nebo jinými látkami, které mohou působit hypomagnezémii (např. diuretika), je vhodné vyšetřit hladinu magnézia před zahájením léčby a opakovaně v jejím průběhu.

Subakutní kožní lupus erythematodes (SCLE)

S inhibitory protonové pumpy jsou velmi vzácně spojeny případy SCLE. Pokud se objeví léze, zejména na místech, kde je kůže vystavena slunečním paprskům, a pokud jsou tyto léze doprovázeny bolestí kloubů, pacient by měl neprodleně vyhledat lékařskou pomoc a lékař by měl zvážit vysazení přípravku Esomeprazole Farmaprojects 40 mg. SCLE, který se vyvinul po předchozí léčbě některým inhibitorem protonové pumpy, může zvyšovat riziko SCLE i u jiných inhibitorů protonové pumpy.

Interference s laboratorními testy

Zvýšená hladina chromograninu A (CgA) může interferovat s vyšetřením neuroendokrinních tumorů. Aby se tomu předešlo, je třeba léčbu přípravkem Esomeprazole Farmaprojects 40 mg přerušit alespoň 5 dní před měřením CgA (viz bod 5.1). Pokud se hladiny CgA a gastrinu po úvodním měření nevrátí do referenčního rozmezí, je nutné měření zopakovat po 14 dnech od přerušení léčby inhibitorem protonové pumpy.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce (40 mg), tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv esomeprazolu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Proteázové inhibitory

Interakce byly hlášeny mezi omeprazolem a některými inhibitory proteázy. Klinický význam a mechanizmus těchto hlášených interakcí nejsou vždy zcela jasné. Zvýšená hodnota žaludečního pH během léčby pomocí omeprazolu může vstřebávání inhibitorů proteázy měnit. Další potenciální mechanizmy interakcí pak zahrnují inhibici CYP 2C19.

U atazanaviru a nelfinaviru byly hlášeny snížené sérové hladiny při podávání spolu s omeprazolem a v důsledku toho se souběžné podávání nedoporučuje. Souběžné podávání omeprazolu (40 mg jednou denně) s atazanavirem 300 mg / ritonavirem 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo k výraznému snížení účinku atazanaviru (přibližně 75% snížení AUC, Cmax a Cmin). Navýšení dávky atazanaviru na 400 mg vliv omeprazolu na účinek atazanaviru nekompenzovalo. Souběžné podání omeprazolu (20 mg denně) s atazanavirem 400 mg / ritonavirem 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo přibližně k 30% snížení účinku atazanaviru ve srovnání s účinkem pozorovaným u atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg denně bez omeprazolu v dávce 20 mg denně. Souběžné podání omeprazolu (40 mg denně) snížilo průměrné hodnoty AUC, Cmax a Cmin nelfinaviru o 36–39% a průměrné hodnoty AUC, Cmax a Cmin pro farmakologicky aktivní metabolit M8 se snížily o 75–92%. Vzhledem k podobným farmakodynamickým a farmakokinetickým vlastnostem omeprazolu a esomeprazolu se nedoporučuje souběžné podávání esomeprazolu a atazanaviru (viz body 4.4) a souběžné podávání esomeprazolu a nelfinaviru je kontraindikováno (viz body 4.3).

U saquinaviru (se současným ritonavirem) byly při souběžném podávání omeprazolu (40 mg denně) zjištěny zvýšené sérové hladiny (80–100%). Léčba pomocí omeprazolu v dávce 20 mg denně neměla žádný vliv na účinek darunaviru (se souběžným ritonavirem) a amprenaviru (se souběžným ritonavirem). Léčba pomocí esomeprazolu v dávce 20 mg denně neměla žádný vliv na účinek amprenaviru (se souběžným ritonavirem i bez něj). Léčba pomocí omeprazolu v dávce 40 mg denně neměla žádný dopad na účinek lopinaviru (se souběžným ritonavirem).

Methotrexát

Při souběžném podávání s inhibitory protonové pumpy byly u některých pacientů hlášeny zvýšené hladiny methotrexátu. Při podávání vysokých dávek methotrexátu je třeba zvážit dočasné přerušení léčby esomeprazolem.

Takrolimus

Bylo hlášeno, že souběžné podávání esomeprazolu zvyšuje sérové koncentrace takrolimu. Doporučuje se provádět zesílené monitorování koncentrací takrolimu, stejně tak i funkce ledvin (clearance kreatininu), a pokud je to potřebné, upravit dávku takrolimu.

Léčivé přípravky s absorpcí závislou na pH

Snížená kyselost žaludečního obsahu v průběhu léčby esomeprazolem může zvyšovat nebo snižovat absorpci jiných léčiv, pokud je mechanismus absorpce ovlivňován aciditou žaludečního obsahu. Absorpce ketokonazolu, itrakonazolu a erlotinibu užívaných perorálně může být v průběhu léčby esomeprazolem snížena, absorpce digoxinu se může zvyšovat v průběhu léčby esomeprazolem. Souběžná léčba zdravých dobrovolníků omeprazolem (20 mg denně) a digoxinem zvyšovala biologickou dostupnost digoxinu o 10 % (u dvou z deseti dobrovolníků až o 30 %). Vzácně byla hlášena toxicita digoxinu. Je třeba opatrnosti, pokud je esomeprazol podáván ve vysokých dávkách starším pacientům. V tomto případě je potřebné zesílené terapeutické monitorování digoxinu.

Léčivé přípravky metabolizované CYP2C19

Esomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavní enzym metabolizující esomeprazol. Proto, jestliže se esomeprazol kombinuje s látkami, které jsou metabolizovány CYP2C19 – jako např. s diazepamem, citalopramem, imipraminem, klomipraminem, fenytoinem atd. – mohou být plazmatické koncentrace těchto látek zvýšeny a může být nutné snížit jejich dávky. Nebyly provedeny žádné in vivo interakční studie s vysokou intravenózní dávkou (80 mg + 8 mg/h). Při takovém režimu může být vliv esomeprazolu na léky metabolizované CYP2C19 výraznější a pacienti se musí během 3denního intravenózního léčení pečlivě sledovat kvůli výskytu nežádoucích účinků.

Diazepam

Současné perorální podávání 30 mg esomeprazolu snížilo o 45% clearanci diazepamu, substrátu pro CYP2C19.

Fenytoin

Současné perorální podávání 40 mg esomeprazolu a fenytoinu zvýšilo o 13% minimální plazmatické hladiny fenytoinu podávaného epileptikům. Doporučuje se monitorovat plazmatické koncentrace fenytoinu při zahájení a ukončení terapie esomeprazolem.

Vorikonazol

Omeprazol (40 mg jednou denně) zvýšil o 15% Cmax a o 41% AUC vorikonazolu, substrátu CYP2C19.

Cilostazol

Omeprazol a esomeprazol působí jako inhibitory CYP2C19. Omeprazol podávaný v dávkách 40 mg zdravým dobrovolníkům ve zkřížené studii zvýšil Cmax a AUC cilostazolu o 18 %, resp. 26 %, a jednoho z aktivních metabolitů o 29 %, resp. 69 %.

Warfarin

Současné perorální podávání 40 mg esomeprazolu pacientům léčeným warfarinem v klinické studii prokázalo, že protrombinový čas zůstává ve stanovených rozmezích. Postmarketingově však v několika ojedinělých případech byly při současném perorálním podávání hlášeny zvýšené hodnoty INR klinického významu. Při zahájení a ukončení současné léčby warfarinem nebo jinými kumarinovými deriváty se doporučuje monitorování INR.

Cisaprid

U zdravých dobrovolníků současné podávání esomeprazolu v dávce 40 mg a cisapridu vyvolalo 32% zvýšení AUC plasmatické koncentrace a prodloužení eliminačního poločasu (t1/2) o 31%, nikoli však významné zvýšení maximálních hladin cisapridu v plazmě. Mírně prodloužený interval QTc, pozorovaný po podání cisapridu samotného, se při podání cisapridu v kombinaci s esomeprazolem dále neprodloužil.

Klopidogrel

Výsledky studií u zdravých dobrovolníků prokázaly farmakokinetic­kou/farmakody­namickou interakci mezi klopidogrelem (300 mg iniciální dávka/75 mg denní udržovací dávka) a esomeprazolem (40 mg perorálně denně) vedoucí ke snížené expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu v průměru o 40 % a vedoucí ke snížení maximální inhibice agregace trombocytů (indukované ADP) v průměru o 14 %.

Ve studii se zdravými dobrovolníky došlo po podávání fixní kombinace esomeprazolu 20 mg a ASA 81 mg spolu s klopidogrelem ke snížení expozice aktivnímu metabolitu klopidogrelu téměř o 40 % ve srovnání s podáním samotného klopidogrelu. Maximální úroveň inhibice agregace trombocytů (indukované ADP) u těchto subjektů byly však v obou skupinách stejné.

Z observačních i klinických studií byly hlášeny nekonzistentní údaje s ohledem na klinické konsekvence této farmakokinetic­ké/farmakodyna­mické interakce, pokud jde o závažné kardiovaskulární příhody. Z preventivních důvodů se souběžné podávání esomeprazolu a klopidogrelu nedoporučuje.

Zkoumané léčivé přípravky, u kterých nebyla zjištěna klinicky relevantní interakce

Amoxicilinu a chinidin

Bylo prokázáno, že esomeprazol nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku amoxicilinu a chinidinu.

Naproxen a rofekoxib

Krátkodobé klinické studie, které hodnotily souběžné podávání esomeprazolu a naproxenu nebo rofekoxibu, neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce.

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku esomeprazolu

Léčivé přípravky, které inhibují CYP2C19 a/nebo CYP3A4

Esomeprazol metabolizují izoenzymy CYP2C19 a CYP3A4. Současné perorální podání esomeprazolu a inhibitoru CYP3A4 – klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) zdvojnásobilo expozici (AUC) esomeprazolu. Současné podávání esomeprazolu a kombinovaného inhibitoru CYP2C19 a CYP3A4 může zvýšit dostupnost esomeprazolu na více než dvojnásobek. Inhibitor CYP2C19 a CYP3A4 vorikonazol zvýšil AUCt omeprazolu o 280%. Úprava dávek esomeprazolu není v žádné z těchto situací zpravidla nutná. Úpravu dávek je však třeba zvážit u pacientů s těžkou poruchou jater a tam, kde je indikována dlouhodobá terapie.

Léčivé přípravky, které indukují CYP2C19 a/nebo CYP3A4

Léčivé přípravky, které indukují CYP2C19 nebo CYP3A4 nebo oba isoenzymy (např. rifampicin a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)), mohou snižovat sérové koncentrace esomeprazolu zvýšením metabolismu esomeprazolu.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Klinické údaje o účincích esomeprazolu na těhotenství jsou nedostatečné. U racemické směsi údaje z epidemiologických studií o účincích omeprazolu na větší počet těhotenství ukazují, že nedochází ani k malformačnímu ani k fetotoxickému účinku. Studie s použitím esomeprazolu u zvířat neprokázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky z hlediska embryonálního nebo fetálního vývoje. Studie u zvířat provedené s racemickou směsí neprokázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na březost, průběh porodu nebo poporodní vývoj. Při předepisování přípravku Esomeprazole Farmaprojects těhotným ženám je nutná opatrnost.

Určité množství údajů u těhotných žen (v rozmezí 300–1000 ukončených těhotenství) ukazuje, že esomeprazol nevyvolává malformace ani není toxický ve vztahu k plodu/novoro­zenci.

Studie na zvířatech neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, zda esomeprazol přechází do mateřského mléka. Neexistuje dostatek informací o vlivu esomeprazolu na novorozence/ko­jence. Esomeprazol by se neměl užívat v průběhu kojení.

Fertilita

Studie na zvířatech s racemickou směsí omeprazolu podávaného perorálně nenanaznačují, že by byla ovlivněna fertilita.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Esomeprazol má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Méně často se mohou objevit nežádoucí účinky jako je závrať a poruchy vidění (viz bod 4.8). Pacienti by neměli řídit nebo obsluhovat stroje, pokud jsou takto postiženi.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

• V klinických studiích (a také v poregistračním používání) byly nejčastěji hlášeny bolest hlavy, bolest břicha, průjem a nauzea. Bezpečnostní profil je navíc podobný pro různé lékové formy, terapeutické indikace, věkové skupiny a populace pacientů. Nebyly identifikovány žádné nežádoucí účinky závislé na dávce.

• V klinických pokusech s používáním esomeprazolu podávaného perorálně nebo intravenózně i ze sledování perorálního esomeprazolu po jeho zavedení na trh byly zjištěny či hlášeny jako suspektní níže uvedené nežádoucí účinky. Jednotlivé reakce jsou klasifikovány podle frekvence svého výskytu následujícím způsobem: Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: Leukopenie, trombocytopenie

Velmi vzácné: Agranulocytóza, pancytopenie

Poruchy imunitního systému

Vzácné: Reakce z přecitlivělosti, např. horečka, angioneurotický edém a anafylaktická reakce/šok

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté: Periferní edém

Vzácné: Hyponatrémie

Není známo: hypomagnesémie (viz bod 4.4) závažná hypomagnesémie může korelovat s hypokalcémií; hypomagnesémie může též vést k hypokalémii

Psychiatrické poruchy

Méně časté: Nespavost

Vzácné: Rozrušenost, zmatenost, deprese

Velmi vzácné: Agresivita, halucinace

Poruchy nervového systému

Časté: Bolesti hlavy

Méně časté: Závratě, parestézie, spavost

Vzácné: Poruchy chuťového vnímání

Poruchy oka

Vzácné: Rozmazané vidění

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté: Závratě

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné: Bronchospazmus

Gastrointestinální poruchy

Časté: Bolesti břicha, zácpa, průjem, nadýmání, nevolnost/zvracení

Méně časté: Sucho v ústech

Vzácné: Stomatitida, gastrointestinální kandidóza

Není známo: Microskopická kolitida

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: Zvýšené hodnoty jaterních enzymů

Vzácné: Hepatitida se žloutenkou nebo bez ní

Velmi vzácné: Selhání jater, encefalopatie u pacientů s již dříve existující poruchou jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: Lokální reakce po podání*

Méně časté: Dermatitida, svědění, vyrážka, kopřivka

Vzácné: Vypadávání vlasů, fotosenzitivita

Velmi vzácné: Erythema multiforme, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (TEN)

Není známo: subakutní kožní lupus erythematodes (viz bod 4.4).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté: fraktury proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů (viz. bod 4.4) Vzácné: Artralgie, myalgie

Velmi vzácné: Svalová slabost

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi vzácné: Intersticiální nefritida, u některých pacientů bylo současně hlášeno selhání ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Velmi vzácné: Gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vzácné: Malátnost, zvýšené pocení

* Lokální reakce po podání byly zjištěny hlavně ve studii s vysokým dávkováním po dobu 3 dní (72 hodin). Viz bod 5.3.

Nevratné zhoršení zraku bylo hlášeno v ojedinělých případech u kriticky nemocných pacientů, kteří se léčili pomocí intravenózní injekce omeprazolu (ve formě racemátu), zvláště pak ve vysokých dávkách, nicméně příčinná souvislost zjištěna nebyla.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Se záměrným předávkováním jsou zkušenosti dodnes velmi omezené. Příznaky popsané v souvislosti s požitím 280 mg byly gastrointestinální obtíže a slabost. Jednorázové perorální dávky 80 mg esomeprazolu ani intravenózní dávky 308 mg esomeprazolu po dobu 24 hodin nevyvolávaly žádné příznaky. Specifické antidotum není známo. Esomeprazol se z vysokého podílu váže na plazmatické proteiny, a proto se nedá dobře dialyzovat. V jakémkoli případě předávkování je terapie vždy symptomatická a uplatňují se obecná podpůrná opatření.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s poruchou acidity, inhibitory protonové pumpy.

ATC kód: A02B C05

Esomeprazol je S-izomer omeprazolu a snižuje sekreci žaludeční kyseliny specificky cíleným mechanismem účinku. Působí jako specifický inhibitor kyselinové pumpy v parietální (krycí) buňce žaludeční sliznice. Jak R-izomer, tak i S-izomer omeprazolu mají podobné farmakodynamické účinky.

Mechanismus účinku

Esomeprazol je slabá zásada; koncentruje se a mění se na účinnou formu v silně kyselém prostředí sekretorických kanálků parietální buňky, kde inhibuje enzym H⁺K⁺-ATPázu – kyselinovou pumpu, a inhibuje jak bazální, tak i stimulovanou sekreci kyseliny.

Farmakodynamické účinky

Po pěti dnech perorálního podávání 20 mg a 40 mg esomeprazolu se žaludeční pH udržovalo nad hodnotou 4,0 po dobu průměrně 13 hodin a 17 hodin a déle než 24 hodin v případě pacientů se symptomatickou chorobou GORD (gastroezofageální refluxní choroba). Účinek je podobný bez ohledu na to, zda se esomeprazol podává perorálně nebo intravenózně.

Za využití AUC jako zástupného parametru hodnot koncentrace v plazmě byla po požití esomeprazolu per os zjištěna závislost mezi inhibicí sekrece kyseliny a expozicí účinné látce.

Při intravenózním podání 80 mg esomeprazolu jako bolusové infuze trvající 30 minut a následné nepřetržité intravenózní infuze v dávce 8 mg/h po dobu 23,5 hodiny se hodnota pH v žaludku udržovala vyšší než 4 po dobu průměrně 21 hodin a vyšší než 6 po dobu průměrně 11–13 hodin ve srovnání s 24 hodinami u zdravých subjektů.

Zhojení refluxní ezofagitidy pomocí perorálního esomeprazolu v dávkách po 40 mg nastává u přibližně 78 % pacientů po čtyřech týdnech, u 93 % pacientů pak k němu dochází po osmi týdnech.

• V randomizované dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studii byli pacienti s endoskopicky potvrzeným krvácením peptického vředu s charakteristikou Forrest Ia, Ib, IIa či IIb (9%, 43%, 38% a 10%) rozděleni do skupiny užívající Nexium infuzní roztok (n=375) či placebo (n=389). Po endoskopické hemostáze dostali pacienti buď 80 mg esomeprazolu jako 30-min intravenózní infuzi a pak 72-h nepřetržitou infuzi v dávce 8 mg/hod nebo placebo po dobu 72 hod. Po počátečních 72 hodinách dostávali všichni pacienti nezaslepeně 40 mg Nexium perorálně po dobu 27 dní na potlačení kyselosti. U skupiny na Nexium se opětovné krvácení do 3 dní vyskytlo v 5,9%, u placeba to bylo v 10,3%. Ve 30 dnech po léčbě byly tyto hodnoty 7,7% pro Nexium oproti 13,6% pro placebo.

• V průběhu léčby antisekretoriky dochází v reakci na sníženou sekreci žaludeční kyseliny ke zvýšení sérové hladiny gastrinu.. V důsledku snížené žaludeční acidity se zvyšuje též koncentrace CgA. Zvýšená hladina CgA může interferovat s vyšetřením neuroendokrinních tumorů..

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem za ustáleného stavu je u zdravých jedinců přibližně 0,22 l/kg tělesné hmotnosti. Esomeprazol je z 97% vázán na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Esomeprazol se kompletně metabolizuje systémem cytochromu P450 (CYP). Hlavní podíl metabolismu esomeprazolu je závislý na polymorfním CYP2C19 odpovědném za tvorbu hydroxylových a demetylovaných metabolitů esomeprazolu. Zbývající podíl metabolismu je závislý na jiné specifické izoformě enzymu, na CYP3A4, odpovědné za tvorbu sulfonovaného esomeprazolu, hlavního metabolitu v plazmě.

Eliminace

Hodnoty uvedené níže charakterizují především farmakokinetiku u jedinců s funkčním enzymem CYP 2C19, tj. u jedinců s extenzivním metabolizmem.

Celková plazmatická clearance je zhruba 17 l/h po jednorázovém podání a zhruba 9 l/h po opakované aplikaci. Plazmatický eliminační poločas je asi 1,3 hodiny po opakovaném podávání jednou denně.

Při podávání jednou denně se esomeprazol mezi dvěma aplikacemi z plazmy kompletně eliminuje bez jakékoli tendence ke kumulaci.

Hlavní metabolity esomeprazolu nemají na sekreci kyseliny žaludeční žádný vliv. Téměř 80 % perorálně podaného esomeprazolu se ve formě metabolitů vylučuje močí, zatímco zbytek je odváděn stolicí. Necelé 1 % lze nalézt v moči ve formě mateřské látky.

Linearita/neli­nearita

Celková expozici (AUC) v plazmě se při opakovaném podávání esomeprazolu zvyšuje. Toto zvýšení je závislé na dávce a po opakované aplikaci vede k nelineárnímu zvýšení AUC. Uvedená časová a dávková závislost je způsobena snížením metabolismu prvního průchodu (first-pass metabolismu) a snížením systémové clearance, pravděpodobně vyvolaným inhibicí enzymu CYP2C19 v důsledku esomeprazolu a/nebo jeho sulfonového metabolitu.

Po opakovaných dávkách 40 mg podaných jako intravenózní injekce je průměrná maximální plazmatická koncentrace přibližně 13,6 ^mol/l. Průměrná maximální plazmatická koncentrace po odpovídajících perorálních dávkách činí přibližně 4,6 ^mol/l. Ve srovnání s perorálním podáním lze po intravenózním podání vidět menší zvýšení (asi 30%) u celkové expozice. Po intravenózním podání esomeprazolu ve formě 30-minutové infuze (40 mg, 80 mg nebo 120 mg) s následnou nepřetržitou infuzí (4 mg/h nebo 8 mg/h) po dobu 23,5 hodin dochází ke zvýšení celkové expozice závislé lineárně na dávce.

Zvláštní populace pacientů

Pomalí metabolizátoři

Přibližně 2,9 ± 1,5% populace nemá enzym CYP2C19 funkční a považují se za jedince s pomalým metabolizmem. U těchto jedinců katalyzuje metabolismus esomeprazolu hlavně CYP3A4. Po opakovaném perorálním podávání 40 mg esomeprazolu jednou denně byla průměrná celková expozice přibližně o 100% vyšší u pomalu metabolizujících osob než u jedinců s funkčním enzymem CYP2C19 (tj. u extenzivně metabolizujících osob). Střední maximální koncentrace v plazmě byly v průměru vyšší o cca 60%. Podobné rozdíly byly zjištěny i u intravenózního podání esomeprazolu. Tyto nálezy však nemají pro dávkování esomeprazolu význam.

Starší lidé

U starších osob (ve věku 71 až 80 let) se metabolismus esomeprazolu významně nemění.

Pohlaví

Po jednorázovém perorálním podání 40 mg esomeprazolu je průměrná celková expozice přibližně o 30 % vyšší u žen než u mužů. Po opakovaném podávání jednou denně nebyl žádný rozdíl v závislosti na pohlaví zjištěn. Podobné rozdíly byly zjištěny i u intravenózního podání esomeprazolu. Tyto nálezy však nemají pro dávkování esomeprazolu význam.

Porucha funkce jater

Metabolismus esomeprazolu u pacientů s mírnou až středně závažnou dysfunkcí jater může být zhoršen. U pacientů s těžkým postižením jaterních funkcí je pak metabolizmus zpomalen, což má za následek zvětšení celkové expozice esomeprazolu na dvojnásobek. V důsledku této skutečnosti by se u pacientů s GORD a s těžkou jaterní dysfunkcí neměla překračovat dávka 20 mg esomeprazolu. Pro pacienty s krvácivými vředy a těžkým postižením jater by měla po zahajovací bolusové dávce 80 mg stačit k následné nepřetržité intravenózní infuzi maximální dávka 4 mg/h po dobu 71,5 hodin. Esomeprazol nebo jeho hlavní metabolity nevykazují při dávkování jednou denně žádnou tendenci k akumulaci.

Porucha funkce ledvin

Studie u pacientů se sníženou funkcí ledvin se neprováděly. Ledviny jsou odpovědné za exkreci metabolitů esomeprazolu, ale nikoli za eliminaci mateřské látky. Nepředpokládá se tedy, že by se metabolizmus esomeprazolu u pacientů s poruchou ledvinových funkcí měnil.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici při klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití, byly následující:

Studie karcinogenity při perorálním podávání racemické směsi potkanům zjistily hyperplazii ECL-buněk a karcinoidy. Tyto účinky na žaludek jsou u potkanů důsledkem dlouhodobé výrazné hypergastrinémie vyvolané sníženou tvorbou žaludeční kyseliny a vyvíjejí se u potkanů po dlouhodobém podávání inhibitorů sekrece žaludeční kyseliny. V neklinickém programu pro intravenózní lékovou formu esomeprazolu nebyl zjištěn žádný průkaz podráždění cév, zjištěna však byla lehká zánětlivá reakce u tkání v místě injekce, a to po subkutánním (paravenózním) injekčním podání. (Viz bod 4.8).

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Dihydrát dinatrium-edetátu

Roztok hydroxidu sodného 1mol/l, ad pH 11,3–11,7

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti po rozpuštění / naředění

Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění byla prokázána u koncentrací mezi 0,4 mg/ml a 8,0 mg/ml po dobu 12 hodin při 25°C.

Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 12 hodin při 25^oC.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozpuštění (a naředění) jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

15 ml, typ I, lahvička z bezbarvého skla kvality dle Evropského lékopisu, uzavřená chlorobutylovou zátkou a hliníkovým „flip-off“ krytem.

Velikost balení: 1, 5 a 10 lahviček

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před podáním se musí naředěný roztok prohlédnout, zda neobsahuje nerozpuštěné částečky nebo zda není zabarven. K aplikaci lze použít pouze čirý roztok. Roztok je určen k jednorázovému podání.

Pokud není potřeba veškerý připravený obsah lahvičky, musí být všechen nepoužitý roztok zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Injekce 40 mg

Injekční roztok (8 mg/ml) se připraví přidáním 5 ml 0,9% chloridu sodného k intravenóznímu podání do lahvičky s esomeprazolem 40 mg.

Naředěný injekční roztok je čirý a bezbarvý až lehce nažloutlý.

Infuze 40 mg

Infuzní roztok se připraví rozpuštěním obsahu jedné lahvičky s esomeprazolem 40 mg až ve 100 ml 0,9% chloridu sodného k intravenóznímu podání.

Infuze 80 mg

Infuzní roztok se připraví rozpuštěním obsahu dvou lahviček s esomeprazolem 40 mg až ve 100 ml 0,9% chloridu sodného k intravenóznímu podání.

Naředěný infuzní roztok je čirý a bezbarvý až lehce nažloutlý.

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Farmaprojects, S.A.U.

Santa Eulalia 240–242

08902 L'Hospitalet de Llobregat, Španělsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

09/625/11-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12.10.2011

Další informace o léčivu ESOMEPRAZOLE FARMAPROJECTS 40 MG

Jak se ESOMEPRAZOLE FARMAPROJECTS 40 MG podává: intravenózní podání - prášek pro injekční/infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 10

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Farmaprojects S.A.U., Barcelona
E-mail: mah@farmaprojects.es