DORZOGEN COMBI - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje dorzolamidum 20 mg (jako dorzolamidi hydrochloridum) a timololum 5 mg (jako timololi maleas).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jeden ml obsahuje 0,15 mg benzalkonium-chloridu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, roztok

Popis přípravku: čirý, mírně viskózní, bezbarvý vodný roztok.

4.  KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml je indikován k léčbě zvýšeného nitroočního tlaku u pacientů trpících glaukomem

s otevřeným úhlem nebo pseudoexfoliativním glaukomem, kdy lokální monoterapie beta-blokátorem není dostatečně účinná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Užívá se jedna kapka přípravku Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml dvakrát denně do (spojivkového vaku) postiženého oka.

Používá-li se i další lokálně podávaný oční přípravek, je nutné podávat Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml a druhý lék s nejméně desetiminutovým odstupem.

Systémovou absorbci lze snížit použitím nasolakrimální okluze nebo zavřením víček po aplikaci po dobu 2 minut. Toto opatření vede ke snížení systémových nežádoucích účinků a ke zvýšení místního účinku léčiva.

Použití u dětí

Účinnost u dětských pacientů nebyla hodnocena.

Bezpečnost u dětských pacientů ve věku do 2 let nebyla hodnocena. (Informace ohledně bezpečnosti u dětských pacientů ve věku > 2 a < 6 let viz bod 5.1).

Způsob podání

Pro oční použití.

Pacienty je třeba poučit o tom, aby si před použitím umyli ruce, a o tom, že se konec kapacího uzávěru lahvičky nesmí při aplikaci dotknout oka ani okolních tkání. Pro zajištění správného dávkování, nemá být konec kapacího uzávěru lahvičky rozšiřován.

Je také třeba pacienta varovat, že nesprávné zacházení s očním roztokem může způsobit kontaminaci běžnými bakteriemi, o kterých je ale známo, že mohou být příčinou očních infekcí. Vážné oční poškození a následná ztráta zraku mohou být následkem použití kontaminovaného roztoku.

Pacienty je nutno informovat o správném používání očních dávkovačů přípravku Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml.

Pokyny k použití

• 1. Před prvním použitím přípravku zkontrolovat, zda je pojistný kroužek na hrdle lahvičky neporušený. U neotevřené lahvičky je malá mezera mezi lahvičkou a krytem normální.

• 2. Sejmout kryt lahvičky.

• 3. Pacientova hlava musí být zakloněna a dolní oční víčko lehce stáhnuté tak, aby se mezi víčkem a okem vytvořila „kapsička“.

• 4. Obrátit lahvičku dnem vzhůru a stlačit, až se do oka aplikuje jedna kapka. NEDOTÝKAT SE PŘITOM ŠPIČKOU KAPÁTKA POVRCHU OKA ANI VÍČKA.

• 5. Opakovat kroky 3 a 4 u druhého oka, pokud je to nutné.

• 6. Nasadit opět kryt lahvičky, lahvička musí být uzavřena přímo poté, co byla použita.

4.3 Kontraindikace

Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml je kontraindikován u pacientů trpících:

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• reaktivní onemocnění dýchacích cest včetně astma bronchiale nebo astma bronchiale v anamnéze, těžká forma chronické obstrukční plicní nemoci
• sinusová bradykardie, sick sinus syndrom, sinoatriální blokáda, AV blok 2 nebo 3 stupně nekontrolovaný pacemakerem, klinicky zjevné srdeční selhání, kardiogenní šok
• těžkou poruchou renální funkce (CrCl < 30 ml/min) nebo hyperchloremickou acidózou

Výše uvedený výčet vychází z kontraindikací pro jednotlivé složky a neplatí souhrnně pro celou kombinaci.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kardiovaskulární a respirační reakce

Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, i dorzolamid/ti­molol jsou absobovány systematicky. Vzhledem k beta-adrenergní složce, timololu, se mohou vyskytnout stejné typy kardiovaskulárních, plicních a ostatních nežádoucích účinků jako u systémových betablokátorů. Incidence systémových účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Opatření ke snížení systémové absorpce (viz bod 4.2)

Srdeční poruchy

U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. koronární onemocnění srdce, Prinzmetalova angina a srdeční selhání) a s antihypertenzní terapií systémovými betablokátory má být kriticky posouzena nutnost léčby očními betablokátory a má být zvážena terapie jinou léčivou látkou. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním by měly být sledovány projevy zhoršení onemocnění a výskyt nežádoucích účinků. Kvůli nežádoucímu vlivu betablokátorů na převodní čas se pacientům s AV blokem 1. stupně mají podávat betablokátory vždy s opatrností.

Cévní poruchy

Pacienti s těžkou periferní cirkulační poruchou/nemocí (např. těžká forma Raynaudovy nemoci anebo Raynaudova syndromu) mají být léčeni s opatrností.

Respirační poruchy

U pacientů s astmatem byly v souvislosti s používáním některých očních betablokátorů hlášeny respirační nežádoucí účinky včetně úmrtí při bronchospasmu.

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) má být Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml používán s opatrností a pouze v případě, že potenciální prospěšnost léčby převyšuje její možné rizika.

Porucha funkce jater

Dorzolamid/timolol nebyl u pacientů s poruchou funkce jater studován, a proto má být u těchto pacientů užíván opatrně.

Imunita a přecitlivělost

Jako u jiných lokálně podávaných očních přípravků se mohou léčivé látky vstřebávat celkově. Dorzolamid obsahuje sulfonamidovou skupinu, která se vyskytuje také u sulfonamidů. Proto může systémové podání vyvolávat stejné nežádoucí účinky jako sulfonamidy podané vnitřně, včetně závažných reakcí jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Pokud se objeví příznaky závažné alergické reakce nebo hypersenzitivity, přerušte léčbu tímto přípravkem.

Nežádoucí lokální oční účinky, podobné jako u očních kapek s dorzolamid-hydrochloridem, byly hlášeny po podání přípravku s obsahem dorzolamidu a timololu. Jsou-li zjištěny takové reakce, je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml.

Anafylaktické reakce

Pacienti s atopií v anamnéze nebo těžkou formou anafylaktické reakce na různé alergeny v anamnéze, kterým byly podány betablokátory, mohou být zvýšeně reaktivní při opakovaném vystavení působení těchto alergenů a nemusí odpovídat na obvyklou léčbu anafylaktické reakce adrenalinem.

Souběžná terapie

Nedoporučuje se současně podávat následující léky:

• dorzolamid a perorální inhibitory karboanhydrázy
• lokální beta-adrenergní blokátory

Další betablokátory

Vliv na nitrooční tlak nebo známé účinky na systémovou beta-blokádu mohou být zesíleny v případě, že se timolol podá pacientům, kteří již užívají systémové betablokátory. Klinická odpověď u těchto pacientů má být důkladně podrobně sledována. Používání 2 topických betablokátorů současně se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Vysazení terapie

Jako v případě systémových beta-blokátorů je nutno, pokud je zapotřebí u pacientů s ischemickou chorobou srdeční vysadit timolol v oftalmologické indikaci, tuto léčbu vysazovat postupně.

Další účinky betablokátorů

Hypoglykémie/Di­abetes

Pacientům se spontánní hypoglykemií nebo pacientům s labilním diabetem mají být podávány oční betablokátory s opatrností, protože mohou maskovat příznaky a známky akutní hypoglykémie.

Betablokátory mohou rovněž maskovat příznaky hyperthyroidismu. Náhlé vysazení terapie beta-blokátory může vyvolat zhoršení příznaků.

Korneální poruchy

Oční betablokátory mohou vyvolat suchost očí. Pacienti s korneálním onemocněním mají být léčeni s opatrností.

Chirurgická anestezie

Oční betablokátory mohou blokovat systémový účinek beta agonistů (např. adrenalinu). Anesteziolog má být informován, že pacient používá timolol.

Terapie beta-blokátory může zhoršit příznaky myasthenia gravis.

Další účinky inhibice karboanhydrázy

Terapie perorálními inhibitory karboanhydrázy vedla v důsledku poruch acidobazické rovnováhy ke vzniku urolitiázy, zvláště u pacientů s tvorbou ledvinových kamenů v anamnéze. I když nebyly při používání očních kapek s obsahem dorzolamidu a timololu pozorovány žádné poruchy acidobazické rovnováhy, občas byla urolitiáza popsána. Protože dorzolamid/timolol obsahuje lokální inhibitor karboanhydrázy, který se vstřebává systémově, může u pacientů s tvorbou ledvinových kamenů v anamnéze používajících přípravek Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml existovat zvýšené riziko urolitiázy.

Ostatní

Léčení pacientů s akutním glaukomem s uzavřeným úhlem vyžaduje spolu s látkami snižujícími nitrooční tlak ještě další terapeutické intervence. U těchto pacientů nebyl přípravek s obsahem dorzolamidu a timololu zkoušen.

U pacientů s již přítomnými chronickými vadami rohovky a/nebo s nitroočními operacemi v anamnéze byly při používání dorzolamidu popsány otoky rohovky a ireverzibilní dekompenzace rohovky. Větší pravděpodobnost pro vznik otoku rohovky je u pacientů s nízkým počtem endotelových buněk. U těchto pacientů je nutno používat lokální dorzolamid opatrně.

Odchlípení chorioidey

Bylo hlášeno odchlípení chorioidey po filtračním zákroku při současném podání léků potlačujících tvorbu komorové tekutiny (např.timolol a acetazolamid).

Stejně jako při aplikaci jiných antiglaukomatik byla u některých pacientů při dlouhodobější terapii popsána snížená odpověď na timolol-maleinát v oftalmologické indikaci. V klinických studiích, v nichž bylo sledováno 164 pacientů po dobu minimálně tří let, nebyl po počáteční stabilizaci pozorován významný rozdíl v průměrném nitroočním tlaku.

Používání kontaktních čoček

Přípravek Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml obsahuje jako konzervační látku benzalkonium-chlorid, který může způsobit podráždění oka. O benzalkonium-chloridu je známo, že zabarvuje měkké kontaktní čočky.

Kontaktní čočky je třeba před aplikací kapek přípravku Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml vyjmout a znovu se smí nasadit až po 15 minutách po použití přípravku.

Pediatrická populace

Viz bod 5.1.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné specifické klinické studie zaměřené na interakce s dorzolamid/ti­mololem nebyly provedeny.

Existuje možnost vzniku aditivního účinku vedoucího k hypotenzi a/nebo k výrazné bradykardii v případě současného podávání očních betablokátorů a perorálních blokátorů kalciových kanálů, přípravků snižující obsah katecholaminů, beta blokátorů, antiarytmik (včetně amiodaronu), digitalisových glykosidů, parasympatomimetik, guanethidinu.

Byla hlášena zesílená beta blokáda (tj. snížená tepová frekvence, deprese) při současné léčbě CYP2D6 inhibitory (tj quinidine, fluoxetine, paroxetine) a timololu.

Dorzolamid je inhibitor karboanhydrázy, a i přesto že je podáván lokálně, je absorbován systémově.

• V klinických studiích nebyly u tohoto přípravku pozorovány žádné poruchy acidobazické rovnováhy. Nicméně léčba perorálními inhibitory karboanhydrázy byla s takovými poruchami spojena, a v některých případech měla za následek lékové interakce (např. toxicita spojená s terapií vysokými dávkami salicylátů). Proto je třeba vzít v úvahu potenciální riziko u pacientů, užívajících také Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml se nesmí během těhotenství užívat.

Dorzolamid

U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie. U králíků měl dorzolamid podávaný v maternotoxických dávkách teratogenní účinek (viz bod 5.3).

Timolol

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání timololu těhotným ženám. Timolol nemá být podávána v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2.

Epidemiologické studie s perorálně podávanými betablokátory neprokázaly malformativní účinky, ale bylo pozorováno riziko zpomalení intrauterinního růstu v případě perorálního podání betablokátorů. Navíc byly symptomy systémové blokády (tj bradykardie, hypotenze, respirační tíseň, hypoglykemie) pozorovány u novorozenců, když byly betablokátory podávány matce až do doby porodu. Pokud je dorzolamid a timolol podáván matce až do doby porodu, novorozenci mají být první den po narození pečlivě monitorováni.

Kojení

Není známo, zda se dorzolamid vylučuje do mateřského mléka. U kojících samic potkanů, jimž byl podán dorzolamid, byl pozorován menší přírůstek tělesné hmotnosti mláďat. Betablokátory se vylučují do mateřského mléka. Avšak, při terapeutických dávkách timololu v očních kapkách je nepravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce přítomno takové množství účinné látky, aby vyvolalo klinické projevy systémové beta blokády u kojence. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2

Pokud je léčba přípravkem Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml nezbytná, kojení není doporučeno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie o účincích na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Možné nežádoucí účinky jako rozostřené vidění mohou ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V klinických studiích nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky specifické pro dorzolamid/timolol. Nežádoucí účinky byly omezeny na ty, které byly již předtím hlášeny po podání dorzolamid-hydrochloridu nebo timolol- maleinátu. Obecně časté nežádoucí účinky byly mírné a nezpůsobovaly přerušení léčby.

V průběhu klinických studií bylo léčeno přípravkem s obsahem dorzolamidu a timololu 1 035 pacientů. Přibližně 2,4 % z nich přerušilo terapii, protože se u nich vyskytly místní oční nežádoucí účinky. Přibližně 1,2 % ze všech pacientů přerušilo léčbu pro lokální nežádoucí účinky naznačující alergii nebo hypersenzitivitu (jako zánět víčka nebo spojivky).

Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, i dorzolamid/ti­molol jsou absorbovány do systémového oběhu. Proto mohou působit podobné nežádoucí účinky, jako byly zaznamenány u systémových betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Mezi očekávané nežádoucí účinky patří nežádoucí účinky pozorované u celé třídy očních betablokátorů.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny pro přípravek s obsahem dorzolamidu a timololu nebo jednu z jeho složek během klinických studií nebo po uvedení léku na trh:

[velmi časté: (> 1/10), časté: (> 1/100, < 1/10), méně časté: (> 1/1 000, < 1/100), vzácné: (> 1/10 000,

< 1/1 000), velmi vzácné (<1 / 10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit)]

Poruchy imunitního systému:

Dorzolamid/Ti­molol, oční kapky, roztok:

Vzácné: příznaky a symptomy systémové alergické reakce včetně angioedému, urtikarie, pruritu, vyrážky, anafylaktické re­akce

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Vzácné: příznaky a symptomy systémové alergické reakce, včetně angioedému, urtikarie, lokalizovaného nebo generalizovaného exantému, anafylaktické reakce, systémový lupus erythematodes

Není známo: pruritus (svědění)

Poruchy metabolismu a výživy:

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Není známo: hypoglykemie

Psychiatrické poruchy:

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Méně časté: deprese*

Vzácné: nespavost*, noční můry*, ztráta paměti

Poruchy nervového systému:

Dorzolamid/timolol oční kapky, roztok:

Velmi časté: dysgeuzie

Dorzolamid-hydrochlorid, oční kapky, roztok:

Časté: bolest hlavy*

Vzácné: závratě*, parestézie*

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Časté: bolest hlavy*

Méně časté: závratě*, synkopa*

Vzácné: parestézie*, zvýšený výskyt známek a příznaků myasthenia gravis, cerebrovaskulární příhoda*, mozková ischémie

Není známo: dysgeuzie

Poruchy oka:

Dorzolamid/timolol oční kapky, roztok:

Velmi časté: pálení a píchání

Časté: nastříknutí spojivky, rozostřené vidění, eroze rohovky, svědění oka, slzení

Není známo: pocit cizího tělesa v oku

Dorzolamid-hydrochlorid, oční kapky, roztok:

Časté: zánět očního víčka*, podráždění očního víčka*

Méně časté: iridocyklitida*

Vzácné: podráždění včetně zarudnutí*, bolest*, tvorba krust na očním víčku*, přechodná myopie (která po vysazení léčby vymizela), otoky rohovky*, oční hypotonie*, odchlípnutí cévnatky (po filtrační operaci)

Není známo: pocit cizího tělesa v oku

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Časté: známky a příznaky podráždění oka (např. pálení, píchání, svědění, slzení, zarudnutí), zahrnující blefaritidu, keratitidu*, sníženou citlivost rohovky a pocit suchého oka*

Méně časté: poruchy zraku včetně refrakčních změn (v některých případech v důsledku vysazení miotické léčby)

Vzácné: ptóza, diplopie, odchlípení chorioidey, po filtračním zákroku (viz bod 4.4)

Není známo: svědění, slzení, zarudnutí, neostré vidění, korneální eroze

Poruchy ucha a labyrintu:

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Vzácné: tinitus

Srdeční poruchy:

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Méně časté: bradykardie*

Vzácné: bolest na hrudi*, palpitace*, otoky*, arytmie*, kongesivní srdeční selhání*, srdeční zástava*, srdeční blokáda

Není známo: atrioventrikulární blok, srdeční selhání

Cévní poruchy:

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Vzácné: hypotenze, klaudikace, Raynaudův fenomén*, syndrom studených rukou a nohou*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Dorzolamid/timolol oční kapky, roztok:

Časté: sinusitida

Vzácné: dýchavičnost, respirační selhání, rinitida, bronchospasmus

Dorzolamid-hydrochlorid, oční kapky, roztok:

Vzácné: epistaxe*

Není známo: dyspnoe

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Méně časté: dyspnoe*

Vzácné: bronchospazmus (převážně u pacientů s již přítomným bronchospastickým onemocněním), respirační selhání, kašel

Gastrointestinální poruchy:

Dorzolamid-hydrochlorid, oční kapky, roztok:

Časté: nauzea*

Vzácné: podráždění hrdla, sucho v ústech*

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Méně časté: nauzea*, dyspepsie*

Vzácné: průjem, sucho v ústech*

Není známo: bolest břicha, zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Dorzolamid/timolol oční kapky, roztok:

Vzácné: kontaktní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza

Dorzolamid-hydrochlorid, oční kapky, roztok:

Vzácné: vyrážka*

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Vzácné: alopecie*, psoriáziformní vyrážka nebo exacerbace psoriázy*

Není známo: kožní vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Není známo: myalgie

Poruchy ledvin a močových cest:

Dorzolamid/timolol oční kapky, roztok:

Méně časté: urolitiáza

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů:

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Vzácné: Peyronieho choroba*, snížení libida

Není známo: sexuální dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Dorzolamid-hydrochlorid, oční kapky, roztok:

Časté: astenie/únava*

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Méně časté: astenie/únava*

*Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány i po uvedení přípravku obsahujícím dorzolamid/timolol oční kapky, roztok na trh.

**Tyto další nežádoucí účinky byly pozorovány u očních beta-blokátorů a potenciálně mohou nastat i při použití přípravku obsahující dorzolamid/timolol.

Vyšetření

Užívání přípravku obsahujícím dorzolamid/timolol oční kapky, roztok v klinických studiích nezpůsobilo klinicky významné poruchy elektrolytové rovnováhy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http: /

4.9 Předávkování

O předávkování způsobeném úmyslným nebo náhodným požitím přípravku s obsahem dorzolamidu a timololu u lidí nejsou známé žádné údaje.

Příznaky

Byly hlášeny případy neúmyslného předávkování očním roztokem obsahujícím timololi maleas, které měly za následek celkové účinky podobné těm, které byly pozorovány po systémově podaných beta-blokátorech, jako jsou závrať, bolest hlavy, dušnost, bradykardie, bronchospasmy a zástava srdeční. Nejčastějšími příznaky, které lze očekávat po předávkování dorzolamidem jsou poruchy elektrolytové rovnováhy, rozvoj acidózy a možné účinky na centrální nervový systém.

K dispozici je pouze omezené množství informací ohledně předávkování u člověka náhodným nebo záměrným požitím dorzolamid-hydrochloridu. Při perorálním požití byla popsána ospalost. Při lokální aplikaci byly popsány následující stavy: nauzea, závratě, bolest hlavy, únava, divoké sny a dysfagie.

Léčba

Léčení předávkování přípravkem musí být symptomatické a podpůrné. Je třeba monitorovat hladinu sérových elektrolytů (zvláště draslíku) a pH krve. Zkoušky prokázaly, že timolol není dobře dialyzovatelný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiglaukomatika a miotika – beta-blokátory

ATC kód: S01ED51

Mechanizmus účinku

Přípravek Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml obsahuje dvě léčivé látky: dorzolamid-hydrochlorid a timolol-maleinát. Obě látky snižují zvýšený nitrooční tlak snížením sekrece komorového moku, ale každá jiným mechanizmem účinku.

Dorzolamid-hydrochlorid je účinný inhibitor enzymu karboanhydrázy II. Inhibice tohoto enzymu v ciliárních výběžcích snižuje sekreci komorového moku pravděpodobně zpomalením tvorby bikarbonátových iontů s následnou redukcí transportu sodíku a vody. Timolol-maleinát je neselektivní blokátor beta-adrenergních receptorů. Přesný mechanizmus účinku timolol-maleinátu při snižování nitroočního tlaku zatím nebyl jednoznačně stanoven, i když studie s fluoresceinem a tonografické studie ukazují, že převládající účinek může souviset se sníženou tvorbou komorové vody. V některých studiích však byl pozorován i mírně zlepšený odtok komorové vody. Kombinací účinku obou látek dojde k aditivnímu účinku na snížení nitroočního tlaku v porovnání s účinky obou látek podaných samostatně.

Po lokálním podání redukuje přípravek Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml zvýšený nitrooční tlak způsobený glaukomem nebo jinou příčinou. Zvýšený nitrooční tlak znamená velké riziko poškození optického nervu a ztráty zraku při glaukomu.

Přípravek Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml snižuje nitrooční tlak bez obvyklých nežádoucích účinků, které se vyskytují při léčbě miotiky, jako jsou slepota, poruchy akomodace a zúžení zornice.

Farmakodynamické účinky

Klinické účinky:

Dospělí pacienti

Byly provedeny klinické zkoušky s dobou trvání až do 15 měsíců, které srovnávaly účinek přípravku s obsahem dorzolamidu a timololu podaného dvakrát denně (ráno a před spaním) se samostatně a společně podávaným 0,5% roztokem timololu a 2,0% roztokem dorzolamidu u pacientů s glaukomem nebo nitrooční hypertenzí, pro které byla terapie oběma komponentami vhodná. Zahrnovala jak pacienty neléčené, tak neadekvátně léčené pouze timololem. Většina pacientů byla před zařazením do studie léčena lokální monoterapií beta-blokátory. V analýze kombinovaných studií byl účinek přípravku s obsahem dorzolamidu a timololu podaného dvakrát denně na snížení zvýšeného nitroočního tlaku větší než u monoterapie 2% dorzolamidem třikrát denně nebo 0,5% timololem dvakrát denně. Účinek přípravku s obsahem dorzolamidu a timololu na snížení nitroočního tlaku při používání dvakrát denně byl srovnatelný s terapií společně podávaných komponent (dorzolamidu a timololu) dvakrát denně. Snížení nitroočního tlaku bylo po podání léčivého přípravku s obsahem dorzolamidu a timololu pozorováno v průběhu celého dne a přetrvávalo v průběhu dlouhodobé terapie.

Pediatričtí pacienti

Byla provedena tříměsíční studie, jejímž prvotním cílem bylo stanovení bezpečnosti 2% roztoku dorzolamid-hydrochloridu u dětí mladších 6 let. V této studii nebyl u 30 pacientů ve věku od 2 do 6 let, kteří dostávali přípravek s obsahem dorzolamidu a timololu v otevřené fázi studie (open-label), zvýšený nitrooční tlak léčen dorzolamidem nebo timololem v monoterapii. Účinnost u těchto pacientů nebyla stanovena. V této malé skupině pacientů, kteří dostávali dvakrát denně přípravek s obsahem dorzolamidu a timololu, byl přípravek 19 pacienty dobře snášen po celou dobu léčby a u 11 pacientů byla léčba přerušena kvůli operaci, změně léčby a z jiných důvodů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dorzolamid-hydrochlorid:

Ve srovnání s perorálně podanými inhibitory karboanhydrázy dovoluje lokální aplikace dorzolamid-hydrochloridu přímo do oka podat podstatně nižší dávky a omezit tak množství léčivé látky, které se dostane do celého organizmu. V klinických zkouškách proto došlo ke snížení nitroočního tlaku bez poruch acidobazické rovnováhy a hladin elektrolytů, což je charakteristické pro inhibitory karboanhydrázy podané perorálně.

Po lokálním podání se dorzolamid dostává také do systémové cirkulace. Aby bylo možné odhadnout, k jaké inhibici enzymu karboanhydrázy dojde v celém organizmu, byly stanovovány koncentrace léčivé látky a jejích metabolitů v plazmě a erytrocytech a inhibice karboanhydrázy v erytrocytech. V průběhu dlouhodobého podávání se dorzolamid akumuluje v erytrocytech. Selektivně se zde váže na karboanhydrázu II, zatímco v plazmě se udržují extrémně nízké koncentrace léčivé látky. Z původní léčivé látky vzniká N-desethylovaný metabolit, který inhibuje karboanhydrázu II méně než původní léčivá látka, ale zároveň inhibuje i méně aktivní izoenzym karboanhydrázu I (KA-I). Metabolit se také akumuluje v erytrocytech, kde se váže především na KA-I. Dorzolamid se mírně váže na plazmatické proteiny (přibližně z 33 %). Dorzolamid se primárně vylučuje nezměněn močí. Také jeho metabolit se vylučuje močí. Po ukončení terapie se dorzolamid vylučuje z erytrocytů nelineárně a následkem toho dochází zpočátku k rychlému poklesu koncentrace léčivé látky. Po něm nastává pomalejší eliminační fáze s biologickým poločasem přibližně čtyři měsíce.

Když byl dorzolamid podán perorálně tak, aby simuloval maximální celkovou expozici po dlouhodobém lokálním očním podávání, bylo dosaženo ustáleného stavu za 13 týdnů. Za ustáleného stavu nebyly prakticky ani volná léčivá látka ani její metabolit v plazmě přítomny. Stupeň inhibice karboanhydrázy v červených krvinkách byl nižší, než jaký je schopný vyvolat farmakologický účinek na renální funkce nebo respiraci. Podobné výsledky byly pozorovány po dlouhodobém lokálním podávání dorzolamidu. Někteří starší pacienti s renálním poškozením (clearance kreatininu přibližně 30–60 l/min) měli vyšší koncentrace metabolitu dorzolamidu v červených krvinkách, ale nebyly u nich zjištěny významné rozdíly v inhibici karboanhydrázy ani nežádoucí účinky, které by byly ve vztahu k tomuto zjištění.

Timolol-maleinát:

Ve studii plazmatické koncentrace léčivé látky u šesti pacientů byla sledována systémová expozice po lokálním podání 0,5% očního roztoku timolol-maleinátu aplikovaného dvakrát denně. Průměrná maximální plazmatická koncentrace po ranní dávce byla 0,46 ng/ml a po odpolední dávce 0,35 ng/ml.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnostní profil lokálně i celkově odděleně podaných komponent přípravku je dobře znám.

Dorzolamid

U králíků, kterým byly podávány maternotoxické dávky dorzolamidu spojené s metabolickou acidózou, byly pozorovány vertebrální malformace.

Timolol

Studie na zvířatech nevykazovaly teratogenní účinek.

Navíc nebyly na zvířatech, kterým byly lokálně podány látky obsažené v přípravku Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml v podobě očních roztoků (samostatně nebo v kombinaci), zjištěny žádné nežádoucí účinky. In vitro a in vivo studie každé ze složek neprokázaly mutagenní potenciál. Proto se po aplikaci přípravku Dorzogen Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml v terapeutických dávkách neočekává žádné významné riziko ve vztahu k bezpečnosti u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

Hyetelosa

Dihydrát natrium-citrátu

Hydroxid sodný

Benzalkonium-chlorid

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Po prvním otevření: 28 dní

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Bílá neprůhledná lahvička z polyethylenu střední hustoty s kapací koncovkou se zatavenou LDPE špičkou a HDPE šroubovacím uzávěrem s pojistným kroužkem, krabička.

Velikost balení: 1 × 5 ml lahvička, 3 × 5 ml lahvička nebo 6 × 5 ml lahvička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

64/349/11-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 5. 2011

Datum posledního prodloužení registrace:

Další informace o léčivu DORZOGEN COMBI

Jak se DORZOGEN COMBI podává: oční podání - oční kapky, roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Lahvička s kapacím zařízením
Velikost balení: 1X5ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Mylan Ireland Limited, Dublin