DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dexmedetomidine EVER Pharma 100 mikrogramů/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje dexmedetomidini hydrochloridum odpovídající dexmedetomidinum 100 mikrogramů.

Jedna 2ml ampulka obsahuje dexmedetomidinum 200 mikrogramů.

Jedna 2ml injekční lahvička obsahuje dexmedetomidinum 200 mikrogramů.

Jedna 4ml injekční lahvička obsahuje dexmedetomidinum 400 mikrogramů.

Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje dexmedetomidinum 1000 mikrogramů.

Koncentrace konečného roztoku po naředění musí být buď 4 mikrogramy/ml, nebo 8 mikrogramů/ml.

Pomocná látka se známým účinkem

Jeden ml koncentrátu obsahuje méně než 1 mmol (přibližně 3,5 mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Koncentrát je čirý, bezbarvý roztok, pH 4,5–7,0

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• 1. K sedaci dospělých pacientů na JIP (jednotka intenzivní péče), kteří vyžadují úroveň sedace, jež není hlubší než vybuzení v reakci na verbální stimulaci (odpovídající na stupnici RASS (Richmond Agitation-Sedation) hodnotě 0 až – 3.

• 2. K sedaci neintubovaných dospělých pacientů před a/nebo během diagnostických nebo chirurgických zákroků vyžadujících sedaci, t.j. procedurální/bdělá sedace.

4.2 Dávkování a způsob podání

Indikace 1. K sedaci dospělých pacientů na JIP (jednotka intenzivní péče), kteří vyžadují úroveň sedace, jež není hlubší než vybuzení v reakci na verbální stimulaci (odpovídající na stupnici RASS (Richmond Agitation-Sedation) hodnotě 0 až – 3. Dávkování při sedaci na JIP.

Jen k nemocničnímu použití. Dexmedetomidine EVER Pharma musí podávat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů vyžadujících intenzivní péči.

Pacienti, kteří jsou již intubováni a dostali sedativum, mohou být převedeni na dexmedetomidin s počáteční rychlostí infuze 0,7 mikrogramu/kg/h, kterou lze pak postupně upravovat v rozmezí dávky od 0,2 do 1,4 mikrogramu/kg/h, aby bylo dosaženo požadované úrovně sedace v závislosti na reakci pacienta. U oslabených pacientů je třeba zvážit nižší počáteční rychlost infuze. Dexmedetomidin je velmi silný a rychlost infuze se uvádí za hodinu. Po přizpůsobení dávky může trvat dosažení nového ustáleného stavu sedace až jednu hodinu.

Maximální dávka

Maximální dávka 1,4 mikrogramu/kg/h nesmí být překročena. Pacienti, u kterých se nedosáhlo adekvátní hladiny sedace s maximální dávkou Dexmedotomidinu EVER Pharma, musejí být převedeni na alternativní sedativum.

Použití nasycovací dávky Dexmedotomidinu EVER Pharma při sedaci na JIP se nedoporučuje, neboť je spojeno se vzrůstem nežádoucích účinků. V případě potřeby lze podat propofol nebo midazolam, dokud nejsou stanoveny klinické účinky Dexmedotomidinu EVER Pharma.

Délka používání

Nejsou žádné zkušenosti s používáním Dexmedotomidinu EVER Pharma po dobu delší než 14 dnů. Používání Dexmedotomidinu EVER Pharma po dobu delší než toto období je nutné pravidelně přehodnocovat.

Dexmedetomidine EVER Pharma musí podávat lékař se zkušenostmi s anestezií pacientů na operačním sále nebo během diagnostických procedur. Pokud se Dexmedetomidine EVER Pharma podává pro sedaci vědomí, pacient musí být nepřetržitě sledován osobami, které se neúčastní vedení chirurgického zákroku. Pacient musí být nepřetržitě monitorován pro včasné známky hypotenze, hypertenze, bradykardie, respirační deprese, apnoe, dyspnoe a/nebo poruchy saturace kyslíkem (viz bod 4.8).

Musí být okamžitě dostupné a v případě indikace zahájeno podávání kyslíku. Musí být monitorována saturace kyslíkem.

Dexmedetomidine EVER Pharma se podává jako nasycovací infuze následovaná udržovací infuzí. V závislosti na proceduře může být potřebná současně podaná lokální anestezie, aby bylo dosaženo požadovaného klinického účinku. Doplňková analgesie nebo sedativa (např. midazolam, propofol a opioidy) se doporučují v případě bolestivých procedur nebo pokud je nutná hluboká sedace.

Zahájení procedurální sedace:

• – Pro dospělé pacienty: Nasycovací infuze dávkou 1,0 mikrogram/kg během 10 minut. U méně

• – Pro bdělou intubaci optickými vlákny u dospělých pacientů: Nasycovací infuze dávkou 1,0

• – Pro pacienty ve věku nad 65 let: Má být zváženo snížení dávky.

• – Pro pacienty s poruchou funkce jater: Má být zváženo snížení dávky.

Udržování procedurální sedace:

• – Pro dospělé pacienty: Udržovací infuze je obvykle zahajována dávkou 0,6 mikrogramu/kg/hod

• – Pro bdělou intubaci optickými vlákny u dospělých pacientů: Udržovací infuze dávkou 0,7

• – Pro pacienty ve věku nad 65 let: Má být zváženo snížení dávky.

• – Pro pacienty s poruchou funkce jater: Má být zváženo snížení dávky.

Zvláštní populace

Starší pacienti: Musí se zvážit snížení dávky. Viz bod 4.4.

Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin se nevyžaduje žádná úprava dávkování.

Porucha funkce jater: Dexmedetomidine EVER Pharma se metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchou funkce jater se musí používat opatrně. Lze zvážit snížení udržovací dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost Dexmedetomidinu EVER Pharma u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyla dosud stanovena.

• V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Dexmedetomidine EVER Pharma se musí podávat pouze jako zředěná intravenózní infuze pomocí kontrolovaného infuzního přístroje. Návod k ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Dexmedetomidine EVER Pharma se nesmí podávat jako bolusová dávka. Viz rovněž obecná upozornění, bod 4.4.

4.3  Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pokročilý srdeční blok (stupeň 2 nebo 3) bez zajištění kardiostimulací.

Nekontrolovaná hypotenze.

Akutní cerebrovaskulární příhoda.

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování

• V závislosti na indikaci je Dexmedetomidine EVER Pharma určen k použití na jednotce intenzivní péče, operačním sále a během diagnostických procedur. Používání v jiném prostředí se nedoporučuje. U všech pacientů se během infuze Dexmedetomidinu EVER Pharma musí provádět nepřetržité monitorování srdce.

Doba zotavení po použití dexmedetomidinu byla hlášena v čase přibližně jedné hodiny. Při použití u ambulantních pacientů je v závislosti na individuálním stavu pacienta nutné ho sledovat nejméně po tuto dobu a lékařský dohled má pokračovat nejméně další hodinu, aby se zajistila jeho bezpečnost.

Obecná opatření

Dexmedetomidine EVER Pharma se nesmí podávat jako bolusová dávka. Uživatelé se obecně musí připravit na používání alternativního sedativa pro akutní kontrolu agitovanosti.

U některých pacientů, kteří dostávali Dexmedetomidine EVER Pharma, bylo při stimulaci pozorováno vzrušení. To samo by se nemělo považovat za důkaz nedostatku účinnosti, nejsou-li přítomné další klinické známky a symptomy.

Dexmedetomidine EVER Pharma se nesmí používat jako indukční látka k intubaci ani k poskytování sedace při použití myorelaxancia.

Dexmedetomidin nemá antikonvulzivní účinek některých jiných sedativ, a tak nebude potlačovat základní záchvaty.

Je třeba dbát opatrnosti při kombinování dexmedetomidinu s jinými látkami se sedativními nebo kardiovaskulárními účinky, neboť se mohou projevit aditivní účinky.

Dexmedetomidine EVER Pharma není určen pro pacientem řízenou sedaci. Odpovídající údaje nejsou k dispozici.

Jestliže je Dexmedetomidine EVER Pharma použit u ambulantních pacientů, je třeba zvážit účinky dexmedetomidinu, procedury, současně podané léčby, věku a stavu pacienta pro doporučení pacientovi:

• Doporučení, aby měl zajištěn doprovod při opuštění (odchodu z) místa podání
• Doba, kdy může znovu začít vykonávat náročné nebo nebezpečné činnosti jako například řízení
• Použití jiných látek (přípravků), které mohou vyvolat sedaci (např. benzodiazepiny, opioidy,

alkohol)

Starší pacienti

Je třeba dbát opatrnosti při podávání dexmedetomidinu starším pacientům.

Starší pacienti ve věku nad 65 let jsou náchylnější k hypotenzi při podávání dexmedetomidinu. Musí se zvážit snížení dávky. Viz bod 4.2.

Kardiovaskulární účinky a opatření

Dexmedetomidine EVER Pharma snižuje tepovou frekvenci a krevní tlak prostřednictvím centrální sympatolýzy, ale při vyšších koncentracích způsobuje periferní vasokonstrikci, která vede k hypertenzi (viz bod 5.1).

Dexmedetomidine EVER Pharma obvykle nezpůsobuje hlubokou sedaci a pacient může být snadno vzbuzen.

Dexmedetomidine EVER Pharma není proto vhodný u pacientů, kteří netolerují tento profil účinků, např. u pacientů vyžadujících nepřetržitou hlubokou sedaci nebo u pacientů s těžkou kardiovaskulární nestabilitou.

Je třeba dbát opatrnosti při podávání dexmedetomidinu pacientům s preexistující bradykardií. Údaje o účincích Dexmedetomidinu EVER Pharma u pacientů se srdeční frekvencí < 60 jsou velmi omezené a těmto pacientům je třeba věnovat mimořádnou péči. Bradykardie obvykle nevyžaduje léčbu, ale běžně reagovala na anticholinergika nebo na snížení dávky tam, kde to bylo nutné. Pacienti s výbornou fyzickou kondicí a pomalou klidovou srdeční frekvencí mohou být obzvláště citliví na bradykardické účinky alfa-2 agonistů a byly hlášeny případy přechodné sinusové zástavy.

Hypotenzní účinky Dexmedetomidinu EVER Pharma mohou mít větší důležitost u pacientů s preexistující hypotenzí (obzvláště nereagují-li na vazopresiva), hypovolemií, chronickou hypotenzí nebo sníženou funkční rezervou, jako jsou pacienti s těžkou ventrikulární dysfunkcí a starší osoby. V těchto případech je nutná mimořádná péče (viz bod 4.3). Hypotenze obvykle nevyžaduje specifickou léčbu, ale tam, kde je to nutné, musí být uživatelé připraveni zasáhnout pomocí snížení dávky, podání tekutin a/nebo vazopresiv.

U pacientů s poruchou periferní autonomní činnosti (např. v důsledku poranění míchy) se mohou projevit mnohem výraznější hemodynamické změny, jakmile začnou používat Dexmedetomidine EVER Pharma, a je třeba na léčbu důsledně dohlížet.

Přechodná hypertenze byla pozorována především během nasycovací dávky v souvislosti s periferními vasokonstrikčními účinky dexmedetomidinu. Nasycovací dávka při sedaci na JIP se nedoporučuje. Léčba hypertenze obvykle nebyla nutná, ale může být vhodné snížení rychlosti kontinuální infuze.

Lokální vasokonstrikce při vyšších koncentracích může mít větší důležitost u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo těžkým cerebrovaskulárním onemocněním, které je nutné pozorně monitorovat. Snížení dávky nebo vysazení léku je třeba zvážit u pacientů, u nichž se projeví známky srdeční nebo cerebrální ischemie.

Pacienti s poruchou funkce jater

Opatrnosti je třeba u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, jelikož nadměrné dávky mohou zvýšit riziko nežádoucích reakcí, nadměrné sedace nebo prodlouženého účinku, jako výsledek snížené clearance dexmedetomidinu.

Pacienti s neurologickými poruchami

Zkušenosti s Dexmedetomidinem EVER Pharma u těžkých neurologických poruch, jako je poranění hlavy a stav po neurochirurgickém výkonu, j sou omezené a měl by se zde používat s opatrností, hlavně je-li vyžadována hluboká sedace. Dexmedetomidine EVER Pharma může snížit průtok cerebrální krve a intrakraniální tlak, což by se mělo zvažovat při volbě léčby.

Ostatní

Alfa-2 agonisté se při náhlém vysazení po dlouhém používání vzácně pojí s abstinenčními reakcemi. Tuto možnost je třeba zvážit, jakmile se u pacienta projeví agitovanost a hypertenze krátce po vysazení dexmedetomidinu.

Není známo, zda je bezpečné používat dexmedetomidin u jedinců citlivých na maligní hypertermii, a proto se nedoporučuje. Léčba Dexmedetomidinem EVER Pharma se musí ukončit v případě vytrvalé nevysvětlitelné horečky.

Pomocná látka se známým účinkem

Jeden ml koncentrátu obsahuje méně než 1 mmol (přibližně 3,5 mg) sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Současné podávání dexmedetomidinu s anestetiky, sedativy, hypnotiky a opioidy pravděpodobně povede k zesílení účinků, včetně účinku sedativního, anestetického a kardiorespiračního. Specifické studie potvrdily zvýšené účinky u izofluranu, propofolu, alfentanilu a midazolamu.

Nebyly prokázány žádné farmakokinetické interakce mezi dexmedetomidinem a izofluranem, propofolem, alfentanilem a midazolamem. Avšak vzhledem k možným farmakodynamickým interakcím při současném podávání s dexmedetomidinem bude možná nutné snížit dávkování dexmedetomidinu nebo doprovodného anestetika, sedativa, hypnotika nebo opioidů.

Na inkubovaných lidských jaterních mikrosomech byly studovány inhibice CYP enzymů, včetně CYP2B6, dexmedetomidinem. In vitro studie naznačuje, že interakční potenciál in vivo mezi dexmedetomidinem a látkami s dominantním CYP2B6 metabolizmem existuje.

Indukce dexmedetomidinu in vitro byla sledována na CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4, indukci in vivo nelze vyloučit. Klinický význam není známý.

Možnost zvýšených hypotenzních a bradykardických účinků by se měla zvažovat u pacientů, kteří dostávají jiné léčivé přípravky, jež tyto účinky vyvolávají, např. betablokátory, i když dodatečné účinky ve studii interakcí s esmololem byly mírné.

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání dexmedetomidinu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání Dexmedetomidinu EVER Pharma se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Dostupné údaje u potkanů prokázaly vylučování dexmedetomidinu nebo metabolitů do mléka. Riziko pro kojence nelze vyloučit. Je třeba se rozhodnout, zda ukončit kojení nebo ukončit léčbu dexmedetomidinem, a vzít přitom v úvahu výhody kojení pro dítě a výhody léčby pro ženu.

Fertilita

Ve studii fertility na potkanech neměl dexmedetomidin žádný účinek na samčí nebo samičí fertilitu.

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dexmedetomidin EVER Pharma má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8  Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky dexmedetomidinu na JIP jsou hypotenze, hypertenze a bradykardie, jež se vyskytují zhruba u 25 %, 15 % a 13 % v tomto pořadí.

Hypotenze a bradykardie byly rovněž nejčastějšími závážnými nežádoucími účinky souvisejícími s dexmedetomidinem a vyskytly se u 1,7 % a 0,9 % randomizovaných pacientů na jednotce intenzivní péče (JIP).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky dexmedetomidinu při procedurální/bdělé sedaci jsou:

• – hypotenze (54 % ve skupině užívající dexmedetomidin vs. 30 % ve skupině užívající placebo)

• – respirační deprese (37 % ve skupině užívající dexmedetomidin vs. 32 % ve skupině užívající placebo)

• – bradykardie (14 % ve skupině užívající dexmedetomidin vs. 4 % ve skupině užívající placebo)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 byly nashromážděny ze souhrnných údajů klinických studií na jednotkách intenzivní péče zahrnujících 3 137 randomi­zovaných pacientů (1879 léčených dexmedetomidinem, 864 léčených aktivními komparátory a 394 léčených placebem) a ze souhrnných údajů nashromážděných z klinických studií provedených při procedurální sedaci u 431 randomi­zovaných pacientů (381 léčených dexmedetomidinem a 113 léčených placebem).

Četnosti výskytu nežádoucích účinků jsou klasifikovány s použitím následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000). V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky (indikace 1 a indikace 2)

* Nežádoucí účinky hlášené pouze pro indikaci 1.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Klinicky významná hypotenze nebo bradykardie se má léčit tak, jak je popsáno v bodě 4.4.

U relativně zdravých pacientů mimo JIP léčených dexmedetomidinem vedla bradykardie občas k sinusové zástavě nebo pauze. Symptomy reagovaly na zvednutí nohou a anticholinergika, jako je atropin nebo glykopyrrolát. V ojedinělých případech postoupila bradykardie do období asystoly u pacientů s preexistující bradykardií.

Hypertenze se rovněž pojí s použitím nasycovací dávky na JIP a tento účinek lze snížit tím, že se takovéto nasycovací dávce vyhnete nebo snížíte rychlost infuze nebo velikost nasycovací dávky.

Pediatrická populace

Byla hodnocena léčba dětí, převážně po operaci, starších než 1 měsíc, probíhající po dobu až 24 hodin na JIP. U těchto dětí byl prokázán podobný bezpečnostní profil jako u dospělých.

Údaje u novorozenců (28. – 44. gestační týden) jsou velmi malé a omezené na nízké dávky < 0,2 mikrogramů/kg/h V literatuře se uvádí jediný případ hypotermické bradykardie u novorozence.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Symptomy

Několik případů předávkování dexmedetomidinem bylo hlášeno jak v klinických studiích, tak v postmarketin­gových údajích. Ohlášená nejvyšší rychlost infuze dexmedetomidinu v těchto případech dosáhla až 60 ^g/kg/h po dobu 36 minut u 20měsíčního dítěte a 30 ^g/kg/h po dobu 15 minut u dospělého. Nejčastější nežádoucí účinky hlášené v těchto případech v souvislosti s předávkováním zahrnovaly bradykardii, hypotenzi, nadměrnou sedaci, somnolenci a srdeční zástavu.

Léčba

• V případech předávkování s klinickými symptomy je nutné infuzi dexmedetomidinu omezit nebo ukončit. Očekávané účinky jsou především kardiovaskulární a je třeba je léčit jako klinicky indikované (viz bod 4.4). Při vysoké koncentraci může být hypertenze nápadnější než hypotenze.

• V klinických studiích se případy sinusové zástavy buď spontánně zvrátily, nebo reagovaly na léčbu atropinem a glykopyrrolátem. Resuscitace byla nutná v ojedinělých případech silného předávkování, jež vedlo k srdeční zástavě.

5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, jiná hypnotika a sedativa, ATC kód: N05CM18

Dexmedetomidin je selektivní agonista alfa-2 receptoru s širokou škálou farmakologických vlastností. Má sympatolytický účinek zprostředkovaný snižováním uvolňování norepinefrinu (noradrenalinu) v sympatických nervových zakončeních. Sedativní účinky jsou zprostředkovány sníženou projekcí z locus coeruleus, dominantního noradrenergního jádra, které se nachází v mozkovém kmeni.

Dexmedetomidin má analgetické a anesteticko/a­nalgetické šetřící účinky. Kardiovaskulární účinky závisejí na dávce – při nižších rychlostech infuze převládají centrální účinky, jež vedou ke snížení tepové frekvence a krevního tlaku. Při vyšších dávkách převládají periferní vasokonstrikční účinky, jež vedou ke zvýšení systémové vaskulární rezistence a krevního tlaku, a dále je zdůrazněn i bradykardický účinek. Dexmedetomidin je relativně oproštěný od respiračně depresivních účinků při podávání zdravým subjektům v monoterapii.

Fyziologické odpovědi zprostředkované alfa-2 receptory závisí na lokalizaci. Z anesteziolo­gického úhlu pohledu je klíčovým prvkem v mechanismu centrálního i periferního účinku agonistů alfa-2 receptoru neuronální hyperpolarizace. Všeobecně presynaptická aktivace alfa-2 receptoru inhibuje uvolňování norepinefrinu, čímž zastavuje vedení signálů bolesti.

Postsynaptická aktivace alfa-2 adrenoreceptoru v centrálním nervovém systému (CNS) inhibuje sympatomimetickou aktivitu, a tak může snížit krevní tlak a srdeční frekvenci. V kombinaci tyto účinky mohou navodit analgezii, sedaci a potlačení úzkosti (anxiolytický účinek). Dexmedetomidin kombinuje všechny tyto účinky, čímž se vyhýbá některým nežádoucím účinkům mnohočetné (kombinované) léčby. Byly identifikovány nejméně 3 alfa-2 isoreceptory jak ve farmakologických studiích (afinita ke dvěma různým alfa-2 agonistům), tak v biologických zkouškách.

Alfa-2 adrenoreceptor ovlivňuje svoje účinky aktivací guanin-nukleotidových regulačních vazebných proteinů (G proteiny). Aktivované G proteiny modulují buněčnou aktivitu pomocí signálů systému druhého posla anebo modulací aktivity iontových kanálů. Systém druhého posla, jestliže je aktivován, vede k inhibici adenylátcyklázy, což zpětně vede ke snížené tvorbě 3,5-cyklického adenosin monofosfátu (cAMP). Specifické cAMP dependentní kinázy modifikují aktivitu cílových proteinů kontrolou stavu jejich fosforylace.

Modulace aktivity iontových kanálů vede k hyperpolarizaci buněčné membrány. Eflux draslíku skrze aktivovaný kanál hyperpolarizuje excitabilní membránu a podává efektivní zdůvodnění potlačení nervového vedení vzruchu. Stimulace alfa-2 adrenoreceptorů rovněž potlačuje vstup vápníku do nervového zakončení, což může být zodpovědné za inhibiční účinek na sekreci neurotransmiterů. Z anesteziolo­gického úhlu pohledu je neuronální hyperpolarizace klíčovým prvkem účinku agonistů alfa-2 adrenoreceptoru.

Všeobecně presynaptická aktivace alfa-2 adrenoreceptoru inhibuje uvolňování norepinefrinu, čímž zastavuje vedení signálů bolesti. Postsynaptická aktivace alfa-2 adrenoreceptoru v centrálním nervovém systému (CNS) inhibuje sympatomimetickou aktivitu, a tak může snížit krevní tlak a srdeční frekvenci. V kombinaci tyto účinky mohou navodit analgezii, sedaci a mají anxiolytický účinek. Dexmedetomidin kombinuje všechny tyto účinky, čímž se vyhýbá některým nežádoucím účinkům mnohočetné (kombinované) léčby. Dexmedetomidin je agonista alfa-2 adrenoreceptoru se selektivitou k alfa-2 receptoru závislou na dávce.

Indikace 1: Sedace dospělých pacientů na JIP

V placebem kontrolovaných studiích populace na pooperační JIP, nejdříve intubované a utlumené midazolamem nebo propofolem, dexmedetomidin významně snížil požadavek na záchranná sedativa (midazolam nebo propofol) i opioidy v průběhu sedace po dobu až 24 hodin. Většina pacientů s dexmedetomidinem nevyžadovala dodatečnou sedativní léčbu. Pacienti mohli být úspěšně extubováni bez přerušení infuze dexmedetomidinu.

Dexmedetomidin se podobal midazolamu (poměr 1,07; 95% CI 0,971, 1,176) a propofolu (poměr 1,00; 95% CI 0,922, 1,075) v cílovém rozmezí sedace u převážně zdravotní populace z hlediska času požadovaného k prodloužené lehké až středně těžké sedaci (RASS 0 až –3) na JIP po dobu až 14 dnů, snížil trvání mechanické ventilace ve srovnání s midazolamem a snížil dobu do extubace ve srovnání s midazolamem a propofolem. Ve srovnání s propofolem i midazolamem byli pacienti snadněji vybuzeni, lépe spolupracovali a dokázali lépe sdělovat, zda mají či nemají bolest. Pacienti léčení dexmedetomidinem měli častěji hypotenzi a bradykardii, ale méně tachykardie než pacienti, kteří dostávali midazolam, a častější tachykardii, ale obdobnou hypotenzi jako pacienti léčení propofolem. Delirium měřené stupnicí CAM-ICU se ve studii snížilo ve srovnání s midazolamem a nežádoucí účinky související s deliriem byly nižší u dexmedetomidinu ve srovnání s propofolem.

Pacienti, u kterých bylo podávání ukončeno z důvodu nedostatečné sedace, byli převedeni buď na Propofol, nebo midazolam. Riziko nedostatečné sedace bylo zvýšeno u pacientů s obtížnou sedací standardní léčbou bezprostředně před změnou léčby.

Účinnost u pediatrických pacientů byla prokázána ve studii s kontrolovanou dávkou na jednotce intenzivní péče u dětí, většinou po operaci, ve věku 1 měsíc až < 17 let. Přibližně 50 % pacientů léčených dexmedetomidinem nevyžadovalo záchrannou léčbu midazolamem během střední léčebné periody 20,3 hodin, nepřesahující 24 hodin. Údaje o léčbě delší než 24 hodin nejsou dostupné. Údaje u novorozenců (28. – 44. gestační týden) jsou velmi malé a omezené na nízké dávky (< 0,2 mikrogramu/kg/h) (viz body 5.2 a 4.4). Novorozenci mohou být obzvláště citliví na bradykardické účinky dexmedetomidinu v přítomnosti hypotermie a v podmínkách minutového srdečního objemu závislého na srdečním výdeji.

Ve dvojitě zaslepené srovnávací kontrolované JIP studii byl výskyt suprese kortizolu u pacientů léčených dexmedetomidinem (n=778) 0,5 % ve srovnání s 0 % u pacientů léčených buď midazolamem (n=338) nebo propofolem (n=275). Tato událost byla hodnocena jako lehká v jednom případě a středně těžká ve 3 případech.

Indikace 2: Procedurální/bdělá sedace

Účinnost a bezpečnost dexmedetomidinu pro sedaci neintubovaných pacientů před a/nebo během chirurgickch a diagnostických výkonů byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích.

■ Studie 1 hodnotila sedativní vlastnosti dexmedetomidinu u pacientů, kteří podstupovali různé elektivní chirurgické zákroky/procedury prováděné pod monitorovanou anesteziologickou péčí, porovnáním procenta pacientů, kteří nepotřebovali záchrannou léčbu midazolamem pro dosažení specifické hladiny sedace s použitím standardizované stupnice hodnocení pozornosti/sedace pozorovatelem (Observer's As­sessment of Alertness/Sedation Scale).

Pacienti byli randomizováni a dostali buď nasycovací infuzi dexmedetomidinu v dávce 1 ^g/kg (n=129) nebo 0,5 ^g/kg (n=134) nebo placebo (fyzilogický roztok) (n=63) podanou během 10 minut a následovanou udržovací infuzí zahájenou dávkou 0,6 ^g/kg/h. Udržovací infuze studovaného léku mohly být titrována od 0,2 ^g/kg/h do 1 ^g/kg/h pro dosažení cílového skóre sedace (Observer's As­sessment of Alertness/Sedation Scale <4). Pacienti směli dostávat záchrannou léčbu midazolamem v případě potřeby dosažení a/nebo udržení skóre sedace (Observer's As­sessment of Alertness/Sedation Scale) <4. Po dosažení požadované úrovně sedace byla provedena lokální nebo regionální anestetická blokáda. Demografické ukazatele mezi skupinami používající dexmedetomidin a placebo byly podobné.

Výsledky hodnotící účinnost ukázaly, že dexmedetomidin byl účinnější než placebo při použití k sedaci neintubovaných pacientů. 54 % pacientů, kteří dostávali dexmedetomidin v dávce 1 ^g/kg a 40 % pacientů, kteří dostávali dexmedetomidin 0,5 ^g/kg, nevyžadovalo záchrannou léčbu midazolamem v porovnání s 3 % pacientů dostávajících placebo.

■ Studie 2 hodnotila dexmedetomidin u pacientů, kteří podstupovali bdělou intubaci s optickými vlákny (flexibilním laryngoskopem) před chirurgickým nebo diagnostickým zákrokem.

Sedativní vlastnosti dexmedetomidinu byly hodnoceny porovnáním procenta pacientů, kteří vyžadovali záchrannou léčbu midazolamem pro dosažení nebo udržení požadované úrovně sedace, použitím Ramsayho stupnice sedace (Ramsay Sedation Scale) skóre >2. Pacienti byli randomizováni a dostávali buď nasycovací infuzi dexmedetomidinu v dávce 1 ^g/kg (n=55) nebo placeba (fyziologický roztok) podanou během 10 minut a následovanou fixní udržovací infuzí 0,7 ^g/kg/h. Po dosažení požadované úrovně sedace se objevila místní sedace dýchacích cest. Pacienti směli dostávat záchrannou léčbu midazolamem podle potřeby pro dosažení a/nebo udržení skóre Ramsayho stupnice sedace (Ramsay Sedation Scale) >2. Demografické ukazatele mezi skupinami používající dexmedetomidin a placebo byly podobné.

Výsledky hodnotící účinnost ukázaly, že dexmedetomidin byl účinnější než placebo při použití k sedaci neintubovaných pacientů. 53 % pacientů dostávajících dexmedetomidin v dávce 1 ^g/kg nepožadovalo záchrannou léčbu midazolamem v porovnání se 14 % pacientů dostávajících placebo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dexmedetomidinu se vyhodnocovala po krátkodobém i.v. podávání zdravým dobrovolníkům a dlouhodobé infuzi u populace na JIP.

Distribuce

Dexmedetomidin se projevuje jako dvoukomorový dispoziční model. U zdravých dobrovolníků projevuje rychlou distribuční fázi s centrálním odhadem poločasu distribuce (t1/2a) asi 6 minut. Střední odhad poločasu konečné eliminace (t1/2) činí přibližně 1,9 až 2,5 h (min. 1,35 h, max. 3,68 h) a střední odhad objemu distribuce v ustáleném stavu (Vss) činí zhruba 1,16 až 2,16 l/kg (90 až 151 l). Plazmatická clearance (Cl) má střední odhadovanou hodnotu 0,46 až 0,73 l/h/kg (35,7 až 51,1 l/h). Střední tělesná hmotnost pojící se s těmito odhady Vss a Cl byla 69 kg. Plazmatická farmakokinetika dexmedetomidinu je obdobná v populaci na JIP po infuzi > 24 h. Odhadované farmakokinetické parametry: t1/2 přibližně 1,5 h, Vss přibližně 93 litrů a Cl přibližně 43 l/h. Farmakokinetika dexmedetomidinu je lineární v rozmezí dávkování od 0,2 do 1,4 ^ig/kg/h a neakumuluje se u léčby trvající až 14 dní. Dexmedetomidin je z 94 % vázán na plazmatické proteiny. Vázaní plazmatických proteinů je konstantní v rozmezí koncentrace od 0,85 do 85 ng/ml. Dexmedetomidin se váže jak na albumin v lidském séru, tak na alfa-1-kyselý glykoprotein s albuminem v séru jako hlavní vazebný protein dexmedetomidinu v plazmě.

Biotransformace a eliminace

Dexmedetomidin se eliminuje extenzivním metabolismem v játrech. Existují tři typy počátečních metabolických reakcí; přímá N-glukuronidace, přímá N-metylace a cytochromem P450 katalyzovaná oxidace. Nejčetnějšími cirkulujícími metabolity dexmedetomidinu jsou dva izomerické N-glukuronidy.

Metabolit H-1, N-metyl 3-hydroxymetyldex­medetomidin O-glukuronid je také hlavním cirkulujícím produktem biotransformace dexmedetomidinu. Cytochrom P-450 katalyzuje tvorbu dvou vedlejších cirkulujících metabolitů, 3-hydroxymetyldex­medetomidinu vytvořeného hydroxylací ve 3-metylové skupině dexmedetomidinu a H-3 vytvořeného oxidací v imidazolovém prstenci. Dostupné údaje naznačují, že tvorba oxidovaných metabolitů je zprostředkovaná několika formami CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 a CYP2C19). Tyto metabolity mají zanedbatelnou farmakologickou aktivitu.

Po i.v. podávání radioaktivně značeného dexmedetomidinu se v průměru 95 % radioaktivity vyloučilo v moči a 4 % ve stolici po devíti dnech. Hlavními močovými metabolity jsou dva izomerní N-glukuronidy, jež společně tvořily přibližně 34 % dávky, a N-metyl 3-hydroxymetyldex­medetomidin O-glukuronid, který tvořil 14,51 % dávky. Vedlejší metabolity dexmedetomidinu, kyselina karboxylová, 3-hydroxymetyldex­medetomidin a jeho O-glukuronid individuálně tvořily 1,11 až 7,66 % dávky. Méně než 1 % nezměněné výchozí látky se vyloučilo v moči. Přibližně 28 % močových metabolitů jsou neidentifikované vedlejší metabolity.

Zvláštní populace

Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické rozdíly na základě pohlaví nebo věku.

Vazba dexmedetomidinu na plazmatický protein je snížená u subjektů s poruchou funkce jater v porovnání se zdravými subjekty. Střední procentuální podíl nevázaného dexmedetomidinu v plazmě se pohyboval od 8,5 % u zdravých subjektů do 17,9 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater. Subjekty s různými stupni poruchy funkce jater (Child-Pughova třída A, B nebo C) měly sníženou hepatální clearanci dexmedetomidinu a prodlouženou plazmatickou eliminaci t1/2. Střední hodnoty plazmatické clearance nevázaného dexmedetomidinu u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater činily 59 %, 51 % a 32 % hodnot pozorovaných u normálních zdravých subjektů. Střední t1/2 u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se prodloužilo na 3,9; 5,4 a 7,4 hodin. I když se dexmedetomidin podává podle účinku, může být nutné zvážit snížení počáteční/udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce jater v závislosti na stupni poruchy funkce a na reakci.

Farmakokinetika dexmedetomidinu u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je beze změny v porovnání se zdravými subjekty.

Údaje u dětí, od novorozenců (28. – 44. gestační týden) do věku 17 let, jsou omezené. Poločas dexmedetomidinu u dětí (1 měsíc – 17 let) je obdobný jako u dospělých, ale u novorozenců (do 1 měsíce věku) je vyšší. Ve věkových skupinách 1 měsíc – 6 let se zdá, že plazmatická clearance vzhledem k hmotnosti je vyšší, ale u starších dětí klesá. Plazmatická clearance vzhledem k hmotnosti se jeví u novorozenců (věk do 1 měsíce) nižší (0,9 l/h/kg) než u starších skupin, z důvodu nezralosti. Dostupné údaje jsou shrnuty v následující tabulce:

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studiích reprodukční toxicity neměl dexmedetomidin žádný účinek na samčí nebo samičí fertilitu u potkanů a žádné teratogenní účinky nebyly pozorovány u potkanů ani u králíků. Ve studii u králíků intravenózní podání maximální dávky 96 ^g/kg/den prokázalo působení podobné působení klinickému. U potkanů subkutánní podání maximální dávky 200 ^g/kg/den vyvolalo zvýšení embryofetálních úmrtí a snížení fetální tělesné hmotnosti. Tyto účinky se pojily s výraznou mateřskou toxicitou. Snížená fetální tělesná hmotnost byla pozorována i ve studii fertility u potkanů při dávce 18 ^g/kg/den a doprovázela ji opožděná osifikace při dávce 54 ^g/kg/den. Pozorované úrovně působení u potkanů jsou v rozsahu klinického působení.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Voda pro injekci

6.2  Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které j sou uvedeny v bodě 6.6.

Studie kompatibility prokázaly potenciální adsorpci dexmedetomidinu v určitých typech přírodní pryže. I když se dexmedetomidin dávkuje podle účinku, doporučuje se používat komponenty s těsněním ze syntetické nebo potažené přírodní pryže.

6.3  Doba použitelnosti

2 roky

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím naředěné infuze (stabilita infuzního roztoku) byla prokázána na dobu 48 hodin při 25 °C a při chladových podmínkách (2 °C – 8 °C).

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte ampulky nebo injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5  Druh obalu a obsah balení

2ml bezbarvá skleněná ampulka (sklo třídy I)

2, 5 nebo 10ml injekční lahvička (sklo třídy I) (s plnicím objemem 2, 4 a 10 ml), uzávěr z brombutylové pryže s fluorpolymerovým potahem.

Velikosti balení

5 × 2ml ampulky

25 × 2ml ampulky

5 × 2ml injekční lahvičky

• 4 × 4ml injekční lahvičky

• 5 × 4ml injekční lahvičky

• 4 × 10ml injekční lahvičky

• 5 × 10ml injekční lahvičky

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Ampulky a injekční lahvičky jsou určeny pouze k jednorázovému použití u jednoho pacienta.

Příprava roztoku

Dexmedetomidine EVER Pharma lze naředit v glukóze 50 mg/ml (5%), Ringerově roztoku, manitolu nebo v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), aby se před podáním dosáhlo požadované koncentrace buď 4 mikrogramy/ml nebo 8 mikrogramů/ml. Viz následující tabulka s objemy potřebnými k přípravě infuze.

Pokud je požadovaná koncentrace 4 mikrogramy/ml:

Pokud je požadovaná koncentrace 8 mikrogramů/ml:

Roztok se má zlehka protřepat, aby se dobře promísil.

Dexmedetomidine EVER Pharma se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice a není zabarvený.

Prokázalo se, že Dexmedetomidine EVER Pharma je při podání kompatibilní s následujícími intravenózními roztoky a léčivými přípravky:

Ringerův roztok s laktátem, 5% roztok glukózy, injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), manitol 200 mg/ml (20%), sodná sůl thiopentalu, etomidát, vekuronium-bromid, pankuronium-bromid, sukcinylcholin, atrakurium-besylát, mivakurium-chlorid, rokuronium-bromid, glykopyrronium-bromid, fenylefrin-hydrochlorid, atropin-sulfát, dopamin, norepinefrin, dobutamin, midazolam, morfin-sulfát, fentanyl-citrát a náhrada plazmy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EVER Valinject GmbH

Oberburgau 3

4866 Unterach am Attersee

Rakousko

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

57/604/16-C

Další informace o léčivu DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA

Jak se DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA podává: intravenózní podání - koncentrát pro infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Ampulka
Velikost balení: 5X2ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
EVER-Valinject GmbH, Unterach am Attersee
E-mail: office@everpharm.com
Telefon: +43 7665 20555-0, +43 664 8096 4439