DARUNAVIR SANDOZ - souhrnné informace

1.  NÁZEV PŘÍPRAVKU

Darunavir Sandoz 75 mg potahované tablety

Darunavir Sandoz 600 mg potahované tablety

2.   KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 75 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 600 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 2,592 mg oranžové žluti FCF (E110)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.   LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílá, potahovaná tableta ve tvaru tobolky, na jedné straně s vyraženým ‘75' a na druhé straně hladká. Rozměry: přibližně 8,6 mm x 4,6 mm

Oranžová, oválná potahovaná tableta, na jedné straně s vyraženým ‘600' a na druhé straně hladká. Rozměry: přibližně 20,1 mm x 10,1 mm

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Darunavir Sandoz podávaný současně s nízkou dávkou ritonaviru je určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1).

Přípravek Darunavir Sandoz lze používat k zajištění vhodných dávkovacích režimů (viz bod 4.2):

• k léčbě infekce způsobené HIV-1 u dospělých pacientů již léčených antiretroviro­tiky, včetně
• k léčbě infekce způsobené HIV-1 u pediatrických pacientů od 3 let a s tělesnou hmotností alespoň 15 kg.

Při rozhodování o zahájení léčby přípravkem Darunavir Sandoz současně s nízkou dávkou ritonaviru musí být pečlivě posouzen dosavadní způsob léčby jednotlivých pacientů a schéma mutací souvisejících s různými látkami. Používání přípravku Darunavir Sandoz se musí řídit genotypovými nebo fenotypovými testy (jsou-li k dostupné) a předchozí léčbou.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV. Po zahájení léčby přípravkem Darunavir Sandoz je nutno pacienty upozornit, aby neměnili dávkování, lékovou formu nebo neukončovali léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem.

Dávkování

Přípravek Darunavir Sandoz musí být vždy podáván perorálně s nízkou dávkou ritonaviru k optimalizaci farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky. Z tohoto důvodu musí být vždy před zahájením léčby přípravkem Darunavir Sandoz přihlédnuto k údajům uvedeným v souhrnu údajů o přípravku pro ritonavir.

Dospělí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

Doporučený dávkovací režim je 600 mg dvakrát denně současně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně spolu s jídlem. K ustavení dávkovacího režimu 600 mg dvakrát denně lze využít přípravek Darunavir Sandoz 75 mg a 600 mg.

Použití 75mg tablet k dosažení doporučené dávky je vhodné tam, kde je možnost hypersenzitivity na specifické barvivo nebo kde má pacient potíže s polykáním 600mg tablet.

Tam, kde je možnost hypersenzitivity na specifické barvivo nebo kde má pacient potíže s polykáním 600mg tablet, je k dosažení doporučené dávky je vhodné použití 75mg tablet.

Dávkovací režim 800 mg jednou denně současně se 150 mg kobicistatu jednou denně nebo 100 mg ritonaviru jednou denně, podávaných spolu s jídlem, lze použít u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, ale u kterých nejsou přítomny mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk > 100 buněk x 10⁶/l. (viz souhrn údajů o přípravku pro přípravek Darunavir Sandoz 800 mg).

• * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Dospělí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky

Doporučené dávkování pro antiretrovirotiky dosud neléčené pacienty viz souhrn údajů o přípravku pro přípravek Darunavir Sandoz 800 mg.

Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky (3 až 17 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kg)

Tabulka níže uvádí dávku přípravku Darunavir Sandoz a ritonaviru v závislosti na tělesné hmotnosti pediatrických pacientů.

ritonavir ve formě perorálního roztoku: 80 mg/ml

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky (3 až 17 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kg)

Obvykle se doporučuje užívat přípravek Darunavir Sandoz dvakrát denně současně s ritonavirem a jídlem.

U pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, ale bez mutace spojené s rezistencí

k darunaviru (DRV-RAMs), a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk > 100 buněk x 10⁶/l lze využít dávkovací režim přípravku Darunavir Sandoz jednou denně současně s ritonavirem, podávaný spolu s jídlem.

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Tabulka níže uvádí dávku přípravku Darunavir Sandoz a ritonaviru v závislosti na tělesné hmotnosti pediatrických pacientů. Doporučená dávka přípravku Darunavir Sandoz s nízkou dávkou ritonaviru nemá překročit doporučenou dávku pro dospělé (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně).

Doporučená dávka přípravku Darunavir Sandoz s nízkou dávkou ritonaviru je u pediatrických pacientů založena na tělesné hmotnosti a nemá překročit doporučenou dávku pro dospělé (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně).

pomocí ritonaviru ve formě perorálního roztoku: 80 mg/ml

U již dříve léčených pediatrických pacientů je doporučeno testování genotypu HIV. Nicméně pokud testování genotypu není možné, je u pediatrických pacientů dosud neléčených inhibitory HIV proteázy doporučen dávkovací režim přípravku Darunavir Sandoz/ritonavir jednou denně a u pacientů infikovaných HIV již dříve léčených inhibitory proteázy je doporučen dávkovací režim dvakrát denně.

Použití 75mg tablet k dosažení doporučené dávky přípravku Darunavir Sandoz je vhodné tam, kde je možnost hypersenzitivity na specifické barvivo.

Doporučení při vynechání dávky

• V případě vynechání dávky přípravku Darunavir Sandoz a/nebo ritonaviru do 6 hodin od doby obvyklého užívání má být pacient poučen, aby předepsanou dávku přípravku Darunavir Sandoz a ritonaviru užil spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 6 hodin od obvyklého užívání, nemá již zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.

Toto doporučení je založeno na 15hodinovém poločasu darunaviru v přítomnosti ritonaviru a na doporučeném přibližně 12hodinovém intervalu dávkování.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Zkušenosti s podáváním u této populace jsou omezené, proto má být přípravek Darunavir Sandoz v této skupině užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Darunavir je metabolizován játry. U pacientů s lehkou (Child-Pughova třída A) nebo středně těžkou (Child-Pughova třída B) poruchou funkce jater není doporučena úprava dávkování, přípravek Darunavir Sandoz je však u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Těžká porucha funkce jater by mohla vést ke zvýšení expozice darunaviru a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek Darunavir Sandoz se proto u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída C) nesmí používat (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není úprava dávkování nutná (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

U dětí s tělesnou hmotností nižší než 15 kg se kombinace Darunavir Sandoz/ritonavir nemá užívat, protože u této populace nebyla na základě dostatečného počtu pacientů dávka stanovena (viz bod 5.1). Kombinace Darunavir Sandoz/ritonavir se nemá z bezpečnostních důvodů užívat u dětí mladších 3 let (viz body 4.4 a 5.3).

Podávání darunaviru 800 mg jednou denně v léčbě dospívajících pacientů od 12 do 17 let dosud neléčených antiretrovirotiky s tělesnou hmotností minimálně 40 kg vede k expozici darunavirem v terapeutickém rozmezí, které bylo stanoveno u dospělých léčených stejným dávkovacím režimem.

• V důsledku toho, protože darunavir je rovněž registrován pro použití u již léčených dospělých pacientů bez mutací spojených s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA

v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk > 100 buněk x 10⁶/l, platí stejná indikace přípravku Darunavir Sandoz 800 mg jednou denně i pro již léčené pediatrické pacienty od 3 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 15 kg.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Těhotenství a období po porodu

V průběhu těhotenství a po porodu není úprava dávkování darunaviru/ri­tonaviru nutná. Přípravek Darunavir Sandoz lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko (viz body 4.4, 4.6 a 5.2).

Způsob podání

Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek Darunavir Sandoz užívat s nízkou dávkou ritonaviru během 30 minut po jídle. Druh jídla nemá na expozici darunaviru vliv (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s těžkou (Child-Pughova třída C) poruchou funkce jater.

Kombinace rifampicinu s přípravkem Darunavir Sandoz s nízkou dávkou ritonaviru (viz bod 4.5).

Současné podávání s kombinovanými přípravky s obsahem lopinaviru/ri­tonaviru (viz bod 4.5).

Současné podávání s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) (viz bod 4.5).

Současné užívání přípravku Darunavir Sandoz s nízkou dávkou ritonaviru s léčivými látkami, jejichž clearance je silně závislá na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací doprovázeno výskytem závažných nežádoucích účinků a/nebo život ohrožujících příhod. K těmto léčivým látkám patří např.:

• – alfuzosin (antagonista alfa 1-adrenoreceptoru)

• – amiodaron, bepridil, dronedaron, chinidin, ranolazin, systémově podávaný lidokain (antiarytmika/an­tianginóza)

• – astemizol, terfenadin (antihistaminika)

• – kolchicin, pokud je užíván u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (antiuratika) (viz bod 4.5)

• – námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

• – cisaprid (látky působící na střevní motilitu)

• – pimozid, kvetiapin, sertindol (antipsychoti­ka/neurolepti­ka) (viz bod 4.5)

• – triazolam, midazolam podávaný perorálně (sedativa/hyp­notika), (upozornění na midazolam podávaný parenterálně viz bod 4.5)

• – sildenafil – pokud se použije k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil (inhibitory PDE-5)

• – simvastatin a lovastatin (inhibitory HMG-CoA reduktázy) (viz bod 4.5)

• – tikagrelor (antiagregancia) (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, reziduální riziko nelze vyloučit. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostatečné virologické odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence.

Přípravek Darunavir Sandoz má být užíván pouze v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru za účelem farmakokinetické potenciace účinku (viz bod 5.2).

Zvýšení dávky ritonaviru nad dávku doporučenou v bodě 4.2 již koncentrace darunaviru významně neovlivnilo a nedoporučuje se.

Darunavir se váže především na a1-kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na koncentraci, což poukazuje na to, že vazba je saturovatelná. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce vázaných na a1-kyselý glykoprotein (viz bod 4.5).

Pacienti již léčení antiretrovirotiky – dávkování jednou denně

U pacientů již léčených antiretrovirotiky se kombinace Darunavir Sandoz s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru jednou denně nesmí podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu mutaci spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo při HIV-1 RNA v plazmě > 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 10⁶/l (viz bod 4.2). Kombinace s jiným optimalizovaným základním režimem OBR než > 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena. U pacientů s jinými podtypy HIV-1 než B jsou k dispozici jen omezené údaje (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Přípravek Darunavir Sandoz se nedoporučuje u pediatrické populace mladší než 3 roky nebo s tělesnou hmotností nižší než 15 kg (viz body 4.2 a 5.3).

Těhotenství

Přípravek Darunavir Sandoz lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko. Opatrnosti je zapotřebí u těhotných žen užívajících současně léčivé přípravky, které mohou dále snižovat expozici darunaviru (viz bod 4.5 a 5.2).

Starší pacienti

Jelikož o užívání darunaviru u pacientů ve věku 65 let a starších jsou k dispozici pouze omezené informace, má se přípravek Darunavir Sandoz starším pacientům, vzhledem k vyšší četnosti snížené funkce jater a souběžných onemocnění nebo jiné léčby, podávat opatrně (viz body 4.2 a 5.2).

Závažné kožní reakce

Během klinického vývojového programu (n = 3 063) byly u 0,4 % pacientů hlášeny těžké kožní reakce, které mohou být provázeny horečkou a/nebo zvýšením hladiny aminotransferáz.

Vzácně (< 0,1 %) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms = poléková kožní vyrážka s eosenofílií a celkovými příznaky) a Stevens-Johnsonův syndrom a během postmarketingového používání byla hlášena toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza. Vyvinou-li se příznaky těžké kožní reakce, je nutno léčbu kombinací Darunavir Sandoz/ritonavir okamžitě ukončit. Závažné kožní příznaky mohou zahrnovat těžkou vyrážku nebo vyrážku provázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů nebo kloubů, puchýře, léze v ústech, konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eozinofilii, výčet tím ale není omezen.

Vyrážka se vyskytovala častěji u již léčených pacientů léčených režimy obsahujícími darunavir + raltegravir než u pacientů léčených pouze darunavirem bez raltegraviru nebo pouze raltegravirem bez darunaviru (viz bod 4.8).

Darunavir obsahuje sulfonamidovou skupinu. Přípravek Darunavir Sandoz se u u pacientů se známou alergií na sulfonamidy má používat s opatrností.

Hepatotoxicita

U darunaviru byla hlášena léčivou látkou vyvolaná hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická hepatitida). Během klinického vývojového programu (n = 3 063) byla hepatitida hlášena u 0,5 % pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu darunavirem/ri­tonavirem. U pacientů se stávající dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě souběžné antivirové léčby hepatitidy B nebo C si prosím přečtěte příslušné souhrny údajů o těchto léčivých přípravcích.

Před zahájením léčby kombinací Darunavir Sandoz/ritonavir je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu aminotransferáz, je nutno zvážit častější sledování AST/ALT, zejména během několika počátečních měsíců léčby kombinací Darunavir Sandoz/ritonavir.

Objeví-li se u pacientů užívajících kombinaci Darunavir Sandoz/ritonavir zhoršení jaterních funkcí (včetně klinicky významného zvýšení jaterních enzymů a/nebo příznaky jako únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegalie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Pacienti se souběžnými onemocněními

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost darunaviru u pacientů se závažnými základními jaterními poruchami nebyly stanoveny a přípravek Darunavir Sandoz je proto u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován.

• V důsledku zvýšených hladin volného darunaviru v plazmě je nutno přípravek Darunavir Sandoz u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater používat opatrně (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin se žádné zvláštní opatření nebo úprava dávky nevyžaduje. Jelikož jsou darunavir a ritonavir silně vázány na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. U těchto pacientů proto žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky nejsou nutné (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s hemofilií

U pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni inhibitory proteázy, byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení do kloubů. Některým pacientům byl navíc podáván faktor VIII. U více než poloviny hlášených případů léčba inhibitory proteázy pokračovala nebo, pokud byla vysazena, byla obnovena. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o příčinné souvislosti. Pacienty s hemofilií je nutno na možnost zvýšené krvácivosti upozornit.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

• V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz vlivu léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti významný průkaz spojení s touto léčbou neexistuje. Při monitorování hladin lipidů a glukózy v krvi je třeba dodržovat zavedené pokyny k léčbě HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza

Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi, vyšší BMI), byly případy osteonekrózy hlášeny zvláště u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo u pacientů s dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienty je nutno poučit, aby vyhledali lékaře, pokud pociťují bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu.

Imunorestituční zánětlivý syndrom

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce na dosud asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jiroveci (dříve známa jako Pneumocystis carinii). Všechny zánětlivé projevy mají být vyšetřeny a v případě nutnosti má být zahájena léčba. V klinických studiích s darunavirem v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru byla dále pozorována reaktivace onemocnění herpes simplex a herpes zoster.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba); nicméně doba hlášená do jejich nástupu byla velmi různá, přičemž tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Interakce s léčivými přípravky

Některé ze studií interakcí byly provedeny s darunavirem v nižších než doporučených dávkách. Účinky současně podávaných léčivých přípravků proto mohou být podhodnoceny a může být zapotřebí klinické sledování bezpečnosti. Úplné údaje o interakcích s jinými léčivými přípravky viz bod 4.5.

Podání efavirenzu v kombinaci s darunavirem/ri­tonavirem 800/100 mg jednou denně může vést k nižším než optimálním Cmin darunaviru. Je-li nutno podat efavirenz společně s kombinací darunavir/rito­navir, musí se použít režim darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně.

Darunavir Sandoz 600 mg potahované tablety obsahuje oranžovou žluť FCF (E110), která může vyvolat alergickou reakci.

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (Pgp) byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body 4.3 a 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Darunavir a ritonavir jsou inhibitory CYP3A, CYP2D a P-gp. Současné užívání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A a/nebo CYP2D6 nebo transportovanými P-gp může mít za následek zvýšení plazmatických koncentrací těchto přípravků, což by mohlo zesílit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky.

Přípravek Darunavir Sandoz podávaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být kombinován s léčivy, jejichž clearance je vysoce závislá na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací doprovázeno výskytem závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod (nízký terapeutický index) (viz bod 4.3).

Celkové zvýšení farmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlo po jedné perorálně podané dávce 600 mg darunaviru v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně k přibližně 14násobnému zvýšení systémové expozice darunaviru. Z tohoto důvodu musí být přípravek Darunavir Sandoz užíván pouze v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky (viz body 4.4 a 5.2).

Klinická studie, ve které byla použita směs léčivých přípravků metabolizovaných cytochromy CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, prokázala zvýšení aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibici aktivity CYP2D6 v přítomnosti darunaviru/ri­tonaviru, což lze přičíst přítomnosti nízkých dávek ritonaviru. Společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány CYP2D6 (jako např. flekainid, propafenon, metoprolol), může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C9 (jako např. warfarin) a CYP2C19 (jako např. methadon) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek.

Ačkoli účinek na CYP2C8 byl studován pouze in vitro, společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C8 (jako např. paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek.

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru/ri­tonaviru

Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují aktivitu CYP3A, by bylo možné očekávat zvýšení clearance darunaviru a ritonaviru s výsledným snížením plazmatických koncentrací darunaviru a ritonaviru (např. rifampicin, třezalka tečkovaná, lopinavir). Současné užívání darunaviru a ritonaviru a jiných léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může snižovat clearance darunaviru a ritonaviru a vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a ritonaviru (např. indinavir, systémově podávané azoly jako ketokonazol a klotrimazol). Tyto interakce jsou popsány níže v tabulce interakcí.

Tabulka interakcí

Interakce mezi Darunavir Sandoz/ritonavirem a antiretrovirovými i ne-antiretrovirovými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (nebylo stanoveno se uvádí jako „ND“). Směr šipky u každého z farmakokine­tických parametrů je založen na 90% intervalu spolehlivosti geometrické střední hodnoty poměru, (^) pokud je v rozmezí 80 až 125 %, Q) pokud je pod ním nebo ($) pokud je nad ním.

Několik ze studií interakcí (v níže uvedené tabulce označené symbolem #) byly provedeny s nižšími než doporučenými dávkami darunaviru nebo s odlišným dávkovacím režimem (viz bod 4.2 Dávkování). Účinky na současně podávané léčivé přípravky mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické sledování bezpečnosti.

Účinnost a bezpečnost podávání darunaviru se 100 mg ritonaviru a kterýmkoli dalším PI (např. (fos)amprenavirem, nelfinavirem a tipranavirem) nebyly u pacientů s HIV stanoveny. Podle současných léčebných postupů se podávání více než jednoho inhibitoru proteázy obecně nedoporučuje.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecně platí, že před rozhodnutím použít antivirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných žen a následně ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence je nutno vzít v úvahu údaje získané na zvířatech a klinickou zkušenost u těhotných žen.

Odpovídající a dobře kontrolované studie sledující vliv darunaviru na těhotenství nejsou u těhotných žen k dispozici. Studie na zvířatech přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj nenaznačují (viz bod 5.3).

Přípravek Darunavir Sandoz podávaný s nízkou dávkou ritonaviru má být užíván během těhotenství pouze, pokud přínos léčby převýší možné riziko.

Kojení

Není známo, zda je darunavir vylučován do lidského mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1 000 mg/kg/den) měly za následek toxické účinky. Jak vzhledem k možnosti přenosu HIV, tak i vzhledem k možným nežádoucím účinkům u kojených dětí, mají být matky poučeny, aby při léčbě přípravkem Darunavir Sandoz v žádném případě nekojily.

Fertilita

Údaje o účinku darunaviru na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. U laboratorních potkanů, kterým byl podáván darunavir, nebyl žádný vliv na páření nebo fertilitu pozorován (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Darunavir v kombinaci s ritonavirem nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů však byly během léčby režimy zahrnujícími darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru hlášeny závratě, což je nutné mít na paměti při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Během klinického vývojového programu (n = 2 613 již dříve léčených subjektů, u kterých byla zahájena léčba kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně), se u 51,3 % subjektů objevil alespoň jeden nežádoucí účinek. Celková průměrná doba léčby byla 95,3 týdne. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky z klinických studií a spontánních hlášení byly průjem, nauzea, vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou akutní selhání ledvin, akutní infarkt myokardu, imunorestituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem, hepatitida a pyrexie.

V 96týdenní analýze byl bezpečnostní profil kombinace darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu zjištěnému u kombinace darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji u pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Ve 192týdenní analýze u dosud neléčených pacientů, u kterých průměrná doba léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně byla 162,5 týdne, nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle třídy orgánových systémů a kategorie frekvence. V každé kategorii frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie frekvencí jsou definovány následovně: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky z klinických studií a po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka

V klinických studiích byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během prvních čtyř týdnů léčby a s dalším podáváním vymizela. Pro případy těžkých kožních reakcí je varování uvedeno v bodě 4.4.

Během klinického vývojového programu raltegraviru u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na kauzalitu, častější u režimů obsahujících darunavir + raltegravir ve srovnání s režimy obsahujícími darunavir bez raltegraviru nebo raltegravir bez darunaviru. Vyrážka, která byla zkoušejícím považována za související s prodáním léčivého přípravku, měla výskyt podobný. Míry výskytu vyrážky (všechny příčiny) upravené podle expozice byly 10,9; 4,2 resp. 3,8 na 100 pacientoroků; a u vyrážky spojené s podáním léčivého přípravku 2,4; 1,1 resp. 2,3 na 100 pacientoroků. Vyrážky pozorované v klinických studiích byly většinou mírné až středně těžké a nevedly k ukončení léčby (viz bod 4.4).

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby může stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Muskuloskeletální abnormality

Při užití inhibitorů proteázy bylo zejména v kombinaci s NRTI hlášeno zvýšení CPK, myalgie, myozitida a vzácně rhabdomyolýza.

Byly hlášeny případy osteonekrózy, zejména u pacientů s všeobecně uznávanými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4).

Imunorestituční zánětlivý syndrom

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), nicméně hlášená doba do jejich nástupu byla značně různá, přičemž tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Krvácení u pacientů s hemofilií

U pacientů s hemofilií léčených antiretrovirovými inhibitory proteázy byly hlášeny případy zvýšeného spontánního krvácení (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Vyhodnocení bezpečnosti u pediatrických pacientů je založeno na 48týdenní analýze údajů o bezpečnosti ze tří studií fáze II. Hodnoceny byly následující populace pacientů (viz bod 5.1)

• 80 pediatrických pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných virem HIV-1, kteří dostávali darunavir ve formě tablet s nízkou
• 21 pediatrických pacientů infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku 3 až < 6 let a s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg (16 účastníků od 15 kg do < 20 kg), kteří dostávali darunavir ve formě perorální suspenze s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denně v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky.
• 12 pediatrických pacientů infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku od 12 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří dostávali tablety darunaviru

s nízkou dávkou ritonaviru jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 5.1).

Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému u dospělé populace.

Další zvláštní skupiny pacientů

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

Mezi 1 968 pacienty léčenými darunavirem podávaným s ritonavirem 600/100 mg dvakrát denně, kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně hepatitidou B nebo C. U současně infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšení hladin jaterních aminotransferáz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky:

4.9 Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním darunavirem podávaným s nízkou dávkou ritonaviru jsou u lidí omezené. Zdravým dobrovolníkům byla podána jednorázová dávka samotného darunaviru ve formě perorálního roztoku až do dávky 3 200 mg a darunaviru ve formě tablet až do dávky 1 600 mg v kombinaci s ritonavirem bez neobvyklých symptomatických projevů.

Proti předávkování přípravkem Darunavir Sandoz neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování přípravkem Darunavir Sandoz spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně sledování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Pokud je indikováno, je možné k odstranění neabsorbované léčivé látky vyvolat zvracení.

K odstranění neabsorbované léčivé látky je také možné podat aktivní uhlí. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivé látky významně přispěla dialýza.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovémou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód: J05AE10.

Mechanismus účinku

Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy (KD 4,5× 10–12 M). Ve virem infikovaných buňkách selektivně inhibuje štěpení Gag-Pol polyproteinů kódovaných HIV, a tím brání tvorbě zralých infekčních virových částic.

Antivirové účinky in vitro

Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve a v lidských monocytech/ma­krofázích s mediánem hodnot EC50 v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM

(0,7 do 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru HIV-1 primárních izolátů skupiny M (A, B, C, D, E, F, G) a primárních izolátů skupiny O s hodnotami EC50 v rozmezí od < 0,1 do 4,3 nM.

Tyto hodnoty EC50 jsou značně pod 50 % koncentračního rozmezí buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 do > 100 p.M.

Rezistence

In vitro selekce viru rezistentního kdarunaviru z divokého typu HIV-1 byla zdlouhavá

(> 3 roky). Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích vyšších než 400 nM.

Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru (rozmezí: 23– až 50násobné) měly v genu proteázy substituci 2 až 4 aminokyselin. Sníženou citlivost těchto virů k darunaviru ve vybraných experiementech nebylo možno vznikem těchto mutací proteázy vysvětlit.

Údaje z klinických hodnocení u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (TITAN a souhrnná analýza z hodnocení POWER 1, 2 a 3 a DUET 1 a 2) ukázaly, že virologická odpověď na darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny 3 nebo více mutací souvisejících s rezistencí vůči darunaviru (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V a L89V), nebo pokud se tyto mutace vyvinuly během léčby.

Nárůst výchozí násobné změny EC50 (FC) darunaviru byl spojen se snižováním virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a vrchní klinické hranice 10 a 40. Izoláty s výchozí FC < 10 jsou citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 mají sníženou citlivost; izoláty a FC > 40 jsou rezistentní (viz Klinické výsledky).

Viry izolované od pacientů léčených kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně, u kterých došlo k virologickému selhání- virologického relapsu (reboundu), které byly citlivé k tipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů k tipranaviru citlivé i po léčbě.

Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů dosud antiretrovirotiky neléčených, kterým je podáván darunavir v kombinaci s jinými antivirotiky poprvé.

Níže uvedená tabulka ukazuje vývoj mutací proteázy HIV-1 a ztrátu citlivosti k inhibitorům proteázy při virologických selháních v době dosažení kritéria hodnocení ve studiích ARTEMIS, ODIN a TITAN.

TLOVR VF neupravený algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kopiích/ml, s výjimkou hodnocení TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopií/ml)

Seznamy IAS-USA

Zkřížená rezistence

FC darunaviru byla menší než 10 u 90 % z 3 309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru, což prokazuje, že viry rezistentní k většině inhibitorů proteázy zůstávají k darunaviru citlivé.

U virologických selhání ve studii ARTEMIS nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými inhibitory proteázy.

Klinické výsledky

Dospělí pacienti

Výsledky klinických hodnocení u dosud neléčených pacientů jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro darunavir 800 mg.

Účinnost darunaviru v dávce 600 mg dvakrát denně podávaného se 100 mg ritonaviru dvakrát denně pacientům ART již léčeným

Důkaz účinnosti darunaviru podávaného s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) pacientům již dříve léčeným ART je založen na 96týdenní analýze fáze III studie TITAN u pacientů již dříve léčených ART, kteří ale dosud nikdy nedostávali lopinavir, na 48týdenní analýze fáze III studie ODIN u pacientů již dříve léčených ART, kteří nevykazovali mutace související s rezistencí na darunavir, a na analýze 96týdenních údajů z fáze IIb studií POWER 1 a 2 u pacientů již dříve léčených ART a s vysokou úrovní rezistence vůči inhibitorům proteázy.

TITAN je randomizovaná, kontrolovaná otevřená studie fáze III srovnávající darunavir podávaný v kombinaci s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) s lopinavirem/ri­tonavirem (400/100 mg dvakrát denně) u dospělých pacientů infikovaných HIV-1 již léčených ART, kteří ale ještě nedostávali lopinavir. Obě ramena používala optimalizovaný základní léčebný režim (OBR = Optimized Background Regimen) složený z nejméně 2 antiretrovirotik (NRTI buď s nebo bez NNRTI).

Tabulka uvedená dále shrnuje údaje o účinnosti z 48týdenní analýzy studie TITAN.

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

NC=F

Non-inferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací darunavir/ritonavir ve 48. týdnu, definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 400 a < 50 kopií/ml, byla prokázána (v předem definovaném 12% rozmezí non-inferiority) jak u populace všech zařazených pacientů, tak u populace léčené podle protokolu. Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů v 96. týdnu léčby studie TITAN; 60,4 % pacientů ve skupině s kombinací darunavir/ritonavir mělo v 96. týdnu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve srovnání s 55,2 % ve skupině s kombinací lopinavir/ritonavir [rozdíl: 5,2 %, 95% interval spolehlivosti (-2,8; 13,1)].

ODIN je otevřené randomizované hodnocení fáze III srovnávající kombinaci darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně s kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u

HIV-1 infikovaných pacientů již dříve léčených ART, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí vůči darunaviru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a u nichž byla prokázána virová nálož HIV-1 RNA > 1 000 kopií/ml. Analýza účinnosti je založena na 48 týdnech léčby (viz tabulka níže). Obě ramena užívala optimalizovaný základní režim > 2 NRTI.

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX

Rozdíly ve středních hodnotách

Dopočítání Last Observation Carried Forward

Ve 48. týdnu se virologická odpověď, definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA

• < 50 kopií/ml, u léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně ukázala jako non-inferiorní (v rozmezí 12 %, předem definovaném jako non-inferioritní) ve srovnání s kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně jak u populace všech zařazených pacientů, tak u populace léčené podle protokolu.

Kombinace přípravek Darunavir Sandoz/ritonavir 800/100 mg jednou denně podávaná u pacientů již dříve antiretrovirotiky léčených nesmí být použita u pacientů s jednou nebo více než jednou mutací spojenou s rezistencí k darunaviru nebo při HIV-1 RNA > 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk

• < 100 buněk x 10⁶/l (viz body 4.2 a 4.4). Pro pacienty s jiným kladem HIV-1 než B jsou dostupné pouze omezené údaje.

POWER 1 a POWER 2 jsou randomizované, kontrolované klinické studie srovnávající darunavir podávaný s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) s kontrolní skupinou dostávající zkoušejícím vybranou léčbu založenou na inhibitoru proteázy u pacientů infikovaných HIV-1, u kterých před tím došlo k selhání více než 1 režimu obsahujícího inhibitor proteázy. V obou studiích byl použit optimalizovaný základní režim sestávající z nejméně 2 NRTI s enfuvirtidem nebo bez enfuvirtidu (ENF).

V tabulce uvedené dále jsou data 48týdenní a 96týdenní analýzy účinnosti ze sloučených studií POWER 1 a POWER 2.

Sloučené údaje ze studií POWER 1 a POWER 2_________

48. týden | 96. týden

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

Dopočítání Last Observation Carried Forward 95% intervaly spolehlivosti.

Analýza dat z 96 týdnů léčby ve studiích POWER potvrdila trvalou antiretrovirální účinnost a imunologický přínos.

Z 59 pacientů, kteří ve 48. týdnu reagovali kompletní virovou supresí (< 50 kopií/ml), odpovídalo v 96. týdnu 47 pacientů (80 % respondentů ze 48. týdne).

Základní genotyp nebo fenotyp a virologické výsledky

Výchozí genotyp a FC darunaviru (posun v citlivosti vzhledem k referenčnímu vzorku) se ukázaly jako predikační faktor virologické odpovědi.

Podíl (%) pacientů s odpovědí (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve 24. týdnu) na darunavir podávaný s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) u výchozího genotypua a výchozí FC darunaviru a při použití enfuvirtidu (ENF): dle analýzy studií POWER a DUET.

počet mutací ze seznamu mutací spojených se sníženou odpovědí na kombinaci darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V nebo L89V)

násobek změny EC50

„Pacienti s no/non-naive užíváním ENF“ jsou pacienti, kteří neužívali ENF nebo užívali ENF, ale nikoli poprvé „Pacienti s naive užíváním ENF“ jsou pacienti, kteří užívali ENF poprvé

Pediatrická populace

Výsledky klinických studii u pediatrických pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku od 12 do 17 let viz souhrn údajů o přípravku Darunavir Sandoz 800 mg.

Pediatričtí pocienti již dříve léčení antiretrovirotiky ve věku od 6 do < 18 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg.

DELPHI je otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru u 80 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky. Tito pacienti dostávali darunavir/ritonavir dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (ohledně doporučeného dávkování podle tělesné hmotnosti viz bod 4.2). Virologická odpověď byla definována jako snížení virového zatížení HIV-1 RNA v plazmě nejméně o 1,0 log10 oproti výchozímu stavu.

Pacientům, u kterých ve studii hrozilo riziko ukončení léčby kvůli nesnášenlivosti perorálního roztoku ritonaviru (např. averze k chuti), bylo povoleno přejít na lékovou formu tobolek. Ze 44 pacientů užívajících perorální roztok ritonaviru přešlo 27 pacientů na 100mg tobolky a překročilo dávku ritonaviru založenou na tělesné hmotnosti bez pozorované změny v bezpečnosti.

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR.

Pacienti, kteří studii nedokončili, byli počítáni jako neúspěch: pacienti, kteří studii ukončili předčasně, jsou počítáni se změnou rovnou 0.

Podle algoritmu TLOVR, do něhož nebyly zahrnuty případy nevirologického selhání, se virologické selhání vyskytlo u 24 (30,0 %) pacientů; u 17 (21,3 %) došlo ke znovuvzplanutí a 7 (8,8 %) na léčbu neodpovídalo.

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky ve věku 3 až < 6 let

Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost přípravku darunavir/rito­naviru dvakrát denně v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky u 21 již dříve léčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 10 kg až < 20 kg byly hodnoceny v otevřené studii fáze II, ARIEL.

Pacientům podávaný dávkovací režim dvakrát denně byl založen na tělesné hmotnosti; pacienti s tělesnou hmotností 10 kg až < 15 kg dostávali darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg dvakrát denně a pacienti s tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg dostávali darunavir/ritonavir 375/50 mg dvakrát denně. Ve 48. týdnu byla u 16 pediatrických pacientů 15 kg až < 20 kg a 5 pediatrických pacientů 10 kg až < 15 kg dostávajících přípravek darunavir/ritonavir v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky vyhodnocena virologická odpověď definovaná jako podíl pacientů s potvrzenou virovou náloží < 50 HIV-1 RNA kopií/ml (dávkování podle tělesné hmotnosti viz bod 4.2).

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR.

Pacienti, kteří studii nedokončili, byli počítáni jako neúspěch

Pro pediatrické pacienty pod 15 kg jsou o účinnosti dostupné pouze omezené údaje, pro dávkování tedy nelze dát žádná doporučení.

Těhotenství a období po porodu

Léčba darunavirem/ri­tonavirem (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně) v kombinaci se základním režimem léčby byla hodnocena v klinické studii u 34 těhotných žen (17 v každém rameni), které byly v druhém a třetím trimestru těhotenství a po porodu. Virologická odpověď byla v průběhu studie v obou ramenech zachována. U žádného z novorozenců narozených 29 matkám, které byly při porodu léčeny antiretrovirotiky, nedošlo k přenosu z matky na dítě. Ve srovnání se známým bezpečnostním profilem darunaviru/ri­tonaviru u dospělých infikovaných virem HIV-1 nebyly pozorovány žádné nové klinicky relevantní závěry (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného společně s ritonavirem byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů infikovaných HIV-1. Expozice darunaviru u pacientů infikovaných HIV-1 byla ve srovnání se zdravými subjekty zvýšena. Vysvětlením může být vyšší koncentrace a1-kyselého glykoproteinu (AAG) u pacientů infikovaných HIV-1 vedoucí k vyšší vazbě darunaviru na plazmatický AAG a tedy k vyšším plazmatickým koncentracím.

Darunavir je primárně metabolizován CYP3A. Ritonavir inhibuje CYP3A, a tím značně zvyšuje plazmatické koncentrace darunaviru.

Absorpce

Po perorálním podání je darunavir rychle absorbován. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviru je v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru obvykle dosaženo během 2,5 až 4,0 hodin.

Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg samotného byla přibližně 37 % a v přítomnosti ritonaviru 100 mg dvakrát denně se zvýšila přibližně na 82 %. Při perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně bylo celkové zvýšení farmakokinetiky systémové expozice darunaviru ritonavirem přibližně 14násobné (viz bod 4.4).

Při užívání nalačno je relativní biologická dostupnost darunaviru v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru o 30 % nižší než při užívání s jídlem. Tablety přípravku Darunavir Sandoz proto mají být užívány spolu s ritonavirem a s jídlem. Druh potravin expozici darunaviru neovlivňuje.

Distribuce

Darunavir je přibližně z 95 % vázán na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže na plazmatický a1-kyselý glykoprotein.

Po intravenózním podání činil distribuční objem darunaviru samotného 88,1 ± 59,0 l (průměrná hodnota ± SD) a za přítomnosti 100 mg ritonaviru 2× denně byl zvýšen na 131 ± 49,9 l (průměrná hodnota ± SD).

Biotransformace

V pokusech in vitro s lidskými jaterními mikrozomy bylo zjištěno, že darunavir je primárně metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním systémem CYP, téměř výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie u zdravých dobrovolníků s darunavirem značeným C14 prokázaly, že většina radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg kombinace darunaviru s ritonavirem v plazmě náležela základní léčivé látce. U lidí byly identifikovány nejméně 3 oxidační metabolity; účinnost všech byla nejméně 10krát nižší než účinnost darunaviru proti divokému typu HIV.

Eliminace

Po dávce 400/100 mg kombinace ¹⁴C-darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5 % podané dávky ¹⁴C-darunaviru nalezeno ve stolici a 13,9 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě ¹⁴C-darunaviru nalezeno 41,2 % ve stolici a 7,7 % v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v kombinaci s ritonavirem činil přibližně 15 hodin.

Clearance po intravenózním podání samotného darunaviru (150 mg) činila 32,8 l/hod a v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru 5,9 l/hod.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 74 již dříve léčených pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg ukázala, že podání dávek přípravku darunavir/rito­naviru založených na tělesné hmotnosti vede k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí u dospělých, kteří jsou léčeni kombinací darunavir/ritoanvir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 14 již dříve léčených pediatrických pacientů ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg ukázala, že dávkování založené na tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí u dospělých dostávajících kombinaci darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 12 dosud neléčených pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg ukázala, že kombinace darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně vede k expozici darunaviru, která je srovnatelná s expozicí u dospělých při podávání kombinace darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně. Proto lze u dospívajících pacientů se zkušeností s léčbou ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg bez mutace spojené s rezistencí k darunaviru*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk > 100 buněk x 10⁶/l, použít stejnou jednodenní dávku (viz bod 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 10 již dříve léčených pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let s tělesnou hmotností alespoň14 kg až < 20 kg ukázala, že dávkování na základě tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunaviru, která je srovnatelná s expozicí u dospělých při podávání přípravku darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně (viz bod 4.2). Navíc farmakokinetické modely a simulace expozic darunavirem potvrdily u pediatrických pacientů v celém věkovém rozmezí 3 až < 18 let takové expozice darunaviru, jaké byly pozorovány v klinických hodnoceních a které umožnily identifikovat dávkovací schéma kombinace darunavir/ritonavir jednou denně, která je založena na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností minimálně 15 kg, a kteří jsou buď doposud neléčeni, nebo již dříve léčeni bez mutace spojené s rezistencí k darunaviru* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk > 100 buněk x 10⁶/l (viz bod 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Starší osoby

Populační analýza farmakokinetiky HIV infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí (18 až 75 let) není ve farmakokinetice hodnocené u HIV infikovaných pacientů významný rozdíl (n = 12, věk > 65) (viz bod 4.4). U pacientů nad 65 let však byly k dispozici pouze omezené údaje.

Pohlaví

Populační farmakokinetická analýza prokázala mírné zvýšení expozice darunaviru (16,8 %) u HIV infikovaných žen ve srovnání s muži. Tento rozdíl není klinicky významný.

Porucha funkce ledvin

Výsledky bilanční studie kombinace ¹⁴C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7 % podané dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě.

Třebaže darunavir nebyl u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin studován, populační farmakokinetická analýza prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV s poruchou funkce ledvin významně ovlivněna (CrCl 30 až 60 ml/min, n = 20) (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním darunaviru s ritonavirem (600/100 mg) dvakrát denně bylo prokázáno, že celkové plazmatické koncentrace darunaviru u subjektů s lehkou (Child-Pughova třída A, n = 8) a středně těžkou (Child-Pughova třída B, n = 8) poruchou funkce jater byly srovnatelné s koncentracemi u zdravých subjektů. Koncentrace volného darunaviru byly však o přibližně 55 % (Child-Pughova třída A) a 100 % (Child-Pughova třída B) vyšší. Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto by darunavir měl být užíván s opatrností. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku darunaviru nebyl dosud studován (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Těhotenství a období po porodu

Expozice celkovému darunaviru a ritonaviru po dávce darunaviru/ri­tonaviru 600/400 mg dvakrát denně a darunaviru/ri­tonaviru 800/100 mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby byla obecně nižší v průběhu těhotenství než po porodu. Nicméně farmakokinetické parametry nevázaného (tj. aktivního) darunaviru byly redukovány méně v průběhu těhotenství než po porodu kvůli zvýšené frakci nevázaného darunaviru během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu.

n = 10 pro AUC12h

s vyloučením hodnoty Cmin pod LLOQ, n=10 jako reference

n=12 pro skupinu po porodu, n=15 pro druhý trimestr a n=14 pro třetí trimestr

U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně během druhého trimestru těhotenství, byly průměrné intraindivuduální hodnoty Cmax, AUC12h a Cmin celkového darunaviru o 28, 24, respektive o 17 % nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru Cmax, AUC12h a Cmin o 19, respektive 17 % nižší, respektive o 2% vyšší než po porodu.

U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně během druhého trimestru těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC12h a Cmin celkového darunaviru v těle o 34, 34, respektive o 32 % nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru Cmax, AUC12h a Cmin o 31, 35, respektive o 50 % nižší než po porodu.

5.3  Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity na zvířatech byly provedeny v dávkování až do klinických hladin s darunavirem samotným na myších, laboratorních potkanech a psech a v kombinaci s ritonavirem na potkanech a psech.

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů byly nalezeny pouze omezené důsledky léčby darunavirem. U hlodavců byly jako cílové orgány identifikovány hematopoetický systém, koagulační systém, játra a štítná žláza. Byl pozorován variabilní, ale mírný pokles parametrů erytrocytů společně se zvýšením aktivovaného parciálního tromboplastino­vého času.

Změny byly pozorovány v játrech (hepatocytární hypertrofie, vakuolizace, zvýšení jaterních enzymů) a štítné žláze (folikulární hypertrofie). U laboratorních potkanů vedla kombinace darunaviru s ritonavirem ve srovnání se samotným darunavirem k mírnému zvýšení účinku na parametry erytrocytů, na játra a štítnou žlázu a ke zvýšení incidence ostrůvků fibrózy v pankreatu (pouze u samců potkanů). U psů nebyly až do dávek ekvivalentních klinickým v doporučené dávce zjištěny žádné významnější nálezy toxicity nebo identifikovány cílové orgány.

Ve studii provedené na potkanech byly sníženy počty corpora lutea a implantací za přítomnosti maternální toxicity. Na druhé straně nebylo zjištěno žádné ovlivnění páření nebo fertility při léčbě darunavirem až do dávky 1 000 mg/kg/den a hladinách expozice nižších (AUC –0,5krát) než u lidí v klinicky doporučené dávce. Až do stejných dávek nebyla u potkanů a králíků při léčbě darunavirem a ani u myší při léčbě darunavirem v kombinaci s ritonavirem teratogenita zjištěna. Hladiny expozice byly nižší než expozice v doporučených klinických dávkách pro lidi. Při hodnocení pre- a postnatálního vývoje potkanů byl darunavir s ritonavirem nebo bez ritonaviru příčinou přechodného snížení přírůstku tělesné hmotnosti mláďat během laktace a došlo k mírnému opoždění v otevření očí a uší. Darunavir v kombinaci s ritonavirem způsobil snížení počtu mláďat, která v 15. dni laktace vykazovala úlekovou odpověď, a snížené přežívání mláďat během laktace. Tyto účinky mohou nastat v důsledku expozice léčivé látce u mláďat přes mateřské mléko a/nebo v důsledku maternální toxicity. Po odstavení nebyly žádné funkce samotným darunavirem nebo v kombinaci s ritonavirem ovlivněny. U juvenilních potkanů dostávajících darunavir až do 23. až 26. dne byla pozorována zvýšená mortalita, u některých zvířat s křečemi. Expozice v plazmě, játrech a mozku byly po srovnatelných dávkách v mg/kg mezi 5. a 11. dnem věku významně vyšší než u dospělých potkanů. Po 23. dni života byla expozice srovnatelná s koncentrací u dospělých potkanů. Zvýšená expozice byla pravděpodobně alespoň částečně způsobena nezralostí enzymů metabolizujících léčivou látku u nedospělých zvířat. U nedospělých potkanů s dávkou 1 000 mg/kg darunaviru (jednorázová dávka) ve 26. dni věku nebo 500 mg/kg (opakovaná dávka) ve 23. až 50. dni věku nebyla pozorována žádná s léčbou spojená úmrtí a expozice a profil toxicity byly srovnatelné s dospělými potkany.

Vzhledem k nejasnostem týkajícím se rychlosti vývoje hematoencefalické bariéry u lidí a vývoje jaterních enzymů by se přípravek Darunavir Sandoz s nízkou dávkou ritonaviru neměl používat u pacientů do 3 let věku.

Na kancerogenní potenciál byl darunavir hodnocen po dobu až 104 týdnů u myší a potkanů při perorálním podání žaludeční sondou. Myším byly podávány denní dávky 150, 450 a 1 000 mg/kg a potkanům denní dávky 50, 150 a 500 mg/kg. U samců i samic obou druhů byl pozorován na dávce závislý nárůst výskytu hepatocelulárních adenomů a karcinomů. U samců potkanů byly pozorovány adenomy folikulárních buněk štítné žlázy. U myší ani potkanů nezpůsobilo podání darunaviru statisticky významný vzestup výskytu dalších benigních nebo maligních neoplasmat. Pozorované hepatocelulární tumory a nádory štítné žlázy u hlodavců se pro člověka nepovažují za významné. Opakované podávání darunaviru potkanům vyvolalo indukci jaterních mikrozomálních enzymů a zvýšení vylučování hormonu štítné žlázy, což potkany, nikoli však u člověka, predisponuje ke vzniku neoplasmat štítné žlázy. U nejvyšších zkoušených dávek byly systémové expozice (založené na AUC) darunaviru mezi 0,4– a 0,7násobkem (myši) a 0,7– a 1násobkem (potkani) expozic pozorovaných po podání doporučených terapeutických dávek člověku.

Po 2letém podávání darunaviru při expozicích rovnajících se nebo nižších, než expozice u člověka byly pozorovány změny na ledvinách u myší (nefróza) a u potkanů (chronická progresivní nefropatie).

V řadě in vitro a in vivo zkoušek včetně testu reverzních mutací u bakterií (Amesův test), chromozomální aberace na lidských lymfocytech a mikronukleového testu in vivo u myší, nebyl darunavir mutagenní nebo genotoxický.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrysralická celulosa (E460)

Krospovidon (typ A) (E1202)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý, (E551)

Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety:

Darunavir Sandoz 75 mg potahované tablety

Polyvinylalkohol (E1203)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol (3350) (E1521)

Mastek (E553b)

Polyvinylalcohol (E1203)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol (3350) (E1521)

Mastek (E553b)

Oranžová žluť FCF (E110)

6.2  Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

Blistr: 18 měsíců

Lahvička: 30 měsíců

Po prvním otevření lahvičky: 6 měsíců, pokud se uchovává při teplotě do 25 °C.

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr: Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Ohledně podmínek uchovávání po prvním otevření přípravku viz bod 6.3.

6.5  Druh obalu a obsah balení

• – Lahvičky z HDPE uzavřené dětským bezpečnostním polypropylenovým (PP) uzávěrem

• – Perforované PVC/PE/PVDC//Al blistry

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Darunavir Sandoz 75 mg: 42/850/15-C

Darunavir Sandoz 600 mg: 42/851/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 12. 2017

Další informace o léčivu DARUNAVIR SANDOZ

Jak se DARUNAVIR SANDOZ podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Obal na tablety
Velikost balení: 120(4X30)

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Sandoz s.r.o., Praha
E-mail: office.cz@sandoz.com
Telefon: 221 421 611