DALTEX - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DALTEX 50 mg/850 mg potahované tablety

DALTEX 50 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 850 mg (odpovídá metforminum 660 mg).

Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 1000 mg (odpovídá metforminum 780 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Žlutá, oválná, potahovaná tableta se zkosenými hranami, hladký povrch na obou stranách, o rozměrech přibližně 20,7 × 8,8 mm.

Tmavě žlutá, oválná, potahovaná tableta se zkosenými hranami, hladký povrch na obou stranách, o rozměrech přibližně 21,3 × 10,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

DALTEX je indikován k léčbě diabetu mellitu 2. typu.

• DALTEX je indikován k léčbě dospělých pacientů, u kterých nebylo dosaženo odpovídající úpravy glykemie maximální tolerovanou dávkou perorálně podávaného samotného metforminu, nebo kteří již byli léčeni kombinací samostatně podávaných tablet vildagliptinu a metforminu.
• DALTEX je indikován v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny (tj. k trojkombinační léčbě) jako doplněk diety a cvičení u dospělých pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kontrolován metforminem a deriváty sulfonylmočoviny.
• DALTEX je indikován v trojkombinační léčbě s inzulinem, jako doplněk diety a cvičení ke zlepšení kontroly glykemie u dospělých pacientů, u kterých nebylo dosaženo odpovídající úpravy glykemie stabilní dávkou inzulinu a samotným metforminem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR >90 ml/min)

Dávkování antihyperglykemické léčby přípravkem DALTEX má být individualizováno na základě pacientova stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti, přičemž nesmí být překročena maximální doporučená denní dávka 100 mg vildagliptinu. Léčba přípravkem DALTEX může být zahájena buď tabletou o síle 50 mg/850 mg nebo 50 mg/1000 mg podávanou dvakrát denně, jedna tableta ráno a druhá večer.

• U pacientů nedostatečně kontrolovaných maximální tolerovanou dávkou metforminu v monoterapii: Zahajovací dávka přípravku DALTEX má obsahovat vildagliptin 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) společně s již užívanou dávkou metforminu.
• U pacientů přecházejících z kombinované léčby vildagliptinu a metforminu ve formě samostatných tablet: Léčba přípravkem DALTEX má být zahájena již užívanou dávkou vildagliptinu a metforminu.
• U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií s metforminem a deriváty sulfonylmočoviny: Dávka přípravku DALTEX má obsahovat vildagliptin 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se DALTEX užívá v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny, má se zvážit nižší dávka derivátů sulfonylmočoviny ke snížení rizika hypoglykemie.
• U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií s inzulinem a maximální tolerovanou dávkou metforminu: Dávka přípravku DALTEX má obsahovat vildagliptin 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu a metforminu jako trojkombinační perorální léčby v kombinaci s thiazolidindionem nebyla stanovena.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (>65 let)

Protože je metformin vylučován ledvinami a u starších pacientů je sklon ke snížení funkce ledvin, má se u starších pacientů užívajících DALTEX pravidelně sledovat funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Rychlost glomerulární filtrace se má vyhodnotit před zahájením léčby přípravky obsahujícími metformin a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u starších pacientů se má renální funkce vyhodnocovat častěji, např. každých 3–6 měsíců.

Maximální denní dávka metforminu se má rozdělit nejlépe do 2–3 denních dávek. Před zahájením léčby metforminem u pacientů s GFR <60 ml/min se mají znovu vyhodnotit faktory, které mohou zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku DALTEX, je třeba použít jednotlivé monokomponenty namísto fixní kombinace.

Porucha funkce jater

DALTEX nemá být podáván pacientům s poruchou funkce jater, včetně pacientů, kteří mají před zahájením léčby zvýšené hodnoty alaninaminotran­sferázy (ALT) nebo aspartátamino­transferázy (AST) více než 3× nad horní hranicí normálních hodnot (ULN) (viz body 4.3. 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Podávání přípravku DALTEX dětem a dospívajícím (<18 let) se nedoporučuje. Bezpečnost a účinnost přípravku DALTEX u dětí a dospívajících (<18 let) nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání

Užívání přípravku DALTEX s jídlem nebo těsně po jídle může snížit výskyt gastrointesti­nálních příznaků souvisejících s metforminem (viz též bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza)
• Diabetické prekóma
• Těžké renální selhání (GFR <30 ml/min) (viz bod 4.4)
• Akutní stavy s potenciálem pro narušení funkce ledvin, např.:
• Akutní nebo chronické onemocnění, které může být příčinou tkáňové hypoxie, např.:
• Porucha funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8)
• Akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus
• Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

DALTEX není náhradou za inzulin u pacientů, u kterých je nutné inzulin podávat, a nemá se používat u pacientů s diabetem 1. typu.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. Ke kumulaci metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) se má metformin dočasně vysadit a doporučuje se kontaktovat zdravotnického pracovníka.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva, diuretika a NSAID), se má u pacientů léčených metforminem zahájit s opatrností. Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz také body 4.3 a 4.5). Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve (<7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (>5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr laktát/pyruvát.

Podávání jódových kontrastních látek

Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Metformin se má vysadit před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno dříve než 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.5).

Renální funkce

GFR má být vyhodnocena před zahájením léčby a následně v pravidelných intervalech (viz bod 4.2). Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR <30 ml/min a má se dočasně vysadit při výskytu stavů, které mění renální funkci (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

Pacienti s poruchou funkce jater nemají být léčeni přípravkem DALTEX včetně pacientů, kteří mají před zahájením léčby zvýšené hodnoty ALT nebo AST více než 3× nad ULN (viz body 4.2, 4.3 a 4.8).

Monitorování jaterních enzymů

Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a výsledky jaterních funkčních testů se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. Jaterní funkční testy mají být provedeny před zahájením léčby přípravkem DALTEX, aby byly známy jejich výchozí hodnoty. Jaterní funkční testy musí být během prvního roku léčby přípravkem DALTEX monitorovány v tříměsíčních intervalech, dále pak pravidelně v průběhu léčby. Pacientům, u kterých dojde ke zvýšení hladin aminotransferáz, má být pro potvrzení nálezu provedeno další vyšetření funkce jater. U těchto pacientů má být i nadále prováděno častější vyšetření jaterních funkcí, a to až do doby, než se hladina(y) vrátí k normálním hodnotám. Pokud by 3násobné nebo vyšší zvýšení AST nebo ALT nad ULN přetrvávalo, doporučuje se léčbu přípravkem DALTEX ukončit. U pacientů, u kterých se objeví ikterus nebo jiné příznaky naznačující poruchu funkce jater, musí být léčba přípravkem DALTEX ukončena.

Po vysazení léčby přípravkem DALTEX a normalizaci výsledků jaterních funkčních testů nesmí být léčba přípravkem DALTEX znovu zahájena.

Poruchy kůže

V preklinických studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerací na končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly pozorovány ve zvýšené incidenci kožní léze, zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními komplikacemi jsou omezené. Po uvedení přípravku na trh byly navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze. Z toho důvodu je u pacientů s diabetem doporučena pravidelná kontrola a sledování kožních obtíží, jako je tvorba puchýřů nebo vředů.

Akutní pankreatitida

Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti mají být informováni o typickém příznaku akutní pankreatitidy.

Při podezření na pankreatitidu je vildagliptin třeba vysadit; pokud je potvrzena akutní pankreatitida, léčba vildagliptinem nemá být znovu zahájena. U pacientů s akutní pankreatitidou v anamnéze je třeba dbát opatrnosti.

Hypoglykemie

Deriváty sulfonylmočoviny jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající vildagliptin v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny mohou být ohroženi hypoglykemií. Proto má být zvážena nižší dávka derivátů sulfonylmočoviny, aby se snížilo riziko hypoglykemie.

Chirurgický výkon

Podávání metforminu musí být přerušeno po dobu operace v celkové, spinální nebo epidurální anestezii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí pro vildagliptin/met­formin. Následující tvrzení vycházejí z informací dostupných pro jednotlivé léčivé látky.

Vildagliptin

Vildagliptin má nízký potenciál pro interakce se souběžně podávanými léčivými přípravky. Protože vildagliptin není substrát pro enzymy cytochromu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP 450, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty, inhibitory nebo induktory těchto enzymů.

Výsledky klinických studií provedených s perorálními antidiabetiky pioglitazonem, metforminem a glyburidem v kombinaci s vildagliptinem neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce u cílové populace.

Studie lékových interakcí s digoxinem (P-glykoprotein substrát) a warfarinem (CYP2C9 substrát) u zdravých jedinců neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce po podávání společně s vildagliptinem.

Studie lékových interakcí byly provedeny u zdravých jedinců s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem a simvastatinem. V těchto studiích nebyly po souběžném podávání vildagliptinu pozorovány klinicky významné farmakokinetické interakce. Toto však nebylo potvrzeno u cílové populace.

Kombinace s ACE-inhibitory

U pacientů užívajících současně ACE-inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz bod 4.8).

Stejně jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu snížen některými léčivými látkami, včetně thiazidů, kortikosteroidů, tyroidálních přípravků a sympatomimetik.

Metformin

Souběžné použití se nedoporučuje

Alkohol

Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech hladovění, při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky

Metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.4).

Kationaktivní léčivé látky

Kationaktivní léčivé látky, které jsou vylučovány renální tubulární sekrecí (např. cimetidin) mohou vzájemně reagovat s metforminem tak, že soutěží o společný renální tubulární transportní systém, proto zpožďují vylučování metforminu, který může zvyšovat riziko laktátové acidózy. Studie u zdravých jedinců ukázaly, že cimetidin, podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně, zvyšoval systémovou expozici metforminu (AUC) o 50 %. Proto se při souběžném podávání kationaktivních léčivých látek vylučovaných renální tubulární sekrecí má zvážit pečlivé monitorování glykemie, úprava dávky s ohledem na doporučené dávkování a změna diabetické léčby (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost při použití

Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE inhibitory, antagonisté receptoru pro angiotenzin II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení nebo užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální funkce.

Glukokortikoidy, beta-2-agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou aktivitu. Pacient o tom má být informován a je třeba častěji provádět vyšetření hladiny glukózy v krvi, především na začátku léčby. V průběhu podávání souběžné léčby a při jejím ukončení může být nutné upravit dávkování přípravku DALTEX.

Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) mohou snižovat hladiny glukózy v krvi. Pokud je to nutné, má být během léčby jinými léčivými přípravky a při jejím ukončení upraveno dávkování antihyperglyke­mických léčivých přípravků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostatečné údaje o podávání přípravku DALTEX těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly pro vildagliptin podávaný ve vysokých dávkách reprodukční toxicitu. Pro metformin nebyla ve studiích na zvířatech reprodukční toxicita prokázána. Studie na zvířatech provedené s vildagliptinem a metforminem neprokázaly teratogenitu, ale v dávkách toxických pro matku byly prokázány fetotoxické účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. DALTEX se během těhotenství nemá podávat.

Kojení

Studie na zvířatech ukázaly, že vildagliptin i metformin jsou vylučovány do mléka. Není známo, zda se vildagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka, ale metformin se v malém množství do mateřského mléka vylučuje. Vzhledem k možnému riziku hypoglykemie u novorozence v souvislosti s metforminem a nedostatku dat u lidí pro vildagliptin se DALTEX v období kojení nemá podávat (viz bod 4.3).

Fertilita

S přípravkem DALTEX nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na lidskou fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u kterých se jako nežádoucí účinek objeví závratě, nemají řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

S vildaglipti­nem/metforminem nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie. Nicméně bioekvivalence vildagliptinu/met­forminu byla prokázána souběžným podáváním vildagliptinu a metforminu (viz bod 5.2). Údaje zde demonstrované se vztahují k souběžnému podávání vildagliptinu a metforminu, kde byl vildagliptin přidán k metforminu. Nejsou k dispozici studie, kde by byl metformin přidán k vildagliptinu.

Souhrn bezpečnostního profilu

Většina nežádoucích účinků byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala přerušení léčby. Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnikem, trváním léčby nebo denní dávkou.

Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a hodnoty jaterních funkcí se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. V údajích z kontrolovaných studií monoterapie a přídavné terapie, v délce trvání až 24 týdnů, byla incidence zvýšení ALT nebo AST >3× ULN (klasifikováno jako přítomnost zvýšení nejméně ve 2 po sobě jdoucích vyšetřeních nebo při poslední návštěvě) 0,2 % pro vildagliptin 50 mg jednou denně, 0,3 % pro vildagliptin 50 mg dvakrát denně a 0,2 % pro všechny komparátory. Tato zvýšení aminotransferáz byla obvykle asymptomatická, neprogresivního charakteru a nebyla doprovázena cholestázou nebo ikterem.

U vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému, výskyt byl srovnatelný s kontrolní skupinou. Větší podíl případů byl hlášen, pokud byl vildagliptin podáván v kombinaci s ACE inhibitory. Většina případů byla mírného charakteru a odezněla v průběhu léčby vildagliptinem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin ve dvojitě zaslepené studii jako monoterapii a kteří dostávali přídavnou terapii, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a absolutní frekvence. Nežádoucí účinky uvedené v Tabulce 5 jsou založeny na informacích pro metformin v souhrnu údajů o přípravku dostupném v EU. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 – Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně jako přídavnou terapii k metforminu ve srovnání s placebem a metforminem ve dvojitě zaslepené studii (n=208)

Popis vybraných nežádoucích účinků

• V kontrolovaných klinických studiích s kombinací vildagliptin 100 mg denně + metformin nebylo hlášeno ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků ani ve skupinách léčených kombinací vildagliptin 100 mg denně + metformin nebo placebo + metformin.

• V klinických studiích byl výskyt hypoglykemie častý u pacientů užívajících vildagliptin v kombinaci s metforminem (1%) a méně častý u pacientů, kteří dostávali placebo + metformin (0,4%). V rameni s vildagliptinem nebyly hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody.

• V klinických studiích nedošlo k ovlivnění tělesné hmotnosti, pokud byl vildagliptin 100 mg denně podáván s metforminem (+0,2 pro vildagliptin a –1,0 kg pro placebo).

Klinické studie trvající více než 2 roky neukázaly žádné další bezpečnostní signály či neočekávaná rizika při přidání vildagliptinu k metforminu.

Kombinace s deriváty sulfonylmočoviny

Tabulka 2 – Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem a deriváty sulfonylmočoviny (n=157)

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nebylo hlášeno žádné ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků hlášených v léčebné skupině vildagliptin + metformin + glimepirid oproti 0,6 % ve skupině placebo + metformin + glimepirid.

Četnost výskytu hypoglykemie byla častá u obou léčebných skupin (5,1 % ve skupině vildagliptin + metformin + glimepirid oproti 1,9 % ve skupině placebo + metformin + glimepirid). Jedna závažná hypoglykemická příhoda byla hlášena ve skupině s vildagliptinem.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg ve skupině s vildagliptinem a –0,1 kg ve skupině s placebem).

Kombinace s inzulinem

Tabulka 3 – Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří užívali vildagliptin 100 mg denně v kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu) ve dvojitě zaslepených studiích (n=371)

Popis vybraných nežádoucích účinků

V kontrolovaných klinických studiích, kde byl užíván vildagliptin 50 mg dvakrát denně v kombinaci s inzulinem, s nebo bez metforminu, byl celkový počet ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků 0,3 % ve skupině s vildagliptinem a žádné ukončení léčby ve skupině s placebem.

Četnost výskytu hypoglykemie byla podobná u obou léčebných skupin (14,0 % ve skupině s vildagliptinem oproti 16,4 % ve skupině s placebem). Dva pacienti hlásili závažné hypoglykemické příhody ve skupině s vildagliptinem a 6 pacientů ve skupině s placebem.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg oproti výchozí tělesné hmotnosti ve skupině s vildagliptinem a žádná změna tělesné hmotnosti ve skupině s placebem).

Další informace o jednotlivých léčivých látkách ve fixní kombinaci

Vildagliptin

Tabulka 4 – Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří užívali vildagliptin 100 mg denně jako monoterapii ve dvojitě zaslepených studiích (n=1 855)

Popis vybraných nežádoucích účinků

• V kontrolovaných studiích s monoterapií nebyla celková incidence ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků vyšší u pacientů léčených vildagliptinem 100 mg denně (0,3%) ve srovnání s placebem (0,6%) nebo komparátory (0,5%).

• V klinických studiích nedošlo k ovlivnění tělesné hmotnosti, pokud byl vildagliptin 100 mg denně podáván jako monoterapie (-0,3 pro vildagliptin a –1,3 kg pro placebo).

Klinické studie trvající více než 2 roky neukázaly žádné další bezpečnostní signály či nepředvídaná rizika v monoterapii vildagliptinem.

Metformin

Tabulka 5 – Nežádoucí účinky pro metforminovou komponentu

*Snížení absorpce vitaminu B12 s poklesem hladin v séru bylo velmi vzácně pozorováno při dlouhodobé léčbě pacientů metforminem. U pacientů s megaloblastickou anemií se doporučuje uvažovat o takové etiologii.

Byly hlášeny ojedinělé případy odchylek v jaterních funkčních testech nebo hepatitidy, ustupující po vysazení metforminu.

Gastrointestinální nežádoucí účinky se vyskytují častěji na začátku léčby a ve většině případů spontánně mizí. Aby se jim předešlo, doporučuje se užívat metformin ve 2 dávkách denně během jídla nebo po jídle. Gastrointestinální snášenlivost může také zlepšit pomalé zvyšování dávky.

Postmarketingové sledování

Tabulka 6 – Postmarketingové nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se předávkování vildagliptinem a metforminem v kombinaci.

Vildagliptin

Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.

Symptomy

Informace o možných symptomech předávkování byly převzaty ze studie snášenlivosti se vzrůstající dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů. Po dávce 400 mg byly tři případy bolesti svalů a jednotlivé případy mírné a transientní parestezie, horečky, otoků a přechodného zvýšení hladin lipázy. Při dávce 600 mg se u jednoho subjektu objevily otoky dolních a horních končetin, zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK), AST, C-reaktivního proteinu (CRP) a hladiny myoglobinu. U tří dalších jedinců byly zjištěny otoky dolních končetin a ve dvou případech parestezie. Všechny symptomy a laboratorní abnormality vymizely bez léčby po vysazení studovaného léčivého přípravku.

Metformin

Rozsáhlé předávkování metforminem (nebo současně existující riziko laktátové acidózy) může mít za následek laktátovou acidózu, která vyžaduje urgentní lékařskou pomoc a musí být léčena v nemocnici.

Léčba

Nejúčinnější metodou odstranění metforminu je hemodialýza. Vildagliptin však nemůže být odstraněn hemodialýzou, hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY151) nicméně odstranit lze. Doporučuje se podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD08

Mechanismus účinku

DALTEX obsahuje antihyperglykemické látky s doplňujícím se mechanismem účinku, aby došlo ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem 2. typu: vildagliptin, který patří do skupiny stimulátorů buněk ostrůvků, a metformin hydrochlorid, který patří do skupiny biguanidů.

Vildagliptin, člen skupiny látek zlepšujících činnost ostrůvků, je účinným a selektivním inhibitorem enzymu dipeptidyl-peptidázy-4 (DPP-4). Metformin působí primárně snížením produkce endogenní glukózy v játrech.

Farmakodynamické účinky

Vildagliptin

Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP-4, který je zodpovědný za degradaci inkretinových hormonů GLP-1 (glukagon-like-peptid-1, peptid podobný glukagonu 1) a GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid).

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 a GIP, a to nalačno i po jídle.

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem 50–100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně HOMA-P (Homeostasis Model Assessment-P), poměr proinzulinu a inzulinu a měření citlivosti funkce beta buněk na opakované potravinové toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií) vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku není při léčbě vildagliptinem pozorován.

Metformin

Metformin je biguanid s antihypergly­kemickými účinky, snižuje jak bazální, tak i postprandiální glykemii. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii ani nezvyšuje hmotnost.

Metformin může působit na snížení glykemie třemi mechanismy:

• snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy
• ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace glukózy v periferních tkáních
• zpomalením absorpce glukózy ze střeva
• signifikantní snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem mellitem ve skupině pacientů s metforminem (29,8 příhod/1000 pacientů za rok) ve srovnání se samotnou dietou (43,3 příhod/1000 pacientů za rok), p=0,0023 a proti kombinovaným skupinám léčeným monoterapií derivátů sulfonylmočoviny nebo inzulinem (40,1 příhod/1000 pacientů a rok), p=0,0034
• signifikantní snížení absolutního rizika mortality související s diabetem mellitem: metformin

• 7,5 příhod/1000 pacientů a rok, dieta samotná 12,7 příhod/1000 pacientů a rok, p=0,017

• signifikantní snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1000 pacientů a rok versus samotná dieta 20,6 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,011) a oproti kombinovaným skupinám léčeným monoterapií deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinu 18,9 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,021)
• signifikantní snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1000 pacientů a rok, samotná dieta 18 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,01).

Klinická účinnost a bezpečnost

Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla kontrola glykemie nedostatečná během monoterapie metforminem, vedlo po 6měsíční léčbě k dodatečnému statisticky signifikantnímu snížení průměru HbA1c ve srovnání s placebem (rozdíl mezi skupinami –0,7 % po dávce vildagliptinu 50 mg a 1,1 % po dávce vildagliptinu 100 mg). Podíl pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení HbA1c o >0,7 % oproti výchozí hodnotě byl statisticky signifikantně vyšší v obou skupinách léčených vildagliptinem plus metforminem (46 % a 60 %) ve srovnání se skupinou, která dostávala metformin plus placebo (20 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (průměrná denní dávka: 2020 mg). Průměrné snížení z výchozích hodnot HbA1c 8,4 % bylo –0,9 % při přidání vildagliptinu k metforminu a –1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon přidaný k metforminu byl pozorován průměrný přírůstek tělesné hmotnosti +1,9 kg ve srovnání s +0,3 kg u pacientů, kteří užívali vildagliptin současně s metforminem.

• V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až 6 mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní dávka: 1 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c –0,4 % při kombinaci vildagliptinu a metforminu a –0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla –0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině s vildagliptinem (1,7 %) ve srovnání se skupinou s glimepiridem (16,2 %). V době hodnocení při ukončení studie (po 2 letech) byl HbA1c v obou léčebných skupinách podobný výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly ve výskytu hypoglykemií přetrvávaly.

• V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem (průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (dávka metforminu na začátku léčby 1928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c –0,81 % při kombinaci vildagliptinu a metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,4 %) a –0,85 % při přidání gliklazidu k metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,5 %); bylo dosaženo statistické non-inferiority (95% CI –0,11–0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

• V klinické studii trvající 24 týdnů byla hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu s metforminem (postupně titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg dvakrát denně) jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů. Vildagliptin/met­formin 50 mg/1000 mg dvakrát denně snížily HbA1c o –1,82 %, vildagliptin/met­formin 50 mg/500 mg dvakrát denně o –1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát denně o –1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o –1,09 % z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientů s výchozí hodnotou >10,0 % byl vyšší.

• V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který nebyl dostatečně kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu 80 IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) přidaného k inzulinu statisticky významně větší než u kombinace placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem (22,9 %) než ve skupině s placebem (22,9 % oproti 29,6 %).

Kardiovaskulární riziko

Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z 37 klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky (průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům. Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovasku­lárních příčin byl podobný u vildagliptinu v porovnání s kombinovanými aktivními komparátory a placebem [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,611,11)]. MACE se objevily u 83 z 9599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze 7102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (podobné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF) definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68–1,70).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s vildagliptinem v kombinaci s metforminem u všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V ildagliptin/met­formin

Absorpce

Bioekvivalence byla prokázána mezi vildagliptinem/met­forminem a třemi kombinacemi sil (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg and 50 mg/1000 mg), proti prosté kombinaci tablet vildagliptinu a metformin hydrochloridu v odpovídajících dávkách.

Potrava neovlivňuje rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z přípravku obsahujícího vildagliptin/met­formin. Pokud byl přípravek podán s jídlem, byly rychlost a rozsah absorpce metforminu z přípravku obsahujícího vildagliptin/met­formin 50 mg/1000 mg sníženy, což se projevilo ve snížení Cmax o 26 %, AUC o 7 % a prodloužení Tmax (2,0 až 4,0 h).

Následující údaje reflektují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku DALTEX.

Vildagliptin

Absorpce

Po perorálním podání nalačno je vildagliptin rychle absorbován a vrcholové koncentrace v plazmě byly pozorovány za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholové koncentrace v plazmě na

• 2,5 hodiny, ale neovlivní celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek snížení Cmax (19%) ve srovnání s užitím dávky nalačno. Rozsah změny však není klinicky významný, takže vildagliptin může být podáván s jídlem nebo nalačno. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.

Distribuce

Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3 %) a vildagliptin je distribuován rovnoměrně mezi plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v rovnovážném stavu je po intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace

Metabolismus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69 % dávky. Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové části a odpovídá 57 % podané dávky s následnou amidovou hydrolýzou produktu (4 % dávky). Podle in vivo studie u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 k částečné hydrolýze vildagliptinu. Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými léčivými přípravky, které jsou CYP 450 inhibitory a/nebo induktory. V in vitro studiích bylo demonstrováno, že vildagliptin neinhibuje/ne­indukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků metabolizovaných enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.

Eliminace

Po perorálním podání [¹⁴C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická clearance 41 l/hodinu a renální clearance 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je přibližně 2 hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je přibližně 3 hodiny.

Linearita/neli­nearita

V terapeutickém rozmezí dávek stoupaly Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v závislosti na čase (AUC) přibližně proporcionálně v závislosti na dávce.

Charakteristika pacientů

Pohlaví: U zdravých mužů a žen v širokém rozmezí věku a body mass indexu (BMI) nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice vildagliptinu. DPP-4 inhibice vildagliptinem není pohlavím ovlivněna.

Věk: U zdravých starších jedinců (>70 let) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně) zvýšena o 32 %, s 18 % zvýšením vrcholové koncentrace v plazmě ve srovnání s mladými zdravými jedinci (18–40 let). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné. Inhibice DPP-4 vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Porucha funkce jater: U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A-C) nebyly žádné klinicky významné změny (maximum ~30%) v expozici vildagliptinu.

Porucha funkce ledvin: U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin byla systémová expozice vildagliptinu zvýšena (Cmax 8–66 %; AUC 32–134 %) a celková tělesná clearance byla snížena ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin.

Etnická skupina: Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku vildagliptinu.

Metformin

Absorpce

Po perorálním podání dávky metforminu je dosaženo maximální plazmatické koncentrace Cmax asi za

• 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg tablet metforminu je u zdravých jedinců přibližně 50–60 %. Po perorálním podání dávky bylo ve stolici nalezeno 20–30 % neabsorbované frakce.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie na zvířatech v délce až 13 týdnů s kombinací léčivých látek obsažených v přípravku DALTEX. Nebyly zjištěny žádné nové projevy toxicity, které by souvisely s kombinací látek. Následující údaje jsou zjištění ze studií provedených individuálně s vildagliptinem nebo metforminem.

Vildagliptin

Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u člověka založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno zpomalení přenosu intrakardiálních impulzů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. Do dávky 25 mg/kg u potkanů (5násobek expozice u člověka dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek expozice u člověka) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice, průjem a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla hodnocena u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená se sníženou hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu. Snížení hmotnosti plodů a změny na skeletu indikující opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při závažné toxicitě pro matky, dávky do 50 mg/kg (9násobek expozice u člověka) neměly žádný účinek. Studie pre a postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s toxicitou pro matku při dávce >150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a pokles motorické aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg (přibližně 200násobek expozice u člověka při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla provedena na myších po perorálním podávání dávek až do 1000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek expozice u člověka) a 100 mg/kg (16násobek expozice u člověka) nevyvolaly žádné takové změny. Zvýšená incidence těchto nádorů u myší není považována za reprezentativní a signifikantní riziko pro člověka na základě chybějící genotoxicity vildagliptinu a jeho základních metabolitů, výskytu nádorů pouze u jednoho druhu a vysokého stupně systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce >5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze. Ty byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce 5 mg/kg/den (přibližně ekvivalent AUC expozici při dávce 100 mg u člověka) byly pozorovány pouze puchýře, které byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s histopatolo­gickými změnami. Šupinatění kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s odpovídajícími histopatologickými změnami nebyly zaznamenány při dávkách >20 mg/kg/den (přibližně 3násobek AUC při expozici dávce 100 mg u člověka). Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce >80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během 4týdenního období regenerace.

Metformin

Neklinické údaje metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa

Kopovidon (K 25)

Krospovidon typ B

Hyprolosa

Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Hypromelosa (E 464)

Oxid titaničitý (E 171)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Makrogol 8000 (E 1521)

Mastek (E 553b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al-Al (OPA/Al/PVC) blistr

Velikosti balení: 10, 30, 60, 120, 180 nebo 360 potahovaných ta­blet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOCHEMIE Ltd., 1–10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

DALTEX 50 mg/850 mg potahované tablety :18/715/16-C

DALTEX 50 mg/1000 mg potahované tablety :18/716/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 2. 2018

Datum posledního prodloužení registrace:

Další informace o léčivu DALTEX

Jak se DALTEX podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 10

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Medochemie Ltd., Limassol
E-mail: jaroslav.litera@medochemie.com
Telefon: + 420 241 029 007