COPEGUS 200 MG - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Copegus 200 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světle růžové až růžové, oválné potahované tablety (na jedné straně vyryto RIB 200, na druhé ROCHE).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Copegus je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C (CHC).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a sledována lékařem, který má zkušenost s léčbou chronické hepatitidy C.

Viz také Souhrn údajů u přípravku (SPC) dalších léčivých přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Copegus k léčbě hepatititdy C.

Potahované tablety přípravku Copegus jsou podávány perorálně ve dvou dávkách současně s jídlem (ráno a večer). Vzhledem k teratogennímu potenciálu ribavirinu nesmí být tablety rozlomeny nebo rozdrceny.

Dávkování

Dávka přípravku Copegus je založena na tělesné hmotnosti pacienta, genotypu viru a léčivém přípravku, který je v kombinaci použit (viz tabulka 1). Tablety přípravku Copegus jsou podávány perorálně každý den, ve dvou rozdělených dávkách (ráno a večer) společně s jídlem.

Délka léčby závisí na léčivých přípravcích, které jsou použity v kombinaci a může být také závislá na rozdílnosti pacientů nebo charakteristice virů, včetně genotypu, stavu současné infekce, na předchozí léčbě, odpovědi na léčbu.

Viz SPC léčivého přípravku, který se použije v kombinaci s přípravkem Copegus.

Změna dávkování při výskytu nežádoucích účinků

Změna dávky přípravku Copegus závisí na léčivých přípravcích, se kterými se podává v kombinaci. Pokud má pacient závažné nežádoucí účinky, které by mohly souviset s ribavirinem, je třeba dávku ribavirinu upravit, nebo léčbu přerušit, pokud je to vhodné, do zmírnění nežádoucích účinků nebo snížení jejich závažnosti.

Tabulka 2 poskytuje doporučení pro úpravu dávky a přerušení léčby založené na koncentraci hemoglobinu a stavu srdečních funkcí pacienta.

• [1] Pacientům, kterým je podávána dávka 1000 mg (<75kg) nebo 1200 mg (>75mg), má být dávka přípravku Copegus snížena na 600 mg/den (podání jedné 200 mg tablety ráno a dvou 200 mg tablet večer). Dojde-li k ústupu změn, přípravek Copegus může být opět podán, a to v denní dávce 600 mg, na základě rozhodnutí ošetřujícího lékaře může být denní dávka dále zvýšena na 800 mg. Návrat k vyššímu dávkování se však nedoporučuje.

• [2] Pacientům, kterým je podávána dávka 800 mg (<65kg), 1000 mg (65–80 kg), 1200 mg (81–105 kg) nebo 1400 mg (>105 kg), se snižuje první dávka přípravku Copegus o 200 mg/den (s výjimkou pacientů, kterým je podáváno 1400 mg, snížení dávky má být o 400 mg/den). Pokud je to nutné, provede se druhé snížení dávky přípravky Copegus o dalších 200 mg/den. Při snížení dávky přípravku Copegus na 600 mg/den je pacientům podávána jedna 200 mg tableta ráno a dvě 200 mg tablety večer.

Další informace o úpravě dávkování a/nebo o ukončení léčby peginterferonem alfa nebo interferonem alfa v případě výskytu závažných nežádoucích účinků souvisejících s těmito přípravky je možné nalézt v SPC těchto přípravků.

Zvláštní skupiny pacientů

Podávání přípravku při poruše funkce ledvin: Doporučený režim dávkování (upravený na tělesnou hmotnost 75 kg) ribavirinu vede k výraznému zvýšení plazmatických koncentrací ribavirinu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Celková denní dávka přípravku Copegus má být snížena u pacientů s clearance kreatininu nižší nebo rovnou 50 ml/min, jak je uvedeno v tabulce 3 (viz rovněž bod 5.2).

Léčba má být zahájena (nebo se v ní pokračuje, pokud se porucha funkce ledvin rozvine v průběhu léčby) s extrémní opatrností a v průběhu celé léčby je nutné intenzivní sledování koncentrací hemoglobinu, přičemž mohou být nutné odpovídající úpravy (viz bod 4.4).

Pokud se objeví závažné nežádoucí účinky nebo laboratorní abnormality, přípravek Copegus je třeba vysadit, pokud je to vhodné, do zmírnění nežádoucích účinků nebo do snížení jejich intenzity. Pokud intolerance přetrvává po opakovaném zahájení léčby přípravkem Copegus, léčba má být ukončena. Údaje týkající se pediatrických subjektů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici.

Podávání přípravku při poruše funkce jater: Farmakokinetické vlastnosti ribavirinu nejsou funkcí jater ovlivněny (viz bod 5.2). Proto u nemocných s porušenou funkcí jater není úprava dávkování přípravku Copegus nutná..

Podávání přípravku pacientům starším 65 let: Významnější vliv věku nemocných na farmakokinetiku ribavirinu nebyl prokázán. Před zahájením podávání přípravku Copegus musí, být stejně jako u mladších nemocných, vyšetřena funkce ledvin.

Podávání přípravku pacientům ve věku do 18 let: Léčba přípravkem Copegus u dětí a adolescentů (< 18 let) se nedoporučuje, protože nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti kombinace s dalšími léčivými přípravky k léčbě hepatitidy C. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti u dětí a dospívajících (6–18 let) při podávání v kombinaci s peginterferonem alfa-2a. U dětí je třeba poměr přínosů a rizik hodnotit případ od případu (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

Přípravek Copegus je kontraindikován v následujících případech:

• – Hypersenzitivita na ribavirin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – Těhotenství (viz bod 4.4). Přípravek Copegus smí být podán pouze v případě, že výsledek těhotenského testu provedeného těsně před zahájením léčby je prokazatelně negativní.

• – Kojení (viz bod 4.6).

• – Anamnéza závažného onemocnění srdce, včetně nestabilizovaného nebo neléčeného onemocnění srdce, které se projevovalo v posledních 6 měsících.

• – Hemoglobinopatie (např. talasémie, srpkovitá anémie).

Kontraindikace dalších léčivých přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Copegus viz rovněž příslušná SPC těchto přípravků.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Copegus nesmí být použit samostatně.

Kombinovaná léčba ribavirinu s (peg)interfero­nem alfa

Vyskytuje se několik závažných nežádoucích účinků souvisejících s kombinovanou léčbou ribavirinem s (peg)interferonem alfa. Tyto zahrnují:

• – Účinky vážně ovlivňující psychiatrický a centrální nervový systém (jako je deprese, sebevražedné myšlenky, sebevražedné pokusy a agresivní chování, atd.)

• – Závažné poruchy zraku

• – Poruchy zubů a periodontu

• – Inhibice růstu u dětí a dospívajících, která u některých pacientů může být nevratná

Další podrobné informace o doporučeném sledování a postupech v případě výskytu těchto nežádoucích účinků naleznete před zahájením léčby v souhrnu údajů o přípravku (peg)interferon al­fa.

Riziko teratogenity: viz bod 4.6.

Před zahájením léčby ribavirinem musí být pacientka zevrubně informována o teratogenním riziku ribavirinu, nezbytnosti důsledné a účinné antikoncepce, možnosti, že antikoncepce může selhat a o nebezpečí teratogenního působení ribavirinu na plod v případě otěhotnění během léčby. Kontrola laboratorních parametrů v těhotenství viz také níže „Laboratorní testy“.

Kancerogenita: Mutagenní působení ribavirinu bylo prokázáno in vivo a in vitro v některých zkouškách genotoxicity. Nelze vyloučit potenciální kancerogenní účinky ribavirinu (viz bod 5.3).

Hemolýza a ovlivnění kardiovaskulárního systému: Snížení hladiny hemoglobinu pod 10 g/dl bylo zjištěno až u 15 % nemocných léčených po dobu 48 týdnů přípravkem Copegus v dávce 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a u 19 % nemocných léčených přípravkem Copegus v kombinaci s interferonem alfa-2a. Při podání přípravku Copegus v dávce 800 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a po dobu 24 týdnů došlo u 3 % pacientů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 10 g/dl. Riziko rozvoje anémie je vyšší v ženské populaci. Přestože ribavirin neovlivňuje přímo kardiovaskulární systém, může anémie vyvolaná přípravkem Copegus vést k narušení činnosti srdce anebo k exacerbaci příznaků koronárního srdečního onemocnění, či obojího. Pacientům s onemocněním srdce musí být proto přípravek Copegus podáván s velkou obezřetností. Před zahájením léčby je třeba vyšetřit funkci srdce a v průběhu léčby ji dobře sledovat, a pokud se objeví příznaky srdečního onemocnění, je nutné léčbu ukončit (viz bod 4.2). Zejména nemocní s městnavým srdečním selháním nebo infarktem myokardu v anamnéze a/nebo nemocní s předcházející nebo současnou dysrytmií musí být dobře monitorováni. U pacientů s onemocněním srdce je vhodné provést před zahájením léčby a v jejím průběhu vyšetření EKG. Dysrytmie (zejména supraventrikulární) dobře odpovídají na klasickou léčbu, ale často vedou k ukončení podávání přípravku.

V literatuře byly hlášeny pancytopenie a suprese kostní dřeně, které se vyskytly během 3 až 7 týdnů po podání ribavirinu a peginterferonu současně s azathioprinem. Tato myelotoxicita byla vratná během 4 až 6 týdnů po ukončení HCV antivirové léčby spolu s azathioprinem a nedošlo k jejímu opětnému objevení po znovuzahájení kterékoli předchozí léčby samotné (viz bod 4.5).

Užití kombinované terapie přípravkem Copegus s peginterferonem alfa-2a u pacientů s chronickou hepatitidou C, u kterých selhala předcházející léčba, nebylo adekvátně studováno u pacientů, kteří přerušili předchozí terapii z důvodu hematologických nežádoucích účinků. Lékaři vedoucí léčbu u těchto pacientů mají opatrně zvažovat poměr rizika oproti prospěchu při opakovaném zahájení léčby.

Akutní hypersenzitivita: Pokud se při podávání přípravku Copegus objeví příznaky akutní přecitlivělosti (např. kopřivka, angioedém, bronchokonstrikce, anafylaxe), je třeba podávání přípravku ihned přerušit a tyto příznaky neodkladně léčit. Prchavé vyrážky přerušení léčby nevyžadují.

Funkce jater: U nemocných, u kterých dojde v průběhu léčby přípravkem Copegus v kombinaci s dalšími léčivými přípravky ke zhoršení jaterních funkcí, je třeba léčbu přípravkem přerušit.

Pokračující a klinicky významné zvýšení hladiny ALT, které se nemění ani po snížení dávek přípravku nebo při kterém je zároveň zvýšená hladina přímého bilirubinu, vyžaduje ukončení podávání přípravku.

Poškození ledvin: U nemocných s poškozenou funkcí ledvin je vzhledem k snížené clearance změněna farmakokinetika ribavirinu. Proto je u všech pacientů doporučeno před zahájením podávání přípravku Copegus přednostně vyšetřit funkce ledvin stanovením clearance kreatininu. U nemocných s hladinou kreatininu v séru vyšší než 2 mg/dl nebo s clearance kreatininu nižší než 50 ml/min byly pozorovány významně zvýšené koncentrace ribavirinu v plazmě, proto se u těchto pacientů doporučuje úprava dávky přípravku Copegus (viz body 4.2 a 5.2).

Během léčby je třeba pravidelně a pečlivě monitorovat hladinu hemoglobinu a provést potřebná opatření (viz bod 4.2).

Transplantace: Bezpečnost a účinnost léčby peginterferonem alfa-2a a přípravkem Copegus nebyla u pacientů po transplantaci jater a jiných transplantacích stanovena. Při užití peginterferonu alfa-2a samotného nebo v kombinaci s přípravkem Copegus byly hlášeny případy odmítnutí jaterního a ledvinového transplantátu.

Souběžná infekce HIV/HCV: V konkrétních Souhrnech údajů o přípravku jsou uvedeny informace týkající se užívání antiretrovirových léčivých přípravků souběžně s léčbou HCV, které upozorňují na toxické účinky specifické pro jednotlivé přípravky a toxické účinky, které mohou potenciálně nastat při podávání ribavirinu a dalších léčivých přípravků. Ve studii NR15961 prováděné u pacientů současně léčených stavudinem a interferonem kombinovaným s ribavirinem nebo interferonem bez ribavirinu byla incidence pankreatitidy a/nebo laktátové acidózy 3 % (12/398).

U pacientů s chronickou hepatitidou C a současnou infekcí HIV léčených intenzivní antiretrovirovou léčbou (Highly Active Anti-Retroviral Therapy – HAART) je zvýšené riziko výskytu závažných nežádoucích účinků (např. laktátové acidózy, periferní neuropatie, pankreatitidy).

U současně infikovaných pacientů s pokročilou cirhózou, kteří jsou léčeni přípravkem Copegus v kombinaci s interferony a kteří dostávají HAART, může být vyšší riziko dekompenzace jaterního onemocnění a možného úmrtí. Výchozí proměnné u HIV-HCV infikovaných pacientů s cirhózou, které mohou nastat v souvislosti s dekompenzací jaterního onemocnění, zahrnují: vzestup sérového bilirubinu, pokles hemoglobinu, vzestup alkalické fosfatázy nebo snížení počtu krevních destiček a léčbu didanosinem (ddI). Proto je při nasazení kombinace peginterferonu alfa-2a a přípravku Copegus ke stávající antiretrovirové léčbě HAART třeba postupovat se zvýšenou opatrností (viz bod 4.5).

Současné užití ribavirinu a zidovuidnu není doporučeno vzhledem ke zvýšenému riziku anémie (viz bod 4.5).

Koinfikovaní pacienti musí být během léčby pečlivě monitorováni na zjištění známek a symptomů jaterní dekompenzace (včetně ascitu, encefalopatie, krvácení z varixů, snížené jaterní syntetické funkce, např. Child-Pugh skóre 7 nebo více). Child-Pugh skóre může být ovlivněno faktory, které se vztahují k léčbě (tj. nepřímá hyperbilirubinemie, snížený albumin), a nemusí nutně znamenat jaterní dekompenzaci. Léčba přípravkem Copegus v kombinaci s dalšími léčivými přípravky má být neprodleně přerušena u pacientů s jaterní dekompenzací.

Současné podávání přípravku Copegus a didanosinu se nedoporučuje vzhledem k riziku mitochondriální toxicity (viz bod 4.5). Dále je třeba se vyvarovat současného podávání přípravku Copegus a stavudinu, aby se omezilo riziko kumulované mitochondriální toxicity.

Laboratorní testy: Před zahájením léčby musí být u všech nemocných provedeny standardní hematologické testy a biochemická vyšetření krve (kompletní krevní obraz s diferenciálním rozpočtem, stanovením počtu trombocytů, koncentrace minerálů, glukózy, sérového kreatininu, jaterních funkčních testů, kyseliny močové). Uspokojivé vstupní hodnoty, které lze použít jako vodítko před zahájením léčby přípravkem Copegus jsou:

Hemoglobin: > 12 g/dl (ženy); > 13 g/dl (muži)

U nemocných současně infikovaných HIV-HCV jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti léčby u jedinců s počtem CD4+ buněk nižším než 200 buněk/pl. Při léčbě nemocných s nízkým počtem CD4+ buněk je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Laboratorní testy mají být zopakovány ve 2. a 4. týdnu po zahájení léčby a dále periodicky s ohledem na klinické požadavky.

Ženy ve fertilním věku: Ženám léčeným přípravkem Copegus musí být v průběhu léčby a 4 měsíce po jejím ukončení prováděn každý měsíc těhotenský test. Při léčbě a 7 měsíců po jejím ukončení musí být těhotenský test v měsíčním intervalu prováděn také partnerkám mužů léčených tímto přípravkem.

Přípravek Copegus může indukcí hemolýzy vést k vzestupu koncentrace kyseliny močové a způsobit rozvoj dny a proto u predisponovaných pacientů musí být koncentrace kyseliny močové pečlivě sledována.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi ribavirinem podávaným v kombinaci s peginterferonem alfa-2a, interferonem alfa-2b a antacidy byly sledovány v klinických studiích. Koncentrace ribavirinu podávaného samostatně nebo při podávání současně s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2a jsou obdobné.

Dlouhý poločas přípravku Copegus způsobuje, že jakékoli potenciální interakce mohou přetrvávat až 2 měsíce po jeho vysazení (5 poločasů ribavirinu).

Studie prováděné in vitro na mikrozomech lidských a potkaních jater neprokázaly, že metabolizmus ribavirinu probíhá prostřednictvím enzymů cytochromu P450. Ribavirin neinhibuje enzymy cytochromu P450. Studie toxicity neprokázaly, že by ribavirin indukoval jaterní enzymy. Potenciál k interakcím prostřednictvím enzymů cytochromu P450 je tedy malý.

Antacida: Současné podávání antacid obsahujících hořčík, hliník a metikon snížilo biologickou dostupnost 600 mg ribavirinu; AUCtf byla snížena o 14 %. Není vyloučeno, že snížená biologická dostupnost byla ve studii podmíněna zpomaleným přestupem ribavirinu nebo změněným pH. Tyto interakce nejsou považovány za klinicky relevantní.

Analoga nukleosidů: In vitro bylo prokázáno, že ribavirin inhibuje fosforylaci zidovudinu a stavudinu. Klinický význam těchto pozorování není jasný. Přesto na základě těchto pozorování provedených in vitro nelze vyloučit, že současné podávání přípravku Copegus se zidovudinem nebo stavudinem může vést ke zvýšení HIV virémie. U nemocných léčených současně přípravkem Copegus a jedním z těchto přípravků je proto doporučeno pečlivé sledování plazmatické koncentrace HIV RNA. Dojde-li ke zvýšení koncentrace HIV RNA, je třeba znovu zvážit současné podávání ribavirinu a inhibitorů reverzní transkriptázy.

Didanozin (ddI): Současné podávání ribavirinu a didanosinu se nedoporučuje. Expozice didanosinu nebo jeho aktivního metabolitu (dideoxyadenosin 5' – trifosfát) je in vitro při současném podávání ribavirinu zvýšena. Při současném podávání ribavirinu byly zaznamenány případy fatálního jaterního selhání, stejně jako případy periferní neuropatie, pankreatitidy a symptomatické hyperlaktatemi­e/laktátové acidózy.

Azathioprin: Vzhledem k inhibičnímu účinku ribavirinu na inosin monofosfát dehydrogenázu, může ribavirin ovlivnit metabolismus azathioprinu, což může vést k akumulaci 6-methylthioinosin monofosfátu (6-MTIMP), která byla spojována s myelotoxicitou u pacientů léčených azathioprinem. Z tohoto důvodu nemá být současně s azathioprinem podáván přípravek Copegus společně s peginterferonem alfa-2a. V ojedinělých případech, kde prospěch z podání přípravku Copegus současně s azathioprinem převažuje možné riziko, je v průběhu současného podávání azathioprinu doporučováno podrobné hematologické sledování z důvodu včasného určení příznaků myelotoxicity a následného ukončení léčby těmito léky (viz bod 4.4).

Nemocní současně infikovaní HIV-HCV

Ve farmakokinetické studii, která trvala 12 týdnů a zjišťovala, jak ribavirin ovlivňuje intracelulární fosforylaci některých nukleosidových inhibitorů reversní transkriptázy (lamivudin, zidovudin a stavudin), nebyly pozorovány u 47 nemocných současně infikovaných HIV-HCV žádné lékové interakce. Konfidenční intervaly však byly z důvodu vysoké variability poměrně široké. Plazmatická expozice ribavirinu nebyla ovlivněna současným podáváním nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTIs).

Při podávání zidovudinu jako součásti režimu užitého k léčbě HIV byla zaznamenaná exacerbace anémie způsobená ribavirinem, ačkoli přesný mechanismus zůstává nejasný. Současné užití ribavirinu se zidovudinem není doporučeno vzhledem ke zvýšenému riziku anémie (viz bod 4.4). Pokud již byl stanovený kombinovaný režim ART, je třeba zvážit nahrazení zidovudinu. Toto je zvláště důležité u pacientů se známou anamnézou zidovudinem indukované anémie.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Preklinické údaje: Na všech zvířecích modelech, které byly příslušným způsobem studovány, byl prokázán jednoznačný teratogenní a/nebo embryocidní účinek ribavirinu a to již v dávkách nižších než jsou doporučené humánní dávky. Vrozené vady se projevily na lebce, patře, oku, čelisti, končetinách, skeletu a na gastrointestinálním traktu. Zvyšování dávky ribavirinu vedlo k zvýšení frekvence a závažnosti vrozených vad. Přežití plodů a mláďat se snižovalo.

Nemocné ženy: Přípravek Copegus nesmí užívat těhotné ženy (viz bod 4.3 a bod 4.4). V průběhu léčby musí být věnována maximální pozornost tomu, aby pacientky neotěhotněly. Léčba přípravkem Copegus smí být zahájena pouze při negativním těhotenském testu provedeném bezprostředně před začátkem léčby. Každá antikoncepční metoda může selhat. Proto je nezbytné, aby žena ve fertilním věku používala v průběhu léčby a 4 měsíce po jejím ukončení účinnou metodu antikoncepce a po celou dobu léčby musí být jednou měsíčně prováděn těhotenský test. Jestliže žena v průběhu léčby nebo 4 měsíce po ukončení léčby otěhotní, musí být upozorněna na velké riziko teratogenního působení ribavirinu na plod.

Nemocní muži a jejich partnerky: Partnerky mužů léčených přípravkem Copegus nesmí během léčby tímto přípravkem otěhotnět. Ribavirin se hromadí uvnitř buněk a z těla se vylučuje jen velmi pomalu. Ribavirin podaný zvířeti v dávce menší než je dávka klinicky používaná způsobuje změny spermatu. Zatím není známo, zda ribavirin obsažený ve spermatu může v průběhu oplodnění vajíčka uplatnit svůj teratogenní účinek. Proto buď pacientům, nebo jejich partnerkám ve fertilním věku musí být v průběhu léčby přípravkem Copegus a 7 měsíců po jejím ukončení doporučeno používání účinné metody antikoncepce. Před zahájením léčby musí být proveden těhotenský test. Muži, jejichž partnerka je již těhotná, musí k zabránění přenosu ribavirinu do těla ženy používat kondom.

Kojení: Není známo, zda se ribavirin vylučuje do lidského mléka. U kojených dětí může dojít k nežádoucím účinkům, proto musí být kojení ukončeno před zahájením léčby.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Copegus nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorové vozidlo a obsluhovat stroje. Nicméně peginterferon alfa nebo interferon alfa nebo další léčivé přípravky použité v kombinaci s přípravkem Copegus však tento vliv mít mohou. Viz rovněž SPC dalších přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Copegus.

4.8 Nežádoucí účinky

Charakteristickou bezpečnostní komplikací při podávání ribavirinu je hemolytická anémie vyskytující se v průběhu prvních týdnů terapie. Hemolytická anémie spojovaná s léčbou ribavirinem může mít za následek zhoršení srdeční funkce a/nebo zhoršení již existujícího srdečního onemocnění. U některých pacientů bylo také pozorováno zvýšení hodnot kyseliny močové a bilirubinu spojené s hemodialýzou (viz níže a bod 4.4).

Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě jsou hlášeny z klinických studií a/nebo jsou to nežádoucí účinky ze spontánních hlášení získaných primárně při léčbě přípravkem Copegus používaným v kombinaci s interferonem alfa-2a nebo peginterferonem alfa-2a.

Nežádoucí příhody hlášené u pacientů, kterým byl podáván Copegus v kombinaci s interferonem alfa-2a jsou v podstatě stejné jako nežádoucí příhody hlášené při podávání přípravku Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a.

Viz také SPC léčivých přípravků, které jsou používány v kombinaci s přípravkem Copegus, kde lze nalézt nežádoucí účinky těchto léčivých přípravků.

Chronická hepatitida C

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky přípravku Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a v dávce 180 pg byly většinou mírné či středně závažné. Většinu z nich bylo možné zvládnout bez nutnosti úpravy dávkování či přerušení léčby.

Chronická hepatitida C u dříve nereagujících pacientů

Celkový bezpečnostní profil přípravku Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a u dříve nereagujících pacientů byl podobný jako u pacientů dosud neléčených. V klinické studii s pacienty nereagujícími na předchozí léčbu pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem, kde pacienti podstupovali léčbu trvající 48 nebo 72 týdnů, byla frekvence ukončení z důvodu nežádoucích účinků nebo laboratorních abnormalit spojených s léčbou peginterferonem alfa-2a a přípravkem Copegus 6 % resp. 7 % při délce léčby 48 týdnů a 12 % resp. 13 % při délce léčby 72 týdnů. Podobně u pacientů s cirhózou nebo s přechodem do cirhózy byla frekvence ukončení léčby peginterferonem alfa-2a a přípravkem Copegus vyšší u ramene s délkou léčby 72 týdnů (13 % a 15 %) než 48 týdnů (6 % a 6 %). Pacienti, kteří ukončili předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem z důvodu hematologické toxicity, byli ze zařazení do studie vyloučeni.

• V další klinické studii byli pacienti nereagující na terapii s pokročilou fibrózou nebo cirhózou (Ishak skóre 3 až 6) a s výchozím počtem krevních destiček dosahujícím jen 50 000/mm³ léčeni po dobu 48 týdnů. Hematologické laboratorní abnormality pozorované v průběhu prvních 20 týdnů studie zahrnovaly anémii (26 % pacientů mělo hladinu hemoglobinu < 10g/dl), neutropenii (30 % pacientů mělo ANC pod 750/mm3), a trombocytopenii (13 % pacientů mělo počet trombocytů < 50 000 mm3) (viz bod 4.4).

Chronická hepatitida C a současná infekce virem lidské imunodeficience

Profil nežádoucích účinků je u nemocných současně infikovaných HIV-HCV léčených peginterferonem alfa-2a samotným nebo v kombinaci s ribavirinem obdobný jako u nemocných infikovaných pouze HCV. U pacientů současně infikovaných HIV-HCV dostávajících kombinovanou terapii přípravkem Copegus a peginterferonem alfa-2a byly zaznamenány další nežádoucí účinky u > 1 % až do < 2 % pacientů: hyperlaktacidé­mie/laktátová acidóza, chřipka, pneumonie, emoční labilita, apatie, faryngolaryngeální bolest, zánět rtu, získaná lipodystrofie a chromaturie. Léčba peginterferonem alfa-2a byla v průběhu prvních čtyř týdnů provázena poklesem absolutního počtu CD4+ buněk, bez poklesu procentuálního zastoupení CD4+ buněk. Pokles CD4+ buněk byl po snížení dávkování nebo po ukončení léčby reverzibilní. V průběhu léčby peginterferonem alfa-2a ani po jejím ukončení nebyl pozorován žádný negativní účinek na kontrolu HIV virémie. Existují jen omezené údaje o bezpečnosti přípravku u současně infikovaných pacientů s počtem CD4+ buněk < 200 buněk/pl (viz SPC přípravku peginterferon alfa-2a).

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem Copegus primárně

v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a

* Zaznamenané po uvedení přípravku na trh

Laboratorní hodnoty: Většinu laboratorních odchylek se v klinických studiích s přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a podařilo odstranit úpravou dávkování (viz bod 4.2). Při léčbě kombinací peginterferonu alfa-2a a přípravku Copegus se u 2 % pacientů objevilo zvýšení hladin ALT, které vyžadovalo úpravu dávky či přerušení léčby.

Hemolýza je dávku limitující toxicita u léčby ribavirinem. Snížení hladiny hemoglobinu pod 10 g/dl bylo zjištěno u 15 % nemocných léčených po dobu 48 týdnů přípravkem Copegus v dávce 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a u 19 % nemocných léčených přípravkem Copegus v kombinaci s interferonem alfa-2a. Při podání přípravku Copegus v dávce 800 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a po dobu 24 týdnů došlo u 3 % pacientů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 10 g/dl. Ve většině případů dochází k poklesu koncentrace hemoglobinu časně na počátku léčby, následně se koncentrace hemoglobinu stabilizuje kompenzačním zvýšením počtu retikulocytů.

Anemie, leukopenie i trombocytopenie byly ve většině případů jen mírného stupně (stupeň 1 dle WHO). Laboratorní změny hodnocené stupněm 2 podle WHO klasifikace byly zaznamenány v koncentraci hemoglobinu (4 % pacientů), v počtu leukocytů (24 %), a v počtu krevních destiček (2 %). Středně těžká (absolutní počet neutrofilů (ANC): 0,749–0,5×10⁹/l) a těžká (ANC: < 0,5×109/l) neutropenie byla pozorována u 24 % (216/887) a u 5 % (41/887) nemocných léčených po dobu 48 týdnů přípravkem Copegus 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a.

Zvýšená koncentrace kyseliny močové a nepřímého bilirubinu (projev hemolýzy) byla prokázána u některých nemocných léčených kombinací přípravku Copegus s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a, k úpravě laboratorních změn došlo v průběhu 4 týdnů po ukončení léčby. V ojedinělých případech (2/755) byly laboratorní změny provázeny klinickými příznaky (akutní záchvat dny).

Laboratorní hodnoty pro nemocné současně infikované HIV-HCV

Hematologická toxicita – neutropenie, trombocytopenie a anemie – se častěji vyskytuje u nemocných současně infikovaných HIV-HCV. Zpravidla ji lze ovlivnit úpravou dávkování a použitím růstových faktorů, jen zřídka je nutné léčbu předčasně ukončit. Pokles ANC pod hranici 500 buněk/mm³ byl zaznamenán u 13 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 11 % nemocných v rámci kombinované léčby. Pokles krevních destiček pod hranici 50 000 destiček/mm³ byl zaznamenán u 10 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 8 % nemocných v rámci kombinované léčby. Anemie (hemoglobin <10 g/dl) byla zaznamenána u 7 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 14 % nemocných v rámci kombinované léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:

4.9 Předávkování

V klinických studiích nebyl zaznamenán jediný případ předávkování přípravkem Copegus. U osob, kterým byly podány dávky vyšší než čtyřnásobek maximální doporučené dávky, byla zaznamenána hypokalcemie a hypomagneziemie. V mnoha z těchto případů byl ribavirin podán intravenózně. Z důvodu velkého distribučního objemu ribavirinu nelze významné množství ribavirinu z těla hemodialýzou efektivně odstranit.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidy a nukleotidy (kromě inhibitorů reverzní transkriptázy), ATC kód: J05A B04.

Mechanismus účinku: Ribavirin je syntetický nukleosidový analog, který in vitro vykazuje aktivitu proti některým RNA a DNA virům. Způsob, jakým ribavirin působí proti viru HCV, není znám.

U příznivě reagujících pacientů s hepatitidou C, kteří jsou léčeni 180 pg peginterferonu alfa-2a dochází k bifázickému poklesu koncentrace HCV RNA. V první fázi dochází k poklesu za 24 až 36 hodin po první dávce peginterferonu alfa-2a a následuje ji druhá fáze poklesu, která u pacientů, kteří dosáhnou setrvalé odpovědi, trvá dalších 4–16 týdnů. Copegus nemá u pacientů léčených kombinací přípravku Copegus a pegylovaného interferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a významný účinek na počáteční kinetiku viru v průběhu prvních 4–6 týdnů léčby.

Význam monoterapie perorálně podávaného ribavirinu pro léčbu chronické hepatitidy C byl hodnocen v několika klinických studiích. Ukázalo se, že 6 až 12 měsíců trvající monoterapie ribavirinem ani šesti měsíční následující období nemá vliv na eliminaci viru hepatitidy (HCV-RNA) ani na zlepšení histologie jater.

Klinická účinnost a bezpečnost

Copegus v kombinaci s DAA

Podrobné klinické údaje týkající se přímých antivirotik používaných v kombinaci s přípravkem Copegus – viz příslušná SPC těchto přípravků. V tomto SPC je podrobně popsáno pouze použití přípravku Copegus v kombinaci s (peg)interferonem.

Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a

Predikce příznivé a nepříznivé odezvy na léčbu

Viz SPC peginterferonu alfa-2a.

Výsledky klinických studií u dosud neléčených pacientů

Účinnost a bezpečnost kombinace přípravku Copegus a peginterferonu alfa-2a byly ověřeny ve dvou pilotních studiích (NV15801 + NV15942), kterých se zúčastnilo celkem 2405 pacientů. Do studií byli zařazeni pacienti dosud neléčení interferonem, s chronickou hepatitidou C ověřenou detekovatelnou hladinou HCV RNA v séru, zvýšenými hodnotami ALT a jaterní biopsií konzistentní s infekcí chronickou hepatitidou C. Do studie NR15961 byli zahrnuti pouze nemocní současně infikovaní HIV-HCV (viz tabulka 13). Tito nemocní měli stabilizované onemocnění HIV s průměrným počtem CD4+ T lymfocytů přibližně 500 buněk/pl.

Studie NV15801 (1121 léčených pacientů) srovnávala účinnost 48 týdnů léčby peginterferonem alfa-2a (180 pg jednou týdně) a přípravkem Copegus (1000/1200 mg denně) oproti monoterapii peginterferonem alfa-2a nebo kombinaci ribavirinu s interferonem alfa-2b. Kombinace peginterferonu alfa-2a a přípravku Copegus byla významně účinnější než monoterapie peginterferonem alfa-2a nebo kombinace ribavirinu s interferonem alfa-2b.

Studie NV15942 (1284 léčených pacientů) srovnávala účinnost dvojího trvání léčby (24 týdnů nebo 48 týdnů) a dvojího dávkování přípravku Copegus (800 mg oproti 1000/1200 mg).

Uspořádání léčby, trvání léčby a výsledky studií prováděných u nemocných infikovaných pouze HCV a u nemocných infikovaných současně HIV-HCV jsou uvedeny v tabulkách 5, 6, 7 a 13. Virologická odpověď byla definována jako stav, kdy nelze prokázat HCV RNA pomocí testu COBAS AMPLICOR^TM HCV Test, verze 2,0 (s detekčním limitem 100 kopií/ml, což odpovídá 50 mezinárodním jednotkám/ml) a setrvalá odpověď jako jeden negativní vzorek z doby přibližně 6 měsíců po ukončení léčby.

95% CI pro rozdíl: 3 % až 16 %, hodnota p (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,003

Virologická odezva pacientů monoinfikovaných HCV léčených kombinací přípravku Copegus a peginterferonu alfa-2a ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, respektive ve vztahu ke genotypu, virové náloži před léčbou a rychlé virologické odpovědi v týdnu 4, je shrnuta v tabulce 6, resp. v tabulce 7. Výsledky studie NV15942 jsou podkladem pro doporučení různých léčebných režimů na základě genotypu, virové nálože na počátku léčby a virologické odpovědi v týdnu 4 (viz tabulka 1, 6 a 7).

Rozdíly mezi jednotlivými způsoby léčby nebyly obecně ovlivněny přítomností či nepřítomností cirhózy, proto jsou léčebná doporučení pro genotyp 1, 2 a 3 nezávislá na této vstupní charakteristice.

Nízká virová nálož = < 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml

Možnost zkrácení léčby na 24 týdnů byla u pacientů s genotypem 1 a 4 zvažována na základě dosažení setrvalé rychlé virologické odpovědi, která byla ve studiích NV15942 a ML17131 pozorována u pacientů s rychlou virologickou odpovědí v týdnu 4 (viz tabulka 7).

Nízká virová nálož = < 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml

RVR = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4 a nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 24

Navzdory omezenému množství údajů dostupná data ukazují, že zkrácení doby léčby na 24 týdnů může být spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 8).

Byla zkoumána možnost zkrácení léčby na 16 týdnů u pacientů s genotypem 2 nebo 3 na základě setrvalé rychlé virologické odpovědi pozorované u pacientů, kteří měli rychlou virologickou odpověď v týdnu 4 ve studii NV17317 (viz tabulka 9).

Ve studii NV17317 u pacientů infikovaných virovým genotypem 2 nebo 3 všichni pacienti dostávali peginterferon alfa-2a 180 pg sc jednou týdně a Copegus v dávce 800 mg a byli randomizováni k léčbě trvající buď 16, nebo 24 týdnů. Celková léčba v trvání 16 týdnů skončila s nižší setrvalou protivirovou odpovědí (65 %) než léčba trvající 24 týdnů (76 %) (p < 0,0001).

Setrvalá protivirová odpověď dosažená léčbou trvající 16 a 24 týdnů byla také zkoumána v retrospektivní analýze podskupin pacientů, kteří byli HCV RNA negativní v týdnu 4 a měli na počátku LVL (viz tabulka 9)

Nízká virová nálož = < 800,000 IU/ml na začátku; Vysoká virová nálož = > 800,000 IU/ml na začátku

RVR = rapid viral response – rychlá protivirová odpověď (HCV RNA negativní) v týdnu 4

V současnosti není jasné, zda vyšší dávka přípravku Copegus (tj. 1000/1200/mg/den v závislosti na tělesné hmotnosti) má za následek vyšší poměry setrvalé virologické odpovědi (SVR) v porovnání s dávkou 800 mg/den v případě, že je léčba zkrácena na 16 týdnů.

Data ukazující, že zkrácení léčby na 16 týdnů je spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 10)

Léčba chronické hepatitidy C u dříve nereagujících pacientů

Ve studii MV17150 byli pacienti, kteří nereagovali na předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa-2b s ribavirinem, randomizováni do čtyř rozdílých skupin léčby:

• peginterferon alfa-2a 360 pg/týden po dobu 12 týdnů, následovaných 180 pg/týden po dobu dalších 60 týdnů;
• peginterferon alfa-2a 360 pg/týden po dobu 12 týdnů následovaných 180 pg/týden po dobu dalších 36 týdnů;
• peginterferon alfa-2a 180 pg/týden po dobu 72 týdnů;
• peginterferon alfa-2a 180 pg/týden po dobu 48 týdnů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorázovém podání přípravku Copegus per os je ribavirin rychle absorbován (medián Tmax 1–2 hodiny). Průměrný poločas terminální fáze vylučování ribavirinu po jedné dávce přípravku Copegus se pohybuje mezi 140 a 160 hodinami. Absorpce ribavirinu je podle literárních údajů velmi dobrá, přibližně 10 % dávky označené radionuklidem odchází se stolicí. Absolutní biologická dostupnost přípravku je přibližně 45 %-65 %, což je podmíněno metabolizmem při prvním průchodu játry. Podání jednotlivé dávky ribavirinu v rozmezí od 200 do 1200 mg je charakterizováno přibližně přímou úměrou mezi dávkou a AUCtf. Střední zjevná perorální clearance ribavirinu po podání jednotlivé dávky 600 mg přípravku Copegus kolísá mezi 22 a 29 litry/hodinu. Distribuční objem přípravku Copegus je přibližně 4500 litrů. Ribavirin se neváže na plazmatické bílkoviny.

Farmakokinetika ribavirinu podávaného ve formě jedné perorální dávky přípravku Copegus vykazuje velkou inter- a intraindividuální variabilitu (intraindividuální variabilita < 25 % AUC i Cmax), která může být dána rozsáhlým metabolizmem prvního průchodu játry a přesunem uvnitř a vně krevního kompartmentu.

Transport ribavirinu v neplazmatických kompartmentech byl intenzivně studován v červených krvinkách a za nejdůležitější cestu transportu je považován transport uskutečňovaný prostřednictvím ekvilibračního přenašeče nukleosidů typu es. Tento přenašeč se nachází prakticky na všech druzích buněk, což je příčinou velkého distribučního objemu ribavirinu. Poměr koncentrace ribavirinu v krvi a v plazmě odpovídá přibližně poměru 60:1; vysoká hladina ribavirinu v krvi je způsobena jeho sekvestrací v červených krvinkách.

Ribavirin je metabolizován dvěma způsoby: 1) reverzibilní fosforylací, 2) odbouráváním, které spočívá v deribozylaci a hydrolýze amidů za vzniku metabolitů kyseliny triazolkarboxylové. Ribavirin a oba jeho metabolity – triazolkarboxamid a kyselina triazolkarboxylová – jsou vylučovány ledvinami.

Při opakovaném podávání dochází k značné akumulaci ribavirinu v plazmě, AUC12hod opakovaného podávání je vůči jednorázovému podání šestinásobná (podle literárních údajů). Ustáleného stavu je při podávání 600 mg přípravku v perorální formě dvakrát denně dosaženo přibližně po 4 týdnech, střední ustálený stav koncentrace přípravku v plazmě odpovídá přibližně 2200 ng/ml. Po ukončení podávání přípravku je jeho poločas zhruba 300 hodin, což pravděpodobně odráží jeho pomalou eliminaci z neplazmatických kompartmentů.

Vliv jídla: Jídlo s vysokým obsahem tuků podávané současně s jednou dávkou 600 mg přípravku Copegus zvyšuje biologickou dostupnost přípravku. Expoziční parametry ribavirinu – AUC(0–192 hod) a Cmax se zvyšují o 42 %, resp. 66 %, jestliže je přípravek Copegus podán společně se snídaní s vysokým obsahem tuků na rozdíl od podání nalačno. Klinický význam výsledků této studie hodnotící podání jedné dávky přípravku není zřejmý. Expozice ribavirinu při opakovaném podávání přípravku společně s jídlem byla porovnávána u nemocných léčených kombinací peginterferonu alfa-2a a přípravku Copegus s nemocnými léčenými kombinací interferonu alfa-2b a ribavirinu. K dosažení optimální plazmatické koncentrace ribavirinu je doporučeno užívat ribavirin společně s jídlem.

Funkce ledvin: Zjevná clearance ribavirinu je snížena u pacientů s clearance kreatininu <50 ml/min, včetně pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou trvale závislí na hemodialýze, a představuje přibližně 30 % hodnoty zjištěné u pacientů s normální funkcí ledvin. Na základě malé studie u pacientů se středně závažným nebo závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min), kterým byly podávány snížené denní dávky 600 mg a 400 mg přípravku Copegus, byla zjištěna o 20 až 30 % vyšší plazmatická expozice ribavirinu (AUC) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu >80 ml/min), kterým byla podávána standardní dávka přípravku Copegus. U pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou trvale závislí na hemodialýze a kterým byly podávány denní dávky 200 mg přípravku Copegus, byla průměrná hodnota expozice ribavirinu (AUC) přibližně o 20 % nižší ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, kterým byla podávána standardní denní dávka 1000/1200 mg přípravku Copegus. Ribavirin v plazmě je odstraňován hemodialýzou s extrakčním poměrem přibližně 50 %; nicméně z důvodu jeho velkého distribučního objemu nelze významné množství ribavirinu z těla hemodialýzou odstranit efektivně. Zvýšené počty nežádoucích účinků léku byly zaznamenány u pacientů se středně závažným nebo závažným poškozením ledvin, kterým byly podávány dávky hodnocené v této studii.

Na základě farmakokinetického modelování a simulace se u pacientů s výraznou poruchou funkce ledvin doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Očekává se, že tato úprava dávek povede k plazmatickým expozicím ribavirinu srovnatelným s hladinami dosaženými u pacientů s normální funkcí ledvin léčených standardními dávkami přípravku Copegus. Většina doporučených dávek byla odvozena na základě farmakokinetických modelů a simulace a nebyla hodnocena v klinických studiích.

Funkce jater: Farmakokinetika jedné dávky ribavirinu je u nemocných s mírnou, středně těžkou i těžkou jaterní dysfunkcí (klasifikace Child-Pugh A, B nebo C) obdobná jako u zdravých jedinců.

Podávání přípravku pacientům starším 65 let: U starších jedinců nebyly provedeny zvláštní farmakokinetické studie. Ve farmakokinetických studiích, které byly publikovány, nehrál věk nemocných v ovlivnění kinetiky ribavirinu významnou roli; rozhodujícím faktorem byly renální funkce.

Podávání přípravku pacientům ve věku do 18 let: Viz SPC léčivých přípravků, které jsou indikovány v kombinaci s přípravkem Copegus u této populace. U pacientů mladších 18 let nebyly provedeny žádné farmakokinetické analýzy s přípravkem Copegus.

Populační farmakokinetika: Populační farmakokinetické analýzy byly provedeny za použití hodnot plazmatické koncentrace získaných v pěti klinických studiích. Statisticky významné spoluproměnné v modelu clearance byly rasový původ a tělesná hmotnost, klinicky významná však byla pouze tělesná hmotnost. Clearance se zvyšovala s rostoucí tělesnou hmotností v rozmezí od 17,7 do 24,8 l/h v rozmezí tělesné hmotnosti od 44 do 155 kg. Clearance kreatininu (snížená až na 34 ml/min) neměla vliv na clearance ribavirinu.

Přenos do ejakulátu: Byl studován přenos ribavirinu ejakulátem. Koncentrace ribavirinu v ejakulátu jsou přibližně dvakrát vyšší než v séru. Byla však odhadnuta systémová expozice ribavirinu u partnerky po sexuálním styku s pacientem léčeným ribavirinem a je extrémně nízká ve srovnání s léčebnými plazmatickými hladinami ribavirinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na všech zvířecích modelech, které byly příslušným způsobem studovány, byl prokázán jednoznačný embryotoxický a/nebo teratogenní účinek ribavirinu a to již v dávkách nižších než jsou dávky doporučené v humánní medicíně. Vrozené vady se projevily na lebce, patře, oku, čelisti, končetinách, skeletu a na gastrointestinálním traktu. Vyšší dávkování vedlo k častějšímu výskytu závažnějších vrozených vad. Přežití plodů a mláďat bylo nižší.

Studie na zvířatech (včetně studií provedených na psech a opicích) prokázaly, že hlavním místem, kde se projevuje toxicita ribavirinu je erytrocyt. K rozvoji anémie dochází časně po zahájení podávání přípravku, po ukončení léčby dochází však k jejímu rychlému ústupu. Rozvoj hypoplastické anémie byl zaznamenán pouze u potkanů při podávání vysokých dávek přípravku (160 mg/kg/den) v rámci subchronické studie.

Snížený počet leukocytů a/nebo lymfocytů byl zaznamenán ve studiích toxicity, ve kterých byly opakované dávky ribavirinu podávány hlodavcům a psům; přechodné snížení těchto parametrů bylo zjištěno při subchronickém podávání ribavirinu u opic. U potkanů byl při opakovaném podávání zaznamenán úbytek lymfoidní tkáně v thymu a/nebo úbytek lymfoidní tkáně v oblastech na thymu závislých – ve slezině (periarteriolární lymfoidní folikuly a bílá dřeň) a v mezenterických lymfatických uzlinách. U psů vedlo opakované podávání ribavirinu k rozšíření krypt duodena a k rozvoji jejich nekróz, stejně jako k rozvoji chronického zánětu tenkého střeva a erozí ilea.

Účinek ribavirinu na varlata a sperma myší se při opakovaném podávání ribavirinu projevil již při použití dávek nižších, než jsou dávky terapeutické. V průběhu jednoho až dvou cyklů spermiogeneze po ukončení podávání ribavirinu jeho účinek na varlata prakticky úplně odezněl.

Ve studiích byla prokázána jistá genotoxicita ribavirinu. Ribavirin vykazoval aktivitu ve zkoušce transformace in vitro. Genotoxicita byla pozorována také in vivo u myši v mikronukleovém testu. Hlavní zkouška letality byla u potkanů negativní, což znamená, že mutace vzniklé u potkanů nebyly přenášeny prostřednictvím samčích gamet. Ribavirin je potencionálním kancerogenem člověka. Současné podávání kombinace ribavirinu s peginterferonem alfa-2a nevedlo u opic k rozvoji předpokládané toxicity. Hlavní změnou, která léčbu provázela, byl rozvoj reverzibilní mírné až středně těžké anémie, ta byla závažnější než při samostatném podávání jednotlivých přípravků.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

předbobtnalý kukuřičný škrob

sodná sůl karboxymethylškrobu (typu A) mikrokrystalická celulosa

kukuřičný škrob magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

hypromelosa

mastek

oxid titaničitý (E171)

žlutý oxid železitý (E172)

červený oxid železitý (E172) disperse ethylcelulosy

triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Copegus je dodáván v lahvičkách z polyetylénu (HDPE), které jsou opatřeny šroubovacím uzávěrem z polypropylenu s dětskou pojistkou, lahvička obsahuje 28, 42, 112 nebo 168 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche s. r. o., Sokolovská 685/136f, 186 00 Praha 8, Česká republika

8.  REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

42/199/03-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. října 2004

Datum posledního prodloužení registrace: 10. října 2007

Další informace o léčivu COPEGUS 200 MG

Jak se COPEGUS 200 MG podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Obal na tablety
Velikost balení: 42

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
ROCHE s.r.o., Praha
E-mail: czech.medinfo@roche.com
Telefon: +420 220 382 111