CISORDINOL-ACUTARD - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cisordinol-Acutard

50 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Zuclopenthixoli acetas 50 mg/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý, nažloutlý olejový roztok prakticky prostý částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Úvodní terapie akutních psychóz, včetně mánie, a exacerbace chronických psychóz.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Dávkování by mělo být individuálně nastaveno dle stavu pacienta.

Dávka se obvykle nachází v rozmezí 50–150 mg (1–3 ml) a podává se ve formě intramuskulární injekce. Dávku je možno zopakovat v časovém intervalu 2–3 dnů. U některých pacientů může být nezbytné podat druhou dávku za 24 až 48 hodin po první dávce.

Zuklopenthixol-acetát není určen k dlouhodobé léčbě. Délka léčby by neměla přesáhnout 2 týdny. Maximální celková dávka podaná během jedné léčebné kúry by neměla být vyšší než 400 mg a počet injekcí by neměl přesáhnout čtyři.

Udržovací terapie by měla pokračovat perorálním zuklopenthixolem nebo depotními intramuskulárními injekcemi (zuklopenthixol-dekanoát) dle následujícího schématu:

1) Přechod na zuklopenthixol v perorální formě

2–3 dny po poslední injekční aplikaci 100 mg zuklopenthixol-acetátu se pacientovi podá zuklopenthixol v perorální formě v dávce 40 mg denně. Tato dávka může být rozdělena do dílčích dávek. V případě nutnosti je dávku možno zvýšit po 10–20 mg každé 2–3 dny na 75 mg denně i více.

2) Přechod na zuklopenthixol-dekanoát

Současně s poslední injekcí zuklopenthixol-acetátu (100 mg) je možné podat intramuskulárně 200–400 mg (1–2 ml, 200 mg/ml) zuklopenthixol-dekanoátu. Injekci je možno aplikovat opakovaně každé 2 týdny. Někdy může být nezbytné zvýšit dávku nebo zkrátit dávkovací interval.

Zuklopenthixol-acetát a zuklopenthixol-dekanoát mohou být smíchány v jedné injekční stříkačce a mohou být podány současně.

Následující dávka zuklopenthixol-dekanoátu a interval mezi injekcemi by měl být upraven dle terapeutické odpovědi pacienta.

Starší pacienti

U starších pacientů může být potřeba snížit dávku. Maximální injekčně podaná dávka by měla být 100 mg.

Děti a dospívající

Cisordinol-Acutard se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícícm vzhledem k nedostatku klinických zkušeností.

Porucha funkce ledvin

Cisordinol-Acutard může být podáván pacientům s poruchou funkce ledvin v obvyklých dávkách.

Porucha funkce jater

Pacientům s poruchou funkce jater se doporučuje podávat poloviční dávky oproti běžným doporučeným dávkám, a pokud je to možné, je vhodné sledovat hladiny v séru.

Způsob podání

Cisordinol-Acutard se podává formou intramuskulární injekce do horního vnějšího kvadrantu gluteální oblasti. Injekci o větším objemu než 2 ml je třeba rozdělit do dvou aplikačních míst. Místní snášenlivost je dobrá.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Oběhový kolaps, útlum vědomí jakéhokoliv původu (např. intoxikace alkoholem, barbituráty nebo opioidy), kóma.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při podávání neuroleptik existuje riziko vzniku neuroleptického maligního syndromu (hypertermie, svalová ztuhlost, výpadky vědomí, nestabilita vegetativního nervového systému). Riziko je pravděpodobně vyšší při podávání účinnějších neuroleptik. U pacientů s již existujícím onemocněním nebo poškozením mozku, mentální retardací, nadměrným užíváním opioidů nebo alkoholu, je vyšší výskyt fatálního zakončení.

Opatření: ukončit podávání neuroleptika. Symptomatická léčba a zavedení obecných podpůrných opatření. Může být prospěšné podání dantrolenu a bromokriptinu.

Symptomy mohou přetrvávat někdy déle než týden po přerušení perorální neuroleptické léčby, v případě depotní léčby i delší dobu.

Obdobně jako jiná neuroleptika je třeba i zuklopenthixol-acetát podávat s opatrností u pacientů s onemocněním nebo poškozením mozku, křečemi a při pokročilém stupni onemocnění jater.

Podobně jako jiné psychotropní látky může i zuklopenthixol-acetát ovlivnit vztah glukosy a inzulinu natolik, že je zapotřebí upravit dávkování antidiabetik u diabetiků.

Zuklopenthixol-acetát stejně jako jiné léčivé látky patřící do skupiny antipsychotik může vyvolat prodloužení QT intervalu. Přetrvávající prodloužení QT intervalu může zvýšit riziko výskytu maligních arytmií. Proto by zuklopenthixol-acetát měl být užíván s opatrností u rizikových pacientů (s hypokalemií, hypomagnesemií nebo genetickou predispozicí) a u pacientů s výskytem kardiovaskulárních chorob v anamnéze (např. prodloužení QT intervalu, výrazná bradykardie (<50 tepů za minutu), nedávno prodělaný akutní infarkt myokardu, nekompenzované srdeční selhání nebo srdeční arytmie). Současná léčba s jinými antipsychotiky se nedoporučuje (viz bod 4.5).

• V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem Cisordinol-Acutard tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.

• V randomizovaných studiích kontrolovaných placebem se u dementních pacientů léčených některými atypickými antipsychotiky vyskytl přibližně 3násobný nárůst rizika výskytu cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus tohoto nárůstu rizika není znám. Navýšení rizika není vyloučeno při užívání jiných antipsychotik nebo u jiných populací pacientů. Zuklopenthixol-acetát se má používat s opatrností u pacientů s rizikem výskytu cévní mozkové příhody.

Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s demencí

Data ze dvou velkých observačních studií ukázala, že starší pacienti s demencí léčení antipsychotiky mají mírně zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s těmi, kteří antipsychotika neužívají. Z dostupných dat však nelze spolehlivě odhadnout přesnou míru rizika a i jeho příčina zůstává neznámá.

Zuklopenthixol-acetát není určen k léčbě poruch chování způsobených demencí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kombinace vyžadující zvýšenou opatrnost

Zuklopenthixol-acetát může prohloubit sedativní účinek alkoholu, barbiturátů nebo dalších látek působících tlumivě na CNS.

Neuroleptika mohou zvýšit nebo snížit účinek antihypertenziv; antihypertenzivní působení guanethidinu a podobně působících látek je sníženo.

Současné užívání neuroleptik a lithia zvyšuje riziko neurotoxicity.

Tricyklická antidepresiva a neuroleptika si vzájemně inhibují metabolismus.

Zuklopenthixol-acetát může snížit účinek levodopy a adrenergně působících léčivých látek.

Současné užívání s metoklopramidem a piperazinem zvyšuje riziko výskytu extrapyramidových symptomů.

Zuklopenthixol je částečně metabolizován systémem CYP2D6. Současné užívání s léčivými látkami, které inhibují tento enzymatický systém, může vést k poklesu clearance zuklopenthixolu.

Riziko prodloužení QT intervalu během podávání antipsychotik může být zvýšeno současným užíváním s přípravky, které významně prodlužují QT interval. Současné užívání s takovými přípravky se nedoporučuje. Jedná se o tyto skupiny léčivých přípravků:

• antiarytmika třídy Ia a III (např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid)
• některá antipsychotika (např. thioridazin)
• některá makrolidová antibiotika (např. erythromycin)
• některá antihistaminika (např. terfenadin, astemizol)
• některá chinolonová chemoterapeutika (gatifloxacin, moxifloxacin)

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Zuklopenthixol-acetát by neměl být podáván během těhotenství, pokud očekávaný přínos nepřeváží možné riziko vzhledem k plodu.

U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně zuclopenthixol-acetátu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kojení

Zuklopenthixol se vylučuje do mateřského mléka v nízkých koncentracích. Při užití terapeutických dávek je ovlivnění kojence nepravděpodobné. Dávka požitá kojencem během kojení je nižší než 1 % dávky podané matce, vztaženo k její hmotnosti (mg/kg). Kojící matka může pokračovat v léčbě zuklopethixol-acetátem, pokud je to z klinického hlediska důležité. Doporučuje se však pečlivě sledovat kojence, zvláště během prvních 4 týdnů po narození.

Fertilita

U člověka byly hlášeny nežádoucí účinky jako hyperprolaktinemie, g alaktorea, amenorea, erektilní dysfunkce a selhání ejakulace (viz bod 4.8). Tyto účinky mohou mít negativní vliv na ženskou a/nebo mužskou sexuální funkci a fertilitu.

Pokud se vyskytne klinicky signifikantní hyperprolakti­nemie, galaktorea, amenorea nebo sexuální dysfunkce, mělo by být zváženo snížení dávky (pokud je to možné) nebo ukončení terapie. Účinky jsou po ukončení reverzibilní.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Cisordinol-Acutard působí sedativně. Pacienti, kteří užívají psychotropní látky, mohou mít do určité míry zhoršenou schopnost soustředit se a udržet pozornost a měli by být upozorněni na možné ovlivnění schopnosti řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Výskyt nežádoucích účinků většinou závisí na podané dávce. Frekvence výskytu a závažnost jsou nejvýraznější na počátku léčby a v jejím dalším průběhu ustupují.

Extrapyramidové reakce se mohou vyskytnout zejména během několika prvních dnů po podání injekce a v počátcích léčby. Ve většině případů mohou být tyto nežádoucí účinky zvládnuty snížením dávky a/nebo užíváním antiparkinsonik. Rutinní profylaktické užívání antiparkinsonik se nedoporučuje. Antiparkinsonika nemírní příznaky tardivní dyskineze, naopak je mohou zhoršit. Doporučuje se snížení dávky, případně, pokud je to možné, ukončení léčby zuklopethixolem. Při perzistující akatizii může být vhodné podání benzodiazepinu nebo propranololu.

Frekvence výskytu pocházejí z literatury a spontánních hlášení.

Frekvence jsou definovány takto:

velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Při podávání zuklopenthixol-acetátu se stejně jako při užití jiných přípravků ze skupiny antipsychotik vyskytly sporadické případy prodloužení QT intervalu, komorových arytmií – fibrilace komor, komorové tachykardie, torsade de pointes a případy náhlého neobjasněného úmrtí (viz bod 4.4).

Náhlé přerušení podávání zuklopethixol-acetátu může být spojeno s výskytem příznaků z vysazení. Nejčastější příznaky jsou: nauzea, zvracení, anorexie, diarea, rinorea, pocení, myalgie, parestezie, insomnie, neklid, anxieta a agitovanost. U pacientů se může vyskytnout také vertigo, porucha vnímání tepla a chladu a třes. Příznaky se obvykle objeví 1 až 4 dny po vysazení a ustupují během 7 až 14 dní.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Vzhledem k aplikační formě je předávkování málo pravděpodobné.

Příznaky

Somnolence, kóma, poruchy hybnosti, křeče, šok, hypertermie/hy­potermie.

Byly zaznamenány změny EKG, prodloužení QT intervalu, torsade de pointes, zástava srdce a komorové arytmie v případě užití nadměrné dávky současně s léky ovlivňujícími činnost srdce.

Léčba

Léčba je symptomatická a podpůrná. Je nutno zajistit podporu dýchání a kardiovaskulárního systému. Nedoporučuje se podání epinefrinu (adrenalin), protože může způsobit další snížení krevního tlaku. Křeče je možno zvládnout diazepamem a poruchy hybnosti biperidenem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina

Neuroleptika (antipsychotika), deriváty thioxanthenů

ATC kód: N 05 AF 05

Mechanismus účinku

Zuklopenthixol je neuroleptikum ze skupiny thioxantenů.

Antipsychotické působení neuroleptik souvisí s jejich schopností blokovat dopaminové receptory, k celkovému účinku patrně též přispívá blokáda serotoninových receptorů (5-HT). Zuklopenthixol za podmínek in vitro má vysokou afinitu k dopaminovým receptorům D1 a D2, k adrenergním receptorům ab k serotoninovým 5-HT2, ale žádnou afinitu k cholinergním muskarinovým receptorům. Slabou afinitu projevuje k histaminovým receptorům H1, žádnou k adrenergním receptorům a2.

In vivo převažuje afinita k dopaminovým receptorům D2 nad D1. Zuklopenthixol se projevil jako účinné neuroleptikum ve všech behaviorálních studiích neuroleptické aktivity (schopnosti blokovat dopaminové receptory). Byla nalezena korelace mezi modely in vivo, afinitou k dopaminovým receptorům D2 in vitro a průměrnou denní perorální antipsychoticky působící dávkou.

Podobně jako řada dalších neuroleptik zuklopenthixol zvyšuje hladiny prolaktinu v séru.

Farmakologické studie prokázaly účinek 4 hodiny po parenterálním podání zuklopenthixol-acetátu v olejovém roztoku. Poněkud výraznější účinek se projeví během 1–3 dnů po podání injekce a v následujících dnech rychle klesá.

Klinická účinnost a bezpečnost

V klinické praxi je zuklopenthixol-acetát určen k úvodní léčbě akutních psychóz, mánie a exacerbace chronických psychóz.

Jedna dávka zuklopenthixol-acetátu zajistí výrazný a rychlý ústup psychotických symptomů. Účinek přetrvává 2–3 dny. Většinou jedna nebo dvě injekce jsou dostačující k tomu, aby pacient mohl být převeden na perorální nebo depotní formu léčby.

Kromě významného či úplného potlačení základních příznaků schizofrenie (halucinace, bludy, poruchy myšlení) zuklopenthixol také významně ovlivňuje doprovodné příznaky schizofrenie (hostilita, podezíravost, agitovanost a agresivita).

Zuklopenthixol způsobuje přechodnou sedaci závislou na podané dávce. Tato počáteční sedace je v akutní fázi psychózy obvykle výhodná, protože vede k uklidnění pacienta před nástupem antipsychotického účinku. Nespecifická sedace se dostavuje krátce po podání injekce, významná je po 2 hodinách a maxima dosahuje po 8 hodinách. Poté dochází k jejímu podstatnému snížení a zůstává slabá i přes opakované podání injekce.

Zuklopenthixol-acetát je vhodný zejména pro léčbu psychotických pacientů, kteří jsou agitovaní, neklidní, hostilní nebo agresivní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Esterifikací zuklopenthixolu s kyselinou octovou vznikne vysoce lipofilní zuklopenthixol-acetát. Pokud je tento ester rozpuštěn v oleji a podán intramuskulárně, pomalu difunduje do vodné fáze v těle, kde rychle dochází hydrolýzou k uvolnění aktivního zuklopenthixolu.

Maximální koncentrace v séru po intramuskulárním podání je dosaženo během 24–48 hodin (v průměru 36 hodin). Střední hodnota biologického eliminačního poločasu (zahrnujícího uvolnění látky z depa) je přibližně 32 hodin.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem (V_d)p je přibližně 20 l/kg. Vazba na plazmatické bílkoviny je 98–99 %.

Biotransformace

Zuklopenthixol se metabolizuje třemi hlavními způsoby: sulfoxidací, N-dealkylací postranního řetězce a konjugací s kyselinou glukuronovou. Metabolity nejsou psychofarmako­logicky účinné.

Zuklopenthixol převažuje nad metabolity v mozku i v ostatních tkáních.

Eliminace

Eliminační poločas zuklopenthixolu (T/2 p) je přibližně 20 hodin; střední systémová clearance (Cls) je 0,86 l/min.

Zuklopenthixol se vylučuje z větší části stolicí, ale do určité míry též močí (asi 10 %). Pouze přibližně 0,1 % dávky se vyloučí močí v nezměněné formě, tzn. že léčivo zatěžuje ledviny jen zanedbatelným způsobem.

U kojících matek se zuklopenthixol vylučuje v malém množství mateřským mlékem. V ustáleném stavu před podáním další perorální nebo depotní dávky dosahuje poměr koncentrace v mateřském mléku a koncentrace v séru střední hodnoty přibližně 0,29.

Linearita

Farmakokinetika je lineární. Střední hodnota ustáleného stavu plazmatické hladiny zuklopenthixolu, která odpovídá aplikaci 100 mg zuklopenthixol-acetátu, je 102 nmol/l (41 ng/ml). Tři dny po podání injekce dosahují plazmatické hladiny zhruba třetinové hodnoty, tj. 35 nmol/l (14 ng/ml).

Starší pacienti

Farmakokinetické vlastnosti zuklopenthixolu nejsou závislé na věku pacientů.

Snížená _ funkce ledvin

Na základě farmakokinetických vlastností léčiva je možno se domnívat, že snížená funkce ledvin nemá vliv na hladiny mateřské látky v séru.

Snížená _ funkce , jater

Údaje nejsou k dispozici.

Polymorfismus

Studie in vivo ukázaly, že část metabolických pochodů podléhá genetickému polymorfismu, který se projeví oxidací sparteinu/debri­sochinu (CYP2D6).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

Zuklopenthixol má nízkou akutní toxicitu.

Chronická toxicita

Ve studiích chronické toxicity se nevyskytly žádné nálezy, které by měly vliv na terapeutické užití zuklopenthixolu.

Reprodukční toxicita

V třígenerační studii u potkanů bylo pozorováno zpoždění v páření. Jakmile ke spáření došlo, vliv na fertilitu nebyl zjištěn. Při pokusu, při němž byl zuklopethixol podáván v potravě, byla pozorována zhoršená výkonnost při páření a snížená březost potkanů.

Reprodukční studie na zvířatech neprokázaly embryotoxické nebo teratogenní účinky. V peri/postna­tálních studiích u potkanů vedly dávky 5 a 15 mg/kg/den ke zvýšení počtu mrtvě narozených mláďat, zkrácenému přežití mláďat a opožděnému vývoji mláďat.. Klinický význam těchto poznatků je nejasný. Je však možné, že takové ovlivnění novorozených mláďat je způsobeno nevšímavostí samic vyvolanou podáním toxických dávek zuklopenthixolu samici.

Podávání zuklopethixolu samicím nebo samcům potkanů bylo spojováno s mírným zpožděním páření. Při pokusu, při němž byl zuklopethixol podáván v potravě, byla pozorována zhoršená výkonnost při páření a snížená březost potkanů.

Mutagenita a karcinogenita

Zuklopenthixol nepůsobí mutagenně ani karcinogenně. Ve studiích onkogenity u laboratorních potkanů způsobilo 2leté podávání dávky 30 mg/kg/den (nejvyšší dávkování) mírné statisticky nevýznamné zvýšení výskytu adenokarcinomu mléčné žlázy, adenomu buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu, karcinomů u samic a parafolikulárního karcinomu štítné žlázy. Mírné zvýšení výskytu uvedených tumorů je nálezem typickým pro D2 antagonisty, kteří zvyšují sekreci prolaktinu u laboratorních potkanů. S ohledem na fyziologické rozdíly mezi potkany a lidmi je význam nálezů spojených se zvýšenou hladinou prolaktinu nejasný, přesto se nepředpokládá onkogenní riziko pro pacienty.

Místní toxicita

Je možné pozorovat místní poškození svalové tkáně po podání neuroleptik ve vodném roztoku, včetně zuklopenthixolu. Toto poškození svalové tkáně je mnohem většího rozsahu po aplikaci neuroleptik ve vodném roztoku v porovnání s zuklopenthixol-acetátem a zuklopenthixol-dekanoátem v olejovém roztoku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Střední nasycené triacylglyceroly.

6.2 Inkompatibility

Zuklopenthixol-acetát může být mísen pouze s zuklopenthixol-dekanoátem, který je taktéž rozpuštěn ve středních nasycených triacylglycerolech.

Zuklopenthixol-acetát nesmí být mísen s depotními formami přípravků, které jsou rozpuštěny v sezamovém oleji. V takovém případě by totiž mohlo dojít k výraznému ovlivnění farmakokinetiky použitých přípravků.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte ampulky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Ampule z bezbarvého skla (třídy I) o obsahu 1 ml a 2 ml, krabička s papírovými přepážkami.

Balení 1×1 ml, 1×2 ml, 10×1 ml a 10×2 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

DK-2500 Valby

Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

68/142/88-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20.06.1988

Datum posledního prodloužení registrace: 20.5.2015

Další informace o léčivu CISORDINOL-ACUTARD

Jak se CISORDINOL-ACUTARD podává: intramuskulární podání - injekční roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Ampulka
Velikost balení: 1X2ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
H. Lundbeck A/S, Valby
E-mail: Czech_republic@lundbeck.com
Telefon: 225275600-2