BICALUTAGEN 150 MG - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bicalutagen 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje bicalutamidum 150 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 181 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně vyraženo BCM 150.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bicalutagen je indikován buď samostatně nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty a vysokým rizikem progrese nemoci (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí muži včetně starších pacientů: dávka je 150 mg jednou denně s jídlem či bez, vždy ve stejnou denní dobu (ráno nebo večer).

Bikalutamid se má užívat nepřetržitě nejméně 2 roky nebo do progrese onemocnění.

Pediatrická populace

Bicalutagen je kontraindikován u dětí a dospívajících (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkcí ledvin není třeba upravovat dávkování. Nejsou zkušenosti s používáním bikalutamidu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min.).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkcí jater není třeba upravovat dávkování.

U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater může dojít ke kumulaci léčiva (viz bod 4.4).

Způsob podání

Perorální podání.

Tablety se polykají celé a zapíjejí se tekutinou.

4.3 Kontraindikace

• Bicalutagen je kontraindikován u žen (viz bod 4.6) a dětí.
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Bicalutamid se nesmí současně užívat s terfenadinem, astemizolem anebo cisapridem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Léčbu má zahájit lékař specialista.

Androgen-deprivační léčba může prodlužovat interval QT.

Před zahájením léčby přípravkem Bicalutagen by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).

Bikalutamid se do velké míry metabolizuje v játrech. Z dostupných údajů je zřejmé, že eliminace bikalutamidu může být pomalejší u pacientů se závažnou poruchou funkce jater, což může vést ke zvýšené kumulaci léčiva. U pacientů se středním až velmi závažnou poruchou funkce jater je při užití přípravku třeba zvýšená opatrnost.

Z důvodů možných hepatálních změn se doporučuje pravidelné testování jaterních funkcí. Většina takových případů by se měla objevit do 6 měsíců od začátku léčby.

Při léčbě bikalutamidem byla vzácně pozorována závažná porucha funkce jater a jaterní selhání a byla i hlášení s fatálním koncem (viz bod 4.8). Jestliže jsou změny závažné, je třeba léčbu přípravkem přerušit.

V případě, že dojde k progresi onemocnění spolu s elevací PSA, mělo by se zvážit ukončení terapie bikalutamidem.

Bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP 3A4) a je třeba zvýšené opatrnosti při současném podávání léků metabolizovaných především CYP 3A4 (viz bod 4.3 a 4.5).

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s tolerancí galaktózy, s vrozenou laktázovou deficiencí nebo glukózo-galaktózovou malabsoprcí nesmí tento lék užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu by měla být pečlivě zvážena souběžná léčba přípravkem Bicalutagen s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako antiarytmika třídy I A (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.).

Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že R-enantiomer bikalutamidu působí jako inhibitor CYP 3A4 a má slabší inhibiční účinky na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6.

Ačkoliv klinické studie užívající antipyrin jako marker aktivity cytochromu P450 (CYP) neprokázaly lékovou interakci s bikalutamidem, průměrná expozice midazolamu (AUC) byla po společném podávání s bikalutamidem po dobu 28 dní zvýšená o 80 %. U léků s úzkým terapeutickým rozmezím může být takové zvýšení významné. Proto je kontraindikováno současné podání terfenadinu, astemizolu a cisapridu (viz bod 4.3) a je třeba podávat bikalutamid opatrně v kombinaci s látkami jako je např. cyklosporin nebo blokátory kalciového kanálu. Může být nezbytné snížit dávky těchto látek, zejména jsou-li přítomny známky zvýšeného účinku nebo nežádoucích účinků. V případě cyklosporinu se doporučuje sledovat plasmatické koncentrace a klinický stav při zahájení nebo ukončení léčby bikalutamidem.

Opatrnosti je třeba při podávání bikalutamidu pacientům, kteří užívají léčivé přípravky inhibující oxidační pochody v játrech, např. cimetidin a ketokonazol. To teoreticky může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bikalutamidu a teoreticky k nárůstu nežádoucích účinků.

Studie in vitro ukazují, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulans warfarin z jeho vazby na bílkovinu. Po nasazení bikalutamidu pacientům, kteří současně užívají kumarinová antikoagulancia, se proto doporučuje časté a pravidelné sledování protrombinové­ho času.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Neuplatňuje se, protože tento léčivý přípravek je u žen kontraindikován a v žádném případě nesmí být podán těhotným nebo kojícím ženám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Je nepravděpodobné, že bikalutamid ovlivňuje řízení motorových vozidel nebo obsluhu strojů. Občas se může objevit ospalost. U pacientů s těmito projevy je nutná opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

V tomto bodě jsou nežádoucí účinky rozděleny podle četnosti takto: velmi časté (> 1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až <1/100), vzácné (> 1/10000, <1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (nelze odhadnout z dostupných údajů)

^a Jaterní změny jsou vzácně závažné a často přechodné, odeznívají nebo se zmírňují při pokračování v léčbě nebo po jejím přerušení.

^b Uvedeno jako nežádoucí účinky léčivého přípravku po revizi dat získaných po uvedení na trh. Frekvence byla stanovena z incidence hlášených nežádoucích účinků jaterního selhání u pacientů léčených v open-label větvi bicalutamidu 150 mg EPC studií. Je třeba zvážit pravidelné vyšetřování jaterních funkcí (viz rovněž bod 4.4).

^c U většiny pacientů užívajících bikalutamid 150mg se vyskytne gynekomastie a/nebo bolest prsou. Ve studiích byly tyto symptomy označeny jako závažné u 5 % pacientů. Gynekomastie nemusí spontánně ustoupit po vysazení léčby, zvláště po dlouhodobé léčbě.

^d Vzhledem ke kódovacím konvencím používaným ve studiích EPC byly nežádoucí účinky ‚suchá kůže‘ kódovány pod COSTART termín ‚vyrážka‘. Žádný samostatný deskriptor frekvence nemůže být proto stanovena pro bicalutamid 150 mg avšak předpokládá se stejná frekvence jako u dávky 50 mg ^e Uvedeno jako nežádoucí účinky léčivého přípravku po revizi dat získaných po uvedení na trh. Frekvence byla stanovena z incidence hlášených nežádoucích účinků intersticiální pneumonie v randomizované léčebné fázi EPC 150 mg studií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http:/

4.9 Předávkování

Dosud nebyl popsán žádný případ předávkování bikalutamidem. Neexistuje žádné specifické antidotum a léčba je symptomatická. Dialýza není účinná, protože bikalutamid se ve velké míře váže na bílkoviny a nevyskytuje se nezměněný v moči. Indikována je obecná podpůrná léčba zahrnující monitorování vitálních funkcí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonista hormonů a příbuzných látek, antiandrogeny. ATC skupina: L02BB03

Mechanismus účinku

Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Váže se na androgenní receptory, aniž by aktivoval expresi genů, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese tumorů prostaty. Z klinického hlediska může přerušení léčby bikalutamidem u některých pacientů způsobit manifestaci syndromu z vysazení antiandrogenu (antiandrogen withdrawal syndrome).

Bikalutamid je racemát a antiandrogenní aktivitu má téměř výhradně R-enantiomer.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bikalutamid 150 mg byl studován jako přípravek k léčbě pacientů s lokalizovaným (T1-T2, N0 nebo NX, M0) nebo lokálně pokročilým (T3-T4, jakékoliv N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastatickým nádorem prostaty v kombinované analýze tří placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií, provedených celkem na 8113 pacientech, kdy byl bikalutamid podáván jako okamžitá hormonální léčba nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii (především ozařování vnějším svazkem). Při další době sledování s mediánem 9,7 roku došlo u 36,6 % resp. 38,17 % pacientů léčených bikalutamidem resp. placebem k objektivní progresi onemocnění.

Snížení rizika objektivní progrese onemocnění bylo pozorováno ve všech skupinách pacientů, nejpatrnější však bylo u pacientů s nejvyšším rizikem progrese onemocnění. Proto se mohou lékaři rozhodnout, že optimální léčebná strategie pro pacienta s nízkým rizikem progrese onemocnění, především při adjuvantní léčbě po radikální prostatektomii, může spočívat v odložení hormonální terapie, dokud se neobjeví známky progrese choroby.

Při délce sledování s mediánem 9,7 roku nebyl pozorován rozdíl v celkovém přežití s mortalitou 31,4 % (HR (hazard ratio) 1,01; 95% interval spolehlivosti (CI) 0,94 až 1,09). Nicméně při analýze podskupin byly zjevné některé trendy.

Data vztahující se k přežití bez progrese a data vztahující se k celkovému přežití na základě Kaplan-Meierova odhadu u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním jsou souhrnně uvedena v tabulce 1 a tabulce 2.

Tabulka 1: Poměr pacientů s progresí lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin léčby

Tabulka 2: Celková míra přežití u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin členěných dle léčby

U pacientů s lokalizovaným onemocněním, jimž byl podáván pouze bikalutamid, nebyl signifikantní rozdíl v přežití bez progrese onemocnění. U pacientů s lokalizovaným onemocněním, kteří by jinak nebyli léčeni bikalutamidem (kontrolní skupina) byl také patrný trend k nižší míře přežití ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo (HR = 1,15; 95 % interval spolehlivosti 1,00 až 1,32). Vzhledem k tomu není poměr riziko-benefit pro používání bikalutamidu 150 mg u pacientů s lokalizovaným onemocněním považován za příznivý.

• V rámci jiné studie byla účinnost bikalutamidu 150 mg v léčbě pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty bez metastáz, u nichž byla primárně indikována hormonální kastrace, prokázána meta-analýzou dvou studií na 480 dosud neléčených pacientech s nemetastatickým (M0) karcinomem prostaty. Při 56% mortalitě a střední době sledování 6,3 let nebyl statisticky významný rozdíl v přežití (HR=1,05 (CI=0,81–1,36), p=0,669) ani v délce doby do progrese (HR=1,20 (CI 0,96–1,51), p=0,107) mezi skupinou léčenou bikalutamidem 150 mg a skupinou léčenou kastrací. Srovnatelnost léčby v obou skupinách nebylo nicméně možné potvrdit statisticky.

• V kombinované analýze 2 klinických studií s 805 dosud neléčenými pacienty s metastatickým (M1) karcinomem prostaty a 43% mortalitou prokázala, že léčba bikalutamidem 150 je méně účinná než kastrace, pokud jde o dobu přežívání (HR = 1,30 [interval spolehlivosti 1,04 – 1,65]) s číselným rozdílem doby do úmrtí ve výši 42 dnů (6 týdnů) při střední době přežití 2 roky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Bikalutamid se po perorálním podání dobře vstřebává. Nebylo prokázáno, že by jeho biologickou dostupnost jakkoli klinicky významně ovlivňovala potrava.

S-enantiomer je rychle vylučován ve srovnání s R-enantiomerem, jehož plazmatický eliminační poločas činí asi jeden týden.

Distribuce

Při dlouhodobém podávání bikalutamidu je koncentrace R-enantiomeru v plazmě přibližně desetinásobná ve srovnání s hladinami S-enatiomeru, což je způsobeno delším eliminačním poločasem.

Při denní dávce 150 mg bikalutamidu dosahují rovnovážné plazmatické koncentrace R-enantiomeru přibližně 22 pg/ml. Při rovnovážném stavu je v plasmě z 99 % přítomen R-racemát, který má dominantní podíl na terapeutickém efektu.

Bikalutamid se ve velké míře váže na bílkoviny (racemát z 96 %, R-enantiomer z více než 99,6 %) a je do značné míry metabolizován (oxidací a glukuronidací). Jeho metabolity jsou přibližně stejným dílem vylučovány ledvinami a žlučí.

Eliminace

Farmakokinetika R-enantiomeru není ovlivňována věkem, poruchou funkce ledvin ani mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkou poruchou funkce jater je R-enantiomer eliminován z plazmy pomaleji.

V klinické studii byla v semeni mužů, kteří užívali bikalutamid 150 mg nalezena průměrná koncentrace R-enantiomeru 4,9 mikrogramů/ml. Množství bikalutamidu, které se může přenést sexuálním stykem na ženu, je malé a pohybuje se okolo 0,3 mikrogramů/kg. Toto množství je nižší než dávka nutná pro navození změn u potomků laboratorních zvířat.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Bikalutamid působí u zvířat jako účinný antiandrogen a induktor oxidázy se smíšenou funkcí. Na tyto aktivity jsou u zvířat vázány změny cílových orgánů včetně indukce tumorů (Leydigovy buňky, štítná žláza, játra). Enzymová indukce nebyla u člověka pozorována. U žádného z nálezů preklinického zkoušení nebyl prokázán vztah k léčbě pacientů s nádorem prostaty. Atrofie semonotvorných kanálků patří k předpokládaným účinkům antiandrogenů a byla pozorována u všech zkoumaných živočišných druhů. K úplnému zotavení testikulární atrofie došlo po 24 týdnech u potkanů, kterým byl bikalutamid podáván v 12měsíční toxikologické studii, ačkoliv funkční zotavení bylo patrné ve studiích reprodukční toxicity 7 týdnů po ukončení 11týdenního dávkovacího intervalu. Období subfertility a infertility lze očekávat i u mužů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety monohydrát laktosy povidon K-29/32 krospovidon (typ A) natrium-lauryl-sulfát magnesium-stearát

Obal tablety

monohydrát laktosy

hypromelosa

oxid titaničitý (E 171)

makrogol 4000

6.2 Inkompatibility

Nejsou známy.

6.3 Doba použitelnosti

5 let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVDC/Al blistr v krabičce.

Balení obsahuje: 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 nebo 280 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/645/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25.8. 2010

Datum posledního prodloužení registrace: 7.10.2016

Další informace o léčivu BICALUTAGEN 150 MG

Jak se BICALUTAGEN 150 MG podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 98

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Mylan Ireland Limited, Dublin