Souhrn údajů o přípravku (SPC) - AZOPT
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
AZOPT 10 mg/ml oční kapky, suspenze
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml suspenze obsahuje brinzolamidum10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jeden ml suspenze obsahuje 0,1 mg benzalkonium-chloridu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Oční kapky, suspenze.
Bílá až téměř bílá suspenze.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
AZOPT je indikován ke snížení zvýšeného nitroočního tlaku při:
- oční hypertenzi
- glaukomu s otevřeným úhlem
jako monoterapie u dospělých pacientů, nereagujících na betablokátory, nebo u dospělých pacientů, u kterých jsou betablokátory kontraindikovány, nebo jako přídatná terapie k betablokátorům nebo analogům prostaglandinu (viz také bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Pokud se přípravek používá pro monoterapii nebo přídatnou terapii, dávkou je jedna kapka přípravku AZOPT do spojivkového vaku postiženého oka (postižených očí) dvakrát denně. U některých pacientů se docílí lepší reakce při dávkování jedna kapka třikrát denně.
Zvláštní populace
Používání u starších pacientů
U starších pacientů není potřeba žádná úprava dávkování.
Používání při poruše funkce jater a ledvin
U pacientů s poruchou funkce jater nebyl přípravek AZOPT hodnocen, a proto se u těchto pacientů jeho použití nedoporučuje.
AZOPT nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) nebo u pacientů s hyperchloremickou acidózou. Protože brinzolamid a jeho hlavní metabolit jsou vylučovány především ledvinami, je přípravek AZOPT u těchto pacientů kontraindikován (viz také bod 4.3).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku AZOPT u novorozenců, dětí a dospívajících ve věku 0 až 17 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 4.8 a 5.1. Použití přípravku AZOPT u novorozenců, dětí a dospívajících se nedoporučuje.
Způsob podání
Oční podání.
Po nakapání se doporučuje nasolakrimální okluze nebo mírné zavření očního víčka. To může snížit systémovou absorpci léčivého přípravku podaného oční cestou a snížit tak systémové nežádoucí účinky.
Je třeba poučit pacienta, aby před použitím přípravek dobře protřepal. Pokud je po sejmutí víčka bezpečnostní kroužek uvolněný, je třeba jej před použitím léčivého přípravku odstranit.
Aby se zamezilo kontaminaci hrotu kapátka a suspenze, je třeba dbát na to, aby se hrot kapátka lahvičky nedotkl očního víčka, přilehlých oblastí nebo jiných povrchů. Vysvětlete pacientům, že mají uchovávat lahvičku pevně uzavřenou v době, kdy se přípravek nepoužívá.
V případě že má přípravek AZOPT nahradit jiný oční přípravek proti glaukomu, přeruší se podávání jiného přípravku a další den se začne podávat přípravek AZOPT.
Používá-li se více než jeden lokální oční léčivý přípravek, je třeba, aby byly jednotlivé přípravky podávány s odstupem nejméně 5 minut. Oční masti je třeba aplikovat jako poslední.
Pokud byla dávka vynechána, léčba by měla pokračovat další plánovanou dávkou. Dávka by neměla překročit jednu kapku do postiženého oka (očí) třikrát denně.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Známá hypersenzitivita na sulfonamidy (viz také bod 4.4).
- Těžké poškození ledvin.
- Hyperchloremická acidóza.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Systémové účinky
Přípravek AZOPT je sulfonamidový inhibitor karboanhydrázy a i když je podáván lokálně, dochází k systémové absorpci. U lokálního podání se mohou vyskytnout stejné typy nežádoucích účinků léku, které jsou známy u sulfonamidů, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN). Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích a pozorně sledováni kvůli kožním reakcím. Pokud se vyskytnou známky závažných reakcí nebo hypersenzitivity, používání přípravku AZOPT má být ihned ukončeno.
Po perorálním podání inhibitorů karboanhydrázy byly hlášeny acidobazické poruchy. U pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin používejte přípravek s opatrností z důvodu rizika metabolické acidózy (viz bod 4.2).
Brinzolamid nebyl hodnocen u předčasně narozených dětí (méně než 36 týdnů gestačního vývoje) a u dětí ve věku do 1 týdne. Pacienti s významnou nezralostí nebo abnormalitami ledvinových tubulů by měli dostávat brinzolamid pouze po pečlivém zvážení poměru rizika a přínosu vzhledem k možnému riziku metabolické acidózy.
Perorální inhibitory karboanhydrázy mohou zhoršit schopnost vykonávat úkony vyžadující mentální pozornost a/nebo koordinaci pohybů. AZOPT je absorbován systémově, a proto k tomu může docházet i při lokálním podání.
Souběžná terapie
U pacientů užívajících současně perorální inhibitory karboanhydrázy a AZOPT může dojít ke kumulaci známých systémových účinků inhibitorů karboanhydrázy. Současné užívání perorálních inhibitorů karboanhydrázy a přípravku AZOPT nebylo dosud hodnoceno a nedoporučuje se (viz také bod 4.5).
AZOPT byl primárně hodnocen při současném podávání timololu v průběhu adjuvantní terapie glaukomu. Dále byl hodnocen účinek přípravku AZOPT na snížení nitroočního tlaku při adjuvantní terapii s analogem prostaglandinu travoprost. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje o použití přípravku AZOPT jako adjuvantní terapie k travoprostu (viz také bod 5.1).
S léčbou pacientů trpících pseudoexfoliativním glaukomem nebo pigmentovým glaukomem existují u přípravku AZOPT pouze omezené zkušenosti. Těmto pacientům by měla být věnována zvýšená pozornost a je doporučováno časté měření nitroočního tlaku. AZOPT nebyl hodnocen u pacientů trpících glaukomem s úzkým úhlem a jeho použití není u těchto pacientů doporučováno.
U pacientů se sníženou funkcí rohovky (především u pacientů s malým počtem endoteliálních buněk) nebyl zjišťován možný účinek brinzolamidu na endoteliální funkci rohovky. Nebyl například sledován účinek u pacientů s kontaktními čočkami, a tak se při podávání brinzolamidu doporučuje pečlivé monitorování těchto pacientů, protože inhibitory karboanhydrázy mohou ovlivnit hydrataci rohovky a nošení kontaktních čoček by mohlo zvýšit riziko poškození rohovky. Doporučuje se pečlivé monitorování pacientů s poškozením rohovky, jako jsou pacienti s cukrovkou nebo dystrofií rohovky.
O benzalkonium-chloridu, běžně používaném jako konzervační přísada do očních přípravků, bylo zjištěno, že vyvolává tečkovitou keratopatii a/nebo toxickou ulcerativní keratopatii. Protože AZOPT benzalkonium-chlorid obsahuje, je nezbytné pečlivé monitorování, pokud je často nebo dlouhodobě používán u pacientů trpících suchostí očí nebo u pacientů se sníženou funkcí rohovky.
U pacientů nosících kontaktní čočky nebyl přípravek AZOPT hodnocen. AZOPT obsahuje benzalkonium-chlorid, který může způsobit podráždění oka, a je známo, že způsobuje změnu barvy měkkých kontaktních čoček. Měkké kontaktní čočky nemají přijít s přípravkem do styku. Pacienti musí být instruováni, aby po nakapání přípravku AZOPT vyčkali alespoň 15 minut a teprve pak nasadili kontaktní čočky zpět do oka.
Případný účinek po vysazení přípravku AZOPT nebyl hodnocen; předpokládá se, že účinek na snížení nitroočního tlaku přetrvává po dobu 5-7 dnů.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku AZOPT u novorozenců, dětí a dospívajících ve věku 0 až 17 let nebyla stanovena, a proto se jeho použití u novorozenců, dětí a dospívajících nedoporučuje.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné specifické studie interakcí přípravku AZOPT s jinými léčivými přípravky.
V klinických studiích byl přípravek AZOPT používán současně s analogy prostaglandinu a s očními přípravky obsahujícími timolol, aniž by byly zaznamenány nežádoucí účinky. V průběhu adjuvantní terapie glaukomu nebyla hodnocena spojitost mezi přípravkem AZOPT a miotiky nebo adrenergními agonisty.
AZOPT je inhibitor karboanhydrázy a ačkoliv je podáván lokálně, je absorbován systémově. V souvislosti s perorálními inhibitory karboanhydrázy byly hlášeny poruchy acidobazické rovnováhy. U pacientů používajících přípravek AZOPT musí být zvážen potenciál k možným interakcím.
Izoenzymy cytochromu P-450, odpovědné za metabolismus brinzolamidu, jsou CYP3A4 (hlavní), CYP2A6, CYP2C8 a CYP2C9. Předpokládá se, že inhibitory CYP3A4, jako jsou ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, ritonavir a troleandomycin, budou metabolismus brinzolamidu prostřednictvím CYP3A4 inhibovat. Pokud jsou inhibitory CYP3A4 podávány současně s přípravkem, doporučuje se opatrnost. Kumulace brinzolamidu je však nepravděpodobná, protože vylučování probíhá především ledvinami. Brinzolamid není inhibitorem izoenzymů cytochromu P-450.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o očním podání brinzolamidu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu po systémovém podání (viz také bod 5.3).
Podávání přípravku AZOPT se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se brinzolamid/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka po lokálním očním podání. Studie na zvířatech prokázaly vylučování minimálního množství brinzolamidu do mateřského mléka po perorálním podání.
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku AZOPT
Fertilita
Studie brinzolamidu na zvířatech neprokázaly žádný účinek na fertilitu. Nebyly provedeny studie hodnotící účinek brinzolamidu při lokálním očním podání na fertilitu u člověka.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
AZOPT má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Přechodně rozmazané vidění nebo jiné poruchy vidění mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz také bod 4.8). Pokud dojde po vkapání přípravku k rozmazanému vidění, musí pacient počkat s řízením nebo používáním strojů, dokud se vidění neprojasní.
Perorální inhibitory karboanhydrázy mohou zhoršit schopnost vykonávat úkony vyžadující mentální pozornost a/nebo koordinaci pohybů (viz také body 4.4 a 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích, které zahrnovaly 2 732 pacientů léčených přípravkem AZOPT, jako monoterapie nebo jako adjuvantní terapie k maleinátu timololu 5 mg/ml, byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými s léčbou: dysgeuzie (6,0 %) (hořká nebo neobvyklá chuť, viz popis níže) a přechodně rozmazané vidění (5,4 %) po nakapání, trvající od několika sekund až po několik minut (viz také bod 4.7).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při použití brinzolamidu 10 mg/l ve formě očních kapek, suspenze a byly roztříděny do skupin podle následujících pravidel: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky byly získány z klinických studií a ze spontánních hlášení po uvedení přípravku na trh.
| Třídy orgánových systémů | Preferované termíny MedDRA (v. 15.1) |
| Infekce a infestace | Méně časté: nazofaryngitida, faryngitida, sinusitida Není známo: rinitida |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Méně časté: snížení počtu erytrocytů, zvýšení koncentrace chloridů v krvi |
| Poruchy imunitního systému | Není známo: hypersenzitivita |
| Poruchy metabolismu a výživy | Není známo: snížení chuti k jídlu |
| Psychiatrické poruchy | Méně časté: apatie, deprese, depresivní nálada, snížení libida, noční můry, nervozita Vzácné: insomnie |
| Poruchy nervového systému | Méně časté: motorická dysfunkce, amnézie, závrať, parestezie, bolest hlavy Vzácné: porucha paměti, somnolence Není známo: třes, hypestezie, ageuzie |
| Poruchy oka | Časté: rozmazané vidění, podráždění oka, bolest oka, pocit cizího tělíska v oku, oční hyperemie Méně časté: eroze rohovky, keratitida, keratitis punctata, keratopatie, depozita v oku, skvrny na rohovce, defekt epitelu rohovky, onemocnění rohovkového epitelu, blefaritida, svědění oka, konjunktivitida, otok oka, meibomianitida, oslnění, fotofobie, suché oči, alergická konjunktivitida, pterygium, pigmentace skléry, astenopie, oční diskomfort, abnormální pocit v oku, keratoconjunctivitis sicca, subkonjunktivální cysta, hyperemie spojivky, svědění očních víček, výtok z oka, tvorba krust na okrajích víček, nadměrné slzení Vzácné: edém rohovky, diplopie, snížení zrakové ostrosti, fotopsie, hypestezie oka, periorbitální edém, zvýšení nitroočního tlaku, zvýšení poměru pohárku/terče zrakového nervu Není známo: onemocnění rohovky, porucha vidění, oční alergie, madaróza, onemocnění očního víčka, erytém očního víčka |
| Poruchy ucha a labyrintu | Vzácné: tinitus Není známo: vertigo |
| Srdeční poruchy | Méně časté: kardiorespirační tíseň, bradykardie, palpitace Vzácné: angina pectoris, nepravidelnost srdečního rytmu Není známo: arytmie, tachykardie, hypertenze, zvýšení krevního tlaku, snížení krevního tlaku, zrychlení srdeční frekvence |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Méně časté: dyspnoe, epistaxe, orofaryngeální bolest, faryngolaryngeální bolest, podráždění v krku, syndrom kašle z horních cest dýchacích, rinorea, kýchání Vzácné: bronchiální hyperaktivita, překrvení horních cest dýchacích, překrvení sliznice vedlejších nosních dutin, nazální překrvení, kašel, sucho v nose Není známo: astma |
| Gastrointestinální poruchy | Časté: dysgeuzie Méně časté: ezofagitida, diarea, nauzea, zvracení, dyspepsie, bolest v horní části břicha, břišní diskomfort, žaludeční diskofort, nadýmání, časté vyprazdňování střev, gastrointestinální porucha, orální hypestezie, orální parestezie, sucho v ústech |
| Poruchy jater a žlučových cest | Není známo: abnormální testy funkce jater |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Méně časté: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, napnutí kůže Vzácné: kopřivka, alopecie, svědění celého těla Není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS)/toxická epidermální nekrolýza (TEN) (viz bod 4.4), dermatitida, erytém |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Méně časté: bolest zad, svalové spasmy, myalgie Není známo: artralgie, bolest končetiny |
| Poruchy ledvin a močových cest | Méně časté: bolest ledvin Není známo: polakisurie |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Méně časté: dysfunkce erekce |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Méně časté: bolest, diskomfort na hrudi, únava, neobvyklý pocit Vzácné: bolest na hrudi, pocit nervozity, astenie, podrážděnost Není známo: periferní edém, malátnost |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Méně časté: cizí tělísko v oku |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Dysgeuzie (hořká nebo neobvyklá chuť v ústech po nakapání) byla nejčastěji hlášeným systémovým nežádoucím účinkem spojeným s použitím přípravku AZOPT v průběhu klinických studií. Je pravděpodobně vyvolána průnikem očních kapek do nosohltanu slznými kanálky. Snížení výskytu tohoto účinku může pomoci nasolakrimální okluze nebo lehké zavření víčka po vkápnutí (viz také bod 4.2).
AZOPT je sulfonamidový inhibitor karboanhydrázy se systémovou absorpcí. Účinky na zažívací ústrojí, nervový systém, hematologické účinky, účinky na ledviny a metabolické účinky jsou obecně spojeny se systémovými inhibitory karboanhydrázy. Stejný typ nežádoucích účinků, které lze připsat perorálním inhibitorům karboanhydrázy, se mohou vyskytnout i při lokálním podání.
Při použití přípravku AZOPT jako adjuvantní terapie k travoprostu nebyly hlášeny žádné neočekávané nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky zjištěné při adjuvantní terapii byly pozorovány u každé léčivé látky podávané samostatně.
Pediatrická populace
V malých krátkodobých klinických studiích bylo zjištěno, že u zhruba 12,5 % pediatrických pacientů došlo k nežádoucím účinkům, přičemž u většiny z nich se jednalo o lokální nezávažné účinky na oko, jako jsou hyperemie spojivky, podráždění oka, výtok z oka a nadměrné slzení (viz také bod 5.1).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Nebyl hlášen žádný případ předávkování.
Léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Může dojít k nerovnováze elektrolytů, rozvoji acidózního stavu a možným účinkům na nervový systém. Je třeba monitorovat hladiny sérových elektrolytů (především draslíku) a hodnoty pH krve.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiglaukomatika a miotika, inhibitory karboanhydrázy, ATC kód: S01EC04.
Mechanismus účinku
Karboanhydráza (CA) je enzym, nacházející se v mnoha tělesných tkáních včetně oka. Karboanhydráza katalyzuje reverzibilní reakci zahrnující hydrataci oxidu uhličitého a dehydrataci kyseliny uhličité.
Inhibice karboanhydrázy v ciliárních procesech oka snižuje sekreci komorové vody, pravděpodobně tím, že zpomaluje tvorbu hydrogenuhličitanových iontů s následnou redukcí transportu sodíku a tekutin. Výsledkem je snížení nitroočního tlaku (IOP), který je hlavním rizikovým faktorem patogeneze poškození optického nervu a glaukomatózní ztráty vizuálního pole. Brinzolamid je inhibitor karboanhydrázy II (CA-II), převládajícího izoenzymu v oku, s in vitro IC50 3,2 nM a Ki 0,13 nM proti CA-II.
Klinická účinnost a bezpečnost
Byl hodnocen účinek přípravku AZOPT na snížení nitroočního tlaku při adjuvantní terapii s analogem prostaglandinu, travoprostem. Po 4 týdnech léčby s travoprostem byli pacienti s nitroočním tlakem NOT ≥ 19 mmHg randomizováni do skupin s přidanou léčbou brinzolamidem nebo timololem. Bylo pozorováno další snížení průměrné hodnoty denního nitroočního tlaku o 3,2 až 3,4 mmHg pro brinzolamidovou skupinu a 3,2 až 4,2 mmHg pro timololovou skupinu. Došlo k obecně většímu výskytu nezávažných nežádoucích účinků na oko, hlavně spojených s příznaky lokálního podráždění, ve skupinách brinzolamid/travoprost. Nežádoucí účinky byly mírné a neměly vliv na celkovou četnost předčasného ukončení léčby ve studiích (viz také bod 4.8).
S přípravkem AZOPT byla provedena klinická studie na 32 pediatrických pacientech ve věku méně než 6 let, s diagnostikovaným glaukomem nebo oční hypertenzí. Někteří pacienti byli do té doby bez terapie na snížení nitroočního tlaku, zatímco jiní užívali jiný léčivý přípravek (přípravky) snižující nitrooční tlak. U pacientů, kteří již užívali léčivé přípravky na snížení tlaku, nebylo požadováno, aby přerušili podávání léčivých přípravků snižujících nitrooční tlak až do počátku monoterapie přípravkem AZOPT.
Mezi pacienty, kteří do té doby nepoužívali léky snižující nitrooční tlak (10 pacientů), byla účinnost přípravku AZOPT podobná účinnosti pozorované předtím u dospělých, s průměrným snížením nitroočního tlaku oproti počáteční hodnotě až do 5 mmHg. U pacientů, kteří užívali lokální léčivé přípravky na snížení nitroočního tlaku (22 pacientů), se průměrný nitrooční tlak u skupiny užívající AZOPT oproti počátečnímu stavu mírně zvýšil.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po lokálním podání do oka se brinzolamid absorbuje do systémového oběhu. Vzhledem k vysoké afinitě k CA-II se brinzolamid distribuuje rozsáhle do červených krvinek a vykazuje v plné krvi dlouhý poločas (průměr přibližně 24 týdnů). U lidí se vytváří metabolit N-desetyl-brinzolamid, který se také váže na CA a akumuluje se v červených krvinkách. V přítomnosti brinzolamidu se tento metabolit váže hlavně na CA-I. V plazmě jsou koncentrace brinzolamidu i N-desetyl-brinzolamidu nízké a obecně pod kvantitativní hranicí pro jejich stanovení (< 7,5 ng/ml).
Vazba na plazmatické bílkoviny není rozsáhlá (zhruba 60 %). Brinzolamid se vylučuje především renální exkrecí (přibližně z 60 %). Kolem 20 % dávky se nachází v moči ve formě metabolitu. Brinzolamid a N-desetyl-brinzolamid jsou převládajícími složkami v moči spolu se stopovými hladinami (< 1 %) N-desmetoxypropyl a O-desmetyl-metabolitů.
Ve farmakokinetické studii s perorálním podáním obdrželi zdraví dobrovolníci jednomiligramové tobolky brinzolamidu dvakrát denně po dobu až 32 týdnů a byla měřena aktivita CA v červených krvinkách, aby se stanovila míra systémové inhibice CA.
Nasycení CA-II v červených krvinkách brinzolamidem se dosáhlo do čtyř týdnů (koncentrace v červených krvinkách přibližně 20 μM). N-desetyl-brinzolamid se akumuloval v červených krvinkách do ustáleného stavu během 20–28 týdnů a dosáhl koncentrací 6–30 μM. Inhibice celkové aktivity CA v červených krvinkách činila v ustáleném stavu zhruba 70–75 %.
Subjektům se středním poškozením ledvin (s clearance kreatininu 30–60 ml/min) byl podáván 1 mg brinzolamidu dvakrát denně perorálně po dobu až 54 týdnů. Koncentrace brinzolamidu v červených krvinkách pak byla ve čtvrtém týdnu léčby v rozmezí 20 až 40 μM. V ustáleném stavu byly koncentrace brinzolamidu a jeho metabolitu v červených krvinkách od 22,0 do 46,1, resp. 17,1 až 88,6 μM.
Koncentrace N-desetyl-brinzolamidu v červených krvinkách se zvýšila a celková aktivita CA v červených krvinkách se snížila s poklesem clearance kreatininu, koncentrace brinzolamidu v červených krvinkách a aktivita CA-II však zůstaly nezměněny. U subjektů s nejvyšším stupněm poškození ledvin byla inhibice celkové aktivity CA vyšší, ačkoliv byla nižší než 90 % aktivity v ustáleném stavu.
Ve studii s lokálním podáním do oka byly v ustáleném stavu koncentrace brinzolamidu v červených krvinkách podobné koncentracím zjištěným ve studii s perorálním podáním, hladiny N-desetyl-brinzolamidu však byly nižší. Aktivita karboanhydrázy činila zhruba 40-70 % hladiny před podáním dávky.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázovém podání, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Studie vývojové toxicity u králíků s perorálními dávkami brinzolamidu až 6 mg/kg/den (125krát převyšujícími doporučenou dávku pro člověka při podání do oka) neodhalily žádný účinek na vývoj plodu navzdory významné toxicitě pro matku. Podobné studie na potkanech vedly k lehce snížené osifikaci lebky a sternebrae plodů samic, které dostávaly brinzolamid v dávkách 18 mg/kg/den (375krát více než doporučená dávka pro člověka při podání do oka), ne však při dávkách 6 mg/kg/den. Tyto výsledky se objevily při dávkách, vyvolávajících metabolickou acidózu se snížením přírůstků hmotnosti u samic a snížením hmotnosti plodu. Snížení hmotnosti plodu související s dávkou bylo pozorováno u březích samic, které dostávaly brinzolamid perorálně, přičemž toto snížení se pohybovalo od malého (zhruba 5–6 %) při dávkách 2 mg/kg/den až ke zhruba 14% při dávkách 18 mg/kg/den. Během laktace se nevyskytl žádný nežádoucí účinek u potomků při dávkách 5 mg/kg/den.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Benzalkonium-chlorid
Mannitol (E421)
Karbomer 974P
Tyloxapol
Dihydrát dinatrium-edetátu
Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková / hydroxid sodný (k úpravě pH) Čištěná voda
6.2 Inkompability
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
4 týdny po prvním otevření.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
5 ml a 10 ml neprůhledné LDPE kapací lahvičky s PP šroubovacím uzávěrem.
K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 x 5 ml, 3 x 5 ml, 1 x 10 ml. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/00/129/001-3
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 9. března 2000
Datum posledního prodloužení registrace: 29. ledna 2010
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.