AZATHIOPRIN MEDAC 50 MG POTAHOVANÉ TABLETY - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Azathioprin medac 50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje azathioprinum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: laktosa (68,72 mg – 70,50 mg)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně je vyraženo „AZ50“ a na druhé straně je půlicí rýha.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Výška: 3,0 – 3,6 mm

Průměr: 8,0 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Azathioprin je indikován v imunosupresivních režimech jako doplněk k imunosupresivním látkám, které tvoří hlavní část léčby (základ imunosuprese).

Azathioprin je indikován v kombinaci s jinými imunosupresivními látkami k prevenci odmítnutí transplantátu u pacientů, kteří jsou příjemci alogenních transplantátů ledvin, jater, srdce, plic nebo slinivky.

Azathioprin se používá jako antimetabolit imunosupresiv buď samostatně, nebo častěji v kombinaci s jinými látkami (obvykle kortikosteroidy) a postupy, které mají vliv na imunitní odpověď. Léčebný účinek může být zřejmý až po několika týdnech nebo měsících a jeho součástí může být účinek šetřící steroidy, který takto snižuje toxicitu související s vysokými dávkami a dlouhodobým užíváním kortikosteroidů.

Azathioprin je indikován buď samostatně, nebo v kombinaci s kortikosteroidy, případně jinými léčivými přípravky a postupy v těžkých případech níže uvedených onemocnění, u pacientů, kteří nesnášejí steroidy nebo kteří jsou závislí na steroidech a jejichž reakce na léčbu je neadekvátní i přes léčbu vysokými dávkami steroidů:

• těžká aktivní revmatoidní artritida, kterou nelze zvládat méně toxickými látkami (chorobu modifikujícími antirevmatiky, tzv. DMARD),
• těžká nebo středně těžká zánětlivá onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida),
• systémový lupus erythematodes,
• dermatomyozitida a polymyozitida,
• autoimunitní chronická aktivní hepatitida,
• polyarteritis nodosa,
• autoimunitní hemolytická anémie,
• chronická refrakterní idiopatická trombocytopenická purpura.

4.2  Dávkování a způsob podání

Terapeutický účinek azathioprinu může být zjevný až po několika týdnech či měsících léčby.

Dávkování

Perorální podání.

Tablety se mají zapít alespoň jednou sklenicí tekutiny (200 ml).

Tablety se mají užívat během jídla, aby se snížilo riziko nauzey.

Transplantace

Podle zvoleného imunosupresivního režimu je možné v první den léčby podat maximální dávku 5 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Udržovací dávka se může pohybovat v rozsahu 1–4 mg/kg tělesné hmotnosti denně a je nutné ji přizpůsobit klinickým požadavkům a hematologické toleranci.

Z důkazů vyplývá, že doba léčby azathioprinem by měla být neomezená, a to i tehdy, jsou-li nutné jen nízké dávky, neboť existuje riziko rejekce štěpu.

Ostatní stavy

Obvyklá počáteční dávka je 1 – 3 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Tuto dávku je nutné upravit podle klinické odpovědi (která může být zřejmá až po několika týdnech nebo měsících) a hematologické tolerance.

Když je léčebná odezva zřejmá, je nutné zvážit snížení udržovací dávky na nejnižší úroveň slučitelnou s udržením odezvy. Jestliže do tří až šesti měsíců nedojde k žádnému zlepšení stavu pacienta, je nutné zvážit vysazení tohoto léčivého přípravku.

Potřebná udržovací dávka se může pohybovat od méně než 1 mg/kg tělesné hmotnosti/den do 3 mg/kg tělesné hmotnosti/den v závislosti na léčeném klinickém stavu a individuální reakci pacienta včetně hematologické tolerance.

Dávka pro léčbu chronické aktivní hepatitidy je obvykle od 1,0 do 1,5 mg/kg/tělesné hmotnosti/den.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater

U pacientů s nedostatečností ledvin nebo jater je nutné podávat dávky na spodní hranici normálního rozsahu. Azathioprin je kontraindikován v případech těžké poruchy funkce jater (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Neexistuje dostatek údajů pro to, aby bylo možné doporučit použití azathioprinu u pediatrické populace v indikacích juvenilní chronické artritidy, systémového lupus erythematodes, dermatomyozitidy a polyarteritis nodosa.

U ostatních indikací uvedené doporučené dávky platí pro děti a dospívající i pro dospělé.

Starší lidé

Neexistují žádné specifické informace o tom, jak starší pacienti snášejí azathioprin. Doporučuje se, aby používané dávky byly na spodní hranici normálního rozsahu (vyšetření krevního obrazu viz bod 4.4).

Když je současně s azathioprinem podáván alopurinol, oxipurinol nebo thiopurinol, dávku azathioprinu je nutné snížit na čtvrtinu původní dávky (viz body 4.4 a 4.5).

Než se léčebný účinek dostaví, může to trvat několik týdnů nebo měsíců.

Léčivý přípravek je možné podávat dlouhodobě, pokud jej pacient dobře snáší.

Azathioprin je nutné vždy vysazovat postupně za pečlivého sledování.

Je-li nutné 50mg tablety rozpůlit, zamezte kontaminaci kůže a vdechování částeček tablety (viz body 4.4 a 6.6).

Pro případné dlouhodobé dávkování je podle potřeby nutné použít jiné léčivé přípravky obsahující 25 mg.

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivou látku, 6-merkaptopurin (metabolit azathioprinu) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• těžké infekce
• vážně poškozená funkce jater nebo kostní dřeně
• pankreatitida
• každá živá vakcína, zejména vakcína BCG, vakcína proti neštovicím a proti žluté zimnici
• těhotenství, pokud přínosy nepřeváží rizika (viz bod 4.6)
• kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Používání přípravku Azathioprin medac 50 mg potahované tablety může být nebezpečné; přípravek tedy nesmí být předepsán, jestliže u pacienta nemohou být dostatečně sledovány toxické účinky po celou dobu léčby.

Sledování:

V prvních osmi týdnech léčby je nutné nejméně jednou týdně provádět kompletní vyšetření krevního obrazu včetně počtu krevních destiček. Častější vyšetření jsou nutná v těchto případech:

• jestliže byly podány vyšší dávky přípravku,
• u starších pacientů,
• je-li zhoršená funkce ledvin,
• je-li mírně až středně zhoršená funkce jater (viz body 4.2 a 5.2),
• je-li mírně až středně zhoršená funkce kostní dřeně (viz také bod 4.2),
• u pacientů s hypersplenismem,
• jestliže je pacient souběžně léčen inhibitory ACE, trimethoprimem/sul­famethoxazolem (kotrimoxazolem), cimetidinem nebo indometacinem (viz též bod 4.5).

Četnost vyšetření krevního obrazu lze snížit po 8 týdnech. Kompletní vyšetření krevního obrazu se doporučuje opakovat jednou měsíčně nebo alespoň v intervalech nepřesahujících 3 měsíce.

Pacienti musí být poučeni o tom, aby svého lékaře ihned informovali o vzniku vředů v hrdle, horečce, infekcích, podlitinách, krvácení nebo o jiných známkách myelosuprese.

• Kontroly jaterní funkce se musí provádět pravidelně zvláště u pacientů s hepatickou dysfunkcí.
• Existují jedinci s vrozeným deficitem enzymu thiopurinmethyl­transferázy (TPMT), kteří mohou být nezvykle citliví na myelosupresivní účinek azathioprinu a po zahájení léčby azathioprinem mohou být náchylní k rychlému útlumu funkce kostní dřeně. Tento problém by mohl být zhoršen současným podáváním s léčivými přípravky, které inhibují TPMT, například s olsalazinem, mesalazinem nebo sulfasalazinem. Bylo také hlášeno, že snížená činnost TPMT zvyšuje riziko sekundárních leukémií a myelodysplazie u osob, jimž je podáván 6-merkaptopurin (aktivní metabolit azathioprinu) v kombinaci s jinými cytostatiky (viz bod 4.8).
• Je nutné pečlivě sledovat koagulaci, pokud jsou současně s azathioprinem podávány látky bránící srážení krve kumarinového typu (viz bod 4.5).
• Vysazení azathioprinu může vést k těžkému zhoršení stavu, např. u systémového lupus erythematodes s nefritidou; dermatomyositidy a polymyositidy; u Crohnovy choroby; ulcerózní kolitidy; polyarteritis nodosa; chronické refrakterní idiopatické trombocytopenické purpury; autoimunitní hemolytické anémie; těžké aktivní revmatoidní artritidy nebo autoimunitní hepatitidy.
• Azathioprin je nutné vždy vysazovat postupně za pečlivého sledování.
• Jsou-li společně s azathioprinem aplikovány inaktivované nebo toxoidové vakcíny, je vždy nutné sledovat imunitní odpověď stanovením titru.
• Zvláštní opatrnosti je třeba dbát u pacientů s neléčenými akutními infekcemi (viz také bod 4.3).
• Pacientům se souběžnou léčbou cytostatiky je možné podávat azathioprin jen pod dohledem.

Infekce

Pacienti, kterým byl podáván azathioprin samostatně nebo v kombinaci s jinými imunosupresivy, zejména kortikosteroidy, vykazovali vyšší citlivost vůči virovým, kvasinkovým a bakteriálním infekcím, včetně těžkých nebo atypických infekcí virem varicella zoster (VZV) a dalšími infekčními agens. V takových případech je třeba dávku azathioprinu snížit nebo léčbu přerušit a ihned započít účinnou protiinfekční léč­bu.

Infekce virem varicella zoster (viz také bod 4.8)

Infekce virem varicella zoster (VZV; plané neštovice a herpes zoster) se může během podávání imunosupresiv stát závažnou. Je třeba dbát opatrnosti zejména s ohledem na následující:

Před zahájením podávání imunosupresiv je třeba, aby předepisující lékař prověřil, zda se v anamnéze pacienta nevyskytuje VZV. Při stanovení předchozí expozice může být užitečné sérologické vyšetření. Pacienti bez expozice v anamnéze se mají vyvarovat kontaktu s osobami prodělávajícími plané neštovice či herpes zoster.

Je-li pacient exponován VZV, je třeba zvláštní opatrnosti, aby se u něj předešlo rozvoji planých neštovic nebo onemocnění herpes zoster, a lze zvážit i pasivní imunizaci varicella zoster imunoglobulinem (varicella-zoster immunoglobulin, VZIG).

Je-li pacient infikován VZV, je třeba podniknout příslušná opatření, mezi něž patří mj. léčba antivirotiky a podpůrná péče.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

U pacientů léčených azathioprinem spolu s dalším imunosupresivem byl hlášen výskyt PML, oportunní infekce vyvolané JC virem. Při prvních známkách či symptomech nasvědčujících PML je třeba přerušit imunosupresivní léčbu, odpovídajícím způsobem vyhodnotit situaci a stanovit diagnózu (viz bod 4.8).

Leschův-Nyhanův syndrom

Omezená data naznačují, že azathioprin není účinný u pacientů s hereditárním deficitem hypoxanthingu­aninfosforibo­syltransferázy (Leschův-Nyhanův syndrom). Proto se u těchto pacientů azathioprin nemá používat.

Mutagenita

U mužů i žen léčených azathioprinem byly prokázány chromozomální abnormality. Úlohu azathioprinu při vzniku těchto abnormalit je obtížné stanovit.

Karcinogenita (viz také bod 4.8)

Pacientům, kteří užívají imunosupresivní léčbu včetně azathioprinu, hrozí vyšší riziko rozvoje lymfoprolifera­tivního onemocnění a jiných malignit, především nádorů kůže (melanom a non-melanom), sarkomů (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinomu děložního hrdla in situ. Zvýšené riziko pravděpodobně souvisí se stupněm a délkou imunosuprese. Bylo zjištěno, že přerušení imunosuprese může vést k částečné regresi lymfoprolifera­tivního onemocnění.

Léčebný režim, který obsahuje více imunosupresiv (včetně thiopurinů), má být užíván s opatrností, neboť může způsobit lymfoproliferativní onemocnění, které v některých případech vedlo k úmrtí. Kombinace více imunosupresiv užívaných současně zvyšuje riziko lymfoprolifera­tivních onemocnění asociovaných s virem Epstein-Barrové (EBV).

Imunosuprese

Imunosuprese je zamýšleným terapeutickým účinkem azathioprinu. Během léčby azathioprinem se objevuje lymfocytopenie, jež je požadovaným terapeutickým účinkem. Při kombinaci s dalšími imunosupresivy může být lymfocytopenie tak výrazná, že počet T-helperů klesá pod 200/^i, což vede k imunodeficienci. Proto je třeba příležitostně stanovovat diferenciální rozpočet bílých krvinek, pomocí něhož lze zjistit počet T-helperů. Celkový počet leukocytů je bez užitku, protože ten se může nacházet v normálním rozmezí v důsledku vysokého podílu neutrofilů navzdory významné lymfocytopenii.

Pacienti, kterým je podáváno několik imunosupresiv, mohou být ohroženi přílišnou imunosupresí, a proto je třeba takovou léčbu udržovat na nejnižší účinné úrovni.

Možnost vyvolání imunosuprese:

V literatuře jsou uvedeny případy pancytopenie a suprese kostní dřeně, které se objevily během 3 až 7 týdnů po podání peginterferonu a ribavirinu konkomitantně s azathioprinem. Tato myelotoxicita byla reverzibilní během 4 až 6 týdnů po vysazení HCV antivirové terapie a současně podávaného azathioprinu a po opětovném nasazení kteréhokoli druhu léčby samostatně se již neobjevila (viz bod 4.5).

Syndrom aktivovaných makrofágů

Syndrom aktivovaných makrofágů (SAM) je známé, život ohrožující onemocnění, k jehož rozvoji může dojít u pacientů s autoimunitními poruchami, především u nespecifických střevních zánětů (neschválená indikace). V souvislosti s užíváním azathioprinu může být zvýšená tendence k rozvoji SAM. Pokud dojde k rozvoji SAM nebo existuje podezření na toto onemocnění, má být co nejdříve provedeno vyšetření a zahájena léčba, přičemž terapie azathioprinem má být přerušena. Lékaři mají sledovat příznaky infekce, jako je infekce virem Epstein-Barrové (EBV) a cytomegalovirem (CMV), protože se jedná o známé spouštěče SAM.

Fototoxicita vyvolaná léky

Během léčby azathioprinem se u pacientů objevil zvýšený počet kožních tumorů. Vyskytovaly se zejména v oblastech kůže, které byly vystaveny slunci. Pacienti mají být varováni před zbytečným vystavováním se slunci nebo UV záření a jejich kůži je třeba v pravidelných intervalech vyšetřovat (viz také bod 4.8).

Poznámka k zacházení s léčivým přípravkem:

Azathioprin je mutagenní a potenciálně karcinogenní. Při zacházení s touto látkou je nutné dodržovat vhodná bezpečnostní opatření. Na to by se mělo obzvláště pamatovat u těhotných zdravotnic (viz bod 6.6). Pokud je nutné potahovanou tabletu rozpůlit, musí se zabránit kontaktu kůže s prachem z tablety nebo s povrchem lomu (viz body 4.2 a 6.6).

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, s vrozeným nedostatkem laktázy nebo s poruchou vstřebávání glukózy-galaktózy by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Alopurinol, oxipurinol and thiopurinol

Alopurinol, oxipurinol a thiopurinol mají inhibiční účinek na metabolismus azathioprinu prostřednictvím blokování enzymu xantinoxidázy. Když je současně s azathioprinem podáván alopurinol, oxipurinol nebo thiopurinol, dávku azathioprinu je nutné snížit na čtvrtinu původní dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Neuromuskulární blokátory

Existují klinické důkazy, že azathioprin antagonizuje účinek nedepolarizujících myorelaxancií, například kurare, d-tubokurarinu a pankuronia. Experimentální údaje potvrzují, že azathioprin ruší neuromuskulární blokádu vyvolanou d-tubokurarinem, a prokazují, že azathioprin zesiluje neuromuskulární blokádu vyvolanou sukcinylcholinem (viz bod 4.4). Pacienti musí být upozorněni, aby před chirurgickým zákrokem informovali anesteziologa o léčbě přípravkem Azathioprin medac.

Imunosupresiva

Při kombinaci azathioprinu s jinými imunosupresivy, například s cyklosporinem nebo takrolimem, je třeba vzít v úvahu vyšší riziko nadměrné imunosuprese.

Infliximab

Byly pozorovány interakce mezi azathioprinem a infliximabem při léčbě Crohnovy choroby.

U pacientů současně užívajících azathioprin bylo zaznamenáno přechodné zvýšení hladin 6-TGN (nukleotidu 6-thioguaninu, aktivního metabolitu azathioprinu) a snížení průměrného počtu leukocytů v prvních týdnech po infuzi infliximabu, které se po 3 měsících vrátily k předchozím hladinám.

Aminosalicyláty

Existuje riziko zvýšeného myelosupresivního účinku azathioprinu v důsledku inhibice jeho metabolismu v játrech, pokud je azathioprin podáván současně s deriváty kyseliny aminosalicylové, například s olsalazinem, mesalazinem a sulfasalazinem (viz bod 4.4).

Antikoagulancia

Byla hlášena inhibice antikoagulačního účinku warfarinu a fenprokumonu při jejich současném podávání s azathioprinem. Srážlivost je proto nutné pečlivě sledovat (viz bod 4.4).

Cytostatika/my­elosupresiva

Současná léčba azathioprinem a látkami s myelosupresiv­ními/cytotoxic­kými vlastnostmi může zesílit myelotoxické účinky. Platí to rovněž pro myelosupresivní léčbu dokončenou jen krátce před zahájením léčby azathioprinem (viz bod 4.4).

Současná léčba azathioprinem a inhibitory ACE, trimethoprimem/sul­famethoxazolem, cimetidinem nebo indomethacinem zvyšuje riziko myelosuprese (viz bod 4.4).

Ribavirin

Ribavirin inhibuje enzym inosinmonofos­fátdehydrogená­zu (IMPDH), což vede k nižší produkci aktivních nukleotidů 6-thioguaninu. Po souběžném podání azathioprinu a ribavirinu byla hlášena těžká myelosuprese; proto se souběžné podání nedoporučuje.

Furosemid

Bylo prokázáno, že furosemid snížil metabolismus azathioprinu lidskou jaterní tkání in vitro. Klinický význam není znám.

Vakcíny

Imunosupresivní aktivita azathioprinu může vést k netypické a potenciálně škodlivé odpovědi na živé vakcíny, a proto je z teoretických důvodů podávání živých vakcín pacientům léčeným azathioprinem kontraindikováno (viz bod 4.3).

Je pravděpodobná slabší odpověď na neživé vakcíny a taková odpověď na vakcínu proti hepatitidě B byla pozorována mezi pacienty léčenými kombinací azathioprinu a kortikosteroidů.

Malá klinická studie ukázala, že standardní léčebné dávky azathioprinu neovlivňují škodlivě odpověď na polyvalentní pneuomokokovou vakcínu, jak bylo vyhodnoceno na základě průměrné koncentrace specifických antikapsulárních protilátek (viz bod 4.4).

Methotrexát

Perorální dávka 20 mg/m² methotrexátu zvýšila AUC 6-merkaptopurinu o cca 31 %, kdežto intravenózní podání 2, respektive 5 g/m2 methotrexátu zvýšilo AUC 6-merkaptopurinu o 69, respektive 93 %. V případě současného podávání vysokých dávek methotrexátu je tedy nutné upravit dávku azathioprinu tak, aby byl počet bílých krvinek dostatečný.

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Azathioprin medac se nesmí používat během těhotenství, aniž by se pečlivě nevyhodnotil poměr rizika a přínosu (viz bod 4.3).

Ve studiích na zvířatech byl azathioprin teratogenní a embryotoxický (viz bod 5.3).

Azathioprin a jeho metabolity byly nalezeny v nízkých koncentracích v krvi plodu a amniotické tekutině po jeho podání matce. U několika novorozenců, jejichž matkám byl během těhotenství podáván azathioprin, byla hlášena leukopenie anebo trombocytopenie. Během těhotenství se doporučuje věnovat mimořádnou péči hematologickému sledování matky a snížení dávky v případě leukopenie.

Během léčby azathioprinem a po dobu nejméně tří měsíců po jejím ukončení se musí přijmout u mužských i ženských pacientů v reprodukčním věku antikoncepční opatření. Rovněž to platí pro pacienty s poruchami plodnosti následkem chronické urémie, protože plodnost se po transplantaci vrací k normálu. Zprávy udávají, že azathioprin ovlivňuje účinnost prostředků nitroděložní antikoncepce. Proto se doporučuje použít další nebo pomocná antikoncepční opatření.

Po vystavení vlivu působení azathioprinu v kombinaci s prednisonem in utero lze pozorovat přechodné snížení imunitních funkcí. Nitroděložní retardace růstu a předčasný porod byly pozorovány v případech léčby azathioprinem společně s prednisolonem. Dlouhodobé důsledky těchto vlastností azathioprinu nejsou známé, ale mnoho dětí vystavených této látce in utero dosáhlo nyní věku deseti let, aniž by u nich byly zaznamenány jakékoliv problémy.

Fertilita

Zmírnění chronické renální nedostatečnosti transplantací ledvin zahrnující podávání azathioprinu bylo doprovázeno zvýšenou plodností mužských i ženských příjemců transplantátu (antikoncepční prostředky viz výše).

Kojení

V mlezivu a mateřském mléce žen, které se podrobily léčbě azathioprinem, byl zjištěn 6-merkaptopurin, aktivní metabolit azathioprinu. Užívání azathioprinu je při kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k možnosti nežádoucích reakcí, například závratí, a vzhledem k individuálnímu výskytu jiných reakcí může léčba azathioprinem nežádoucím způsobem ovlivnit schopnost aktivní účasti na dopravním provozu nebo na obsluze strojů. To je nutné zvážit zejména v kombinaci s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Lze očekávat, že přibližně u 15 % pacientů se objeví nežádoucí účinky. Druh, četnost a závažnost nežádoucích účinků mohou záviset na dávce azathioprinu a na délce terapie, stejně tak jako na základním onemocnění pacienta nebo souběžně probíhajících terapiích.

Základním nežádoucím účinkem azathioprinu souvisejícím s dávkováním je obecně reverzibilní potlačení funkce kostní dřeně, které se projevuje jako leukopenie, trombocytopenie a anémie. Leukopenie se může projevit u více než 50 % všech pacientů léčených obvyklými dávkami azathioprinu.

Velmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100 až < 1/10)

Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)

Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)

Velmi vzácné (< 1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace

Velmi časté: Virové, kvasinkové, bakteriální a protozoální infekce u osob po transplantaci,

kterým je podáván azathioprin v kombinaci s jinými imunosupresivy

Méně časté: Virové, kvasinkové, bakteriální a protozoální infekce v ostatních pacientských

populacích

U pacientů užívajících azathioprin samostatně nebo v kombinaci s jinými imunosupresivy, zejména kortikosteroidy, se projevila zvýšená náchylnost k virovým, kvasinkovým a bakteriálním infekcím, a to včetně těžkých či atypických infekcí virem varicella zoster (VZV) a dalšími infekčními agens (viz bod 4.4).

Není známo: Po podání azathioprinu v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny případy

PML spojené s infekcí JC virem (viz bod 4.4).

Infekce virem Epsteina-Barrové (EBV) (ve většině případů reaktivace dřívější infekce virem; může vést k rozvoji lymfoprolifera­tivních onemocnění).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Vzácné: Novotvary včetně lymfoprolifera­tivních onemocnění, karcinom prsu,

adenokarcinomy, nádorů kůže (melanomy a non-melanomy), sarkomů (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinomu děložního hrdla in situ, akutní myeloidní leukémie a myelodysplazie (viz také bod 4.4).

Velmi vzácné: Melanocytické névy

Riziko vzniku lymfoprolifera­tivních onemocnění a jiných zhoubných bujení, zejména nádorů kůže (melanomy a non-melanomy), sarkomů (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinomu děložního hrdla in situ je zvýšené u pacientů užívajících imunosupresivní léčivé přípravky, zvláště u příjemců transplantátů s agresivní léčbou. Tuto terapii je nutné udržovat na nejnižší účinné úrovni. Zvýšené riziko vzniku lymfoprolifera­tivních onemocnění u imunosuprimo­vaných pacientů s revmatoidní artritidou ve srovnání s celkovou populací se jeví jako alespoň částečně související s vlastním onemocněním.

Vzácně byly hlášeny případy akutní myeloidní leukémie a myelodysplasie (některé v souvislosti s chromozomálními aberacemi).

Poruchy krve a lymfatického systému

Azathioprin může souviset s obecně reverzibilním potlačením funkce kostní dřeně v závislosti na dávce, které se nejčastěji projevuje jako leukopenie, ale někdy také jako anémie a trombocytopenie, a vzácně jako agranulocytóza, pancytopenie a aplastická anémie. Ty se vyskytují zvláště u pacientů s predispozicí k myelotoxicitě, například u pacientů s deficietem TPMT a renální nebo hepatickou nedostatečností a u pacientů, kteří nesnížili dávku azathioprinu při současné terapii alopurinolem.

V souvislosti s terapií azathioprinem docházelo k reverzibilnímu zvýšení středního objemu erytrocytů a obsahu hemoglobinu v erytrocytech v závislosti na dávce. Rovněž byly pozorovány megaloplastické změny kostní dřeně, avšak těžké megaloplastické anémie a erytroidní hypoplazie jsou vzácné.

Poruchy imunitního systému

Méně časté: Reakce přecitlivělosti

Velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, anafylaktická

reakce, Sweetův syndrom (akutní febrilní neutrofilní dermatóza)

Po podávání azathioprinu bylo ojediněle popsáno několik různých klinických syndromů, které se jeví jako idiosynkratické projevy přecitlivělosti. Ke klinickým projevům patří celková malátnost, závratě, nauzea, zvracení, průjem, horečka, ztuhlost, exantém, vyrážka, vaskulitida, bolesti svalů, bolesti kloubů, hypotenze, dysfunkce ledvin, dysfunkce jater a cholestáza (viz Poruchy jater a žlučových cest).

Opakované podávání v mnoha případech potvrdilo souvislost s azathioprinem. Okamžité vysazení azathioprinu a zavedení podpory oběhu tam, kde je to vhodné, vedlo ve většině případů k uzdravení. K velmi vzácným případům úmrtí přispěla jiná výrazná základní patologie.

Po reakci přecitlivělosti na azathioprin je třeba pečlivě individuálně zvážit nutnost dalšího podávání azathioprinu.

Poruchy nervového systému

Velmi vzácné: Zhoršení myasthenia gravis (až myasthenická krize), parestézie, polyneuritida

Srdeční poruchy

Velmi vzácné: Fibrilace síní

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi vzácné: Reverzibilní pneumonitida, alveolitida

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: Nauzea a nechutenství s občasným zvracením

Vzácné: Kolitida, divertikulitida a perforace střev byly hlášeny u populace s transplantáty

a silný průjem u populace se zánětlivým onemocněním střev.

Menší část pacientů po prvním podání azathioprinu pociťuje nauzeu, což může být omezeno podáváním tablet po jídle.

U příjemců transplantátů s imunosupresivní terapií byly popsány závažné komplikace zahrnující kolitidu, divertikulitidu a perforaci střev. Etiologie však není jednoznačně stanovena a určitou roli mohou hrát vysoké dávky kortikosteroidů. U pacientů se zánětlivým onemocněním střev léčených azathioprinem byl hlášen výskyt silného průjmu, který se znovu dostavil po opětovném nasazení léčby.

Pankreatitida byla hlášena u nízkého procenta pacientů léčených azathioprinem, zvláště u pacientů po transplantaci ledviny a pacientů s diagnózou zánětlivého onemocnění střev. Uvedení pankreatitidy do souvislosti s podáváním jednoho konkrétního léku je obtížné, ačkoliv po opakovaném nasazení léčby byla souvislost s azathioprinem ojediněle potvrzena.

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: Cholestáza a zhoršení testů jaterních funkcí (zvýšená hladina bilirubinu, alkalické

fosfatázy a transaminázy)

Vzácné: Život ohrožující poškození jater

• V souvislosti s terapií azathioprinem byly ojediněle hlášeny případy cholestázy a zhoršení jaterní funkce, které jsou po vysazení léčby obvykle reverzibilní. Mohou být spojeny se symptomy reakce přecitlivělosti (viz Poruchy imunitního systému).

Bylo popsáno vzácné, ale život ohrožující onemocnění jater během trvalého podávání azathioprinu, a to především u pacientů po transplantaci. Histologické nálezy zahrnují sinusovou dilataci, peliosis hepatis, venookluzivní chorobu a nodulární regenerativní hyperplazii. Existuje-li klinické podezření na venookluzivní chorobu, azathioprin je nutné trvale vysadit. Vysazení azathioprinu v některých případech vedlo k přechodnému nebo trvalému zlepšení z hlediska jaterní histologie a symptomů.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vzácné: Alopecie

• V řadě případů byla u pacientů užívajících azathioprin a jiné imunosupresivní látky popsána ztráta vlasů. Tento symptom v mnoha případech spontánně vymizel i přes pokračující terapii. Souvislost alopecie s léčbou azathioprinem je nejistá.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/…douci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky a projevy

Hlavními příznaky předávkování tabletami Azathioprin medac 50 mg potahované tablety jsou nevysvětlené infekce, tvorba vředů v hrdle, vznik podlitin a krvácení, které jsou důsledkem potlačení funkce kostní dřeně, a tyto příznaky mohou dosahovat maxima po 9 až 14 dnech. Tyto příznaky se s větší pravděpodobností projevují po chronickém předávkování, nikoli po jednorázovém akutním předávkování. Byl hlášen případ pacienta, který požil jednorázovou vysokou dávku 7,5 g azathioprinu. Okamžitými toxickými účinky tohoto předávkování byla nauzea, zvracení a průjem následované mírnou leukopenií a mírně abnormálními funkcemi jater. Zotavení probíhalo bez zvláštních událostí.

Léčba

U azathioprinu neexistuje žádné specifické antidotum. Byl použit výplach žaludku. Aby byla možná rychlá léčba případných nežádoucích účinků, je nutné následné sledování včetně hematologického. Význam dialýzy u pacientů, kteří užili příliš velkou dávku azathioprinu, není znám, ačkoliv azathioprin je možné dialýzou částečně odstranit.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX01

Azathioprin je imidazolovým derivátem 6-merkaptopurinu (6-MP). In vivo se rychle rozpadá na 6-MP a 1-methyl-4-nitro-5-thioimidazol.

6-MP snadno prostupuje buněčnými membránami a nitrobuněčně se přeměňuje na několik purinových thioanalogů, které obsahují hlavní aktivní nukleotid, kyselinu thioinosinolové. Rychlost přeměny se u různých osob liší. Nukleotidy neprostupují buněčnými membránami, a proto v tělesných tekutinách necirkulují. Bez ohledu na to, zda je podáván přímo nebo je derivován in vivo z azathioprinu, je 6-MP vylučován zejména jako neaktivní oxidovaný metabolit, kyselina thiomočová. Tuto oxidaci způsobuje xantinoxidáza, enzym inhibovaný alopurinolem. Působení methylnitroimi­dazolové části nebylo jasně definováno. Nicméně se ukazuje, že v porovnání s působením 6-MP tato část v různých systémech modifikuje působení azathioprinu. Stanovení plazmatických koncentrací azathioprinu nebo 6-MP nemá prognostický význam, co se týče účinnosti nebo toxicity těchto sloučenin.

Mechanismus účinku

Azathioprin ovlivňuje imunologické reakce a růst nádorů. Jeho hlavní role spočívá v tom, že působí jako látka potlačující imunitní reakce. Přesný mechanismus jeho působení, kterým se dosahuje tohoto účinku, není znám. Nicméně byly navrženy tyto mechanismy jeho působení:

• a) Působení uvolněného 6-MP jako purinového antimetabolitu.

• b) Možná blokáda skupin -SH alkylací.

• c) Inhibice mnoha cest biosyntézy nukleové kyseliny, což zabraňuje množení a činnosti imunokompetentních buněk (B- a T-lymfocytů).

• d) Poškození deoxyribonukleové kyseliny (DNA) prostřednictvím včleňování purinových thioanalogů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Azathioprin se po perorálním podání dobře vstřebává. Vrcholu koncentrace v plazmě je dosaženo za

1 – 2 hodiny po užití dávky. Dochází k rychlé distribuci azathioprinu po těle. Poločas rozpadu v plazmě je 3 – 5 hodin. Pouze 30 % léčivého přípravku se váže na plazmatické proteiny. 12,5 % se dostává do mozkomíšního moku.

Azathioprin se extenzivně metabolizuje na 6-thioinosinolovou kyselinu a methylmerkapto­purinový ribonukleotid, které jsou částečně zodpovědné za účinek léčivého přípravku.

Účinek in vivo se komplikuje působením methylnitroimi­dazolu, který se také vyskytuje.

Až 50 % dávky se během 24 hodin po podání vyloučí močí, z toho přibližně 10 % v nezměněné podobě. Pouze 12,6 % dávky se vyloučí během 48 hodin stolicí. Neexistují důkazy o enterohepatální cirkulaci.

U pacientů s omezenou funkcí ledvin může být nutná snížená dávka, pravděpodobně v důsledku snížené eliminace aktivních metabolitů azathioprinu.

Také u pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus azathioprinu změněn. Přeměna na aktivní formu je omezená, a obzvláště odbourávání na vyloučitelné metabolity je snížené (viz body 4.2 a 4.4).

Merkaptopurin, aktivní metabolit azathioprinu, byl zjištěn v mlezivu a v mateřském mléce žen, které užívaly azathioprin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Teratogenní působení nebo embryonální úmrtnost byly pozorovány u několika druhů zvířat s různým stupněm citlivosti. U králíků dávka 5 – 15 mg/kg živé hmotnosti denně v 6.-14. dni březosti měla za následek abnormality skeletu; u myší a potkanů byly dávky 1 – 2 mg/kg živé hmotnosti denně v 3.12. dni březosti pro embrya smrtelné.

Azathioprin byl mutagenní v několika testech genotoxicity prováděných in vitro a in vivo.

V dlouhodobých studiích karcinogenity azathioprinu u myší a potkanů byl u dávek, které byly v porovnání s lidskými léčebnými dávkami dvojnásobné, pozorován zvýšený výskyt lymfosarkomů (myši) a epiteliálních nádorů a karcinomů (potkani).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:

monohydrát laktosy

mikrokrystalická celulosa

sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) předbobtnalý kukuřičný škrob polysorbát 80 povidon

magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Potahová soustava Opadry YS-1R-7006 bezbarvá:

hypromelosa 2910/5 (E464) makrogol/PEG 400 makrogol/PEG 6000

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny v blistru (průhledný bezbarvý PVC-PVdC a ochranná aluminiová fólie se zataveným lakem VMCH) vloženém v papírové krabičce.

Velikosti balení: 28, 30, 50, 56, 90 a 100 potahovaných ta­blet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při zacházení s potahovanými tabletami azathioprinu, které mají neporušenou potahovou vrstvu, se nevyskytují žádná rizika, a v tomto případě nejsou nutná žádná zvláštní bezpečnostní opatření.

S potahovanými tabletami Azathioprin medac 50 mg potahované tablety je však v případě jejich rozdrcení nutné zacházet přesně podle pokynů pro zacházení s cytotoxickými látkami (viz bod 4.4).

Přebytečné léčivé přípravky stejně jako kontaminovaný odpad musí být přechodně skladovány ve zřetelně označených kontejnerech a poté bezpečně zlikvidovány. Doporučuje se spálení za vysokých teplot.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac

Gesellschaft fur klinische

Spezialpraparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

59/243/13-C

Další informace o léčivu AZATHIOPRIN MEDAC 50 MG POTAHOVANÉ TABLETY

Jak se AZATHIOPRIN MEDAC 50 MG POTAHOVANÉ TABLETY podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 90

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.H., Wedel
E-mail: czech@medac.eu
Telefon: +420 543 233 857