ATRAM - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atram 6,25 mg tablety

Atram 12,5 mg tablety

Atram 25 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 6,25 mg carvedilolum.

Jedna tableta obsahuje 12,5 mg carvedilolum.

Jedna tableta obsahuje 25 mg carvedilolum.

Pomocné látky se známým účinkem: sacharóza, monohydrát laktózy a sodík.

Jedna tableta obsahuje 13,285 mg sacharózy, 90,193 mg laktózy a 0,232 mg sodíku.

Jedna tableta obsahuje 12,500 mg sacharózy, 84,865 mg laktózy a 0,219 mg sodíku.

Jedna tableta obsahuje 25,000 mg sacharózy, 169,730 mg laktózy a 0,437 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Atram 6,25 mg: žluté tablety s ojedinělými skvrnami, s karate rýhou na jedné straně, s vyraženou číslicí „6“ na straně druhé. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Atram 12,5 mg: okrové tablety s ojedinělými skvrnami, s karate rýhou na jedné straně, s vyraženou číslicí „12“ na straně druhé. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Atram 25 mg: okrové tablety s ojedinělými skvrnami, s karate rýhou na jedné straně, s vyraženou číslicí „25“ na straně druhé. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• – Esenciální hypertenze,

• – Chronická stabilní angina pectoris,

• – Přídatná léčba chronického středně těžkého až těžkého stabilizovaného srdečního selhání.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Esenciální hypertenze

Dospělí pacienti

Doporučuje se dávkování jednou denně.

Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg 1krát denně po dobu prvních dvou dnů. Následně léčba pokračuje dávkou 25 mg 1krát denně. Je-li to nutné, může být dávka dále postupně zvyšována v intervalech nejméně dvou týdnů až do doporučené maximální dávky 50 mg 1krát denně nebo rozděleně 2krát denně.

Karvedilol se může používat buď v monoterapii, nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy, zvláště pak s thiazidovými diuretiky.

Starší pacienti

Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg 1krát denně. Je-li terapeutická odezva neadekvátní, může být dávka postupně zvyšována v intervalu nejméně dvou týdnů až na doporučenou maximální denní dávku, tj. 50 mg, podávanou v rozdělených dávkách.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost podávání u dětí (ve věku do 18 let) nebyla stanovena.

Chronická stabilní angina pectoris

Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg 2krát denně po dobu prvních dvou dnů. Potom je doporučené dávkování 25 mg 2krát denně. V případě nutnosti může být dávka zvýšena v odstupu minimálně dvou týdnů až do maximální doporučované denní dávky 100 mg podávaných rozděleně (2krát denně).

Doporučovaná maximální denní dávka pro starší pacienty je 50 mg podávaných rozděleně (2krát denně).

Starší pacienti

Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg 2krát denně po dobu dvou dnů.

Dále se v léčbě pokračuje dávkou 25 mg 2krát denně, což je doporučená maximální denní dávka.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost podávání u dětí (ve věku do 18 let) nebyla stanovena.

Chronické srdeční selhání

Dávkování musí být stanoveno pro každého pacienta individuálně a pacient musí být při postupném zvyšování dávek pečlivě sledován lékařem.

Karvedilol se může použít jako adjuvans při léčbě standardní, avšak lze jej také použít u pacientů s intolerancí k ACE inhibitorům, nebo u pacientů, kteří nejsou léčeni digitalisem, hydralazinem nebo nitrátovými přípravky.

U pacientů, kteří užívají uvedené léky, by se mělo před zahájením léčby karvedilolem dávkování digoxinu, diuretik a inhibitorů ACE stabilizovat.

Doporučená počáteční dávka je 3,125 mg 2krát denně po dobu dvou týdnů. Pokud pacient toto dávkování snáší, lze ji postupně zvýšit až na 6,25 mg 2krát denně v odstupu minimálně dvou týdnů, následně 12,5 mg 2krát denně a potom 25 mg 2krát denně. Dávkování by se mělo zvyšovat až do nejvyšší hladiny, kterou ještě pacient snáší. Doporučená maximální dávka je 25 mg 2krát denně u pacientů se závažným městnavým srdečným selháním a u pacientů s lehkým až středně těžkým městnavým srdečním selháním vážících do 85 kg. U pacientů s lehkým a středně těžkým městnavým srdečním selháním vážících nad 85 kg je maximální doporučená dávka 50 mg 2krát denně.

Na počátku léčby, nebo při navyšování dávky může dojít k přechodnému zhoršení symptomů srdečního selhání, a to zvláště u pacientů s těžkým srdečním selháním a/nebo u pacientů užívajících vysoké dávky diuretik. Obvykle to nevede k nutnosti přerušit léčbu, avšak dávka by se neměla navyšovat. Lékař/kardiolog by měl pacienta sledovat dvě hodiny po zahájení léčby karvedilolem, nebo při navýšení dávky. Před každým zvýšením dávky by se mělo provést vyšetření kvůli možnému zhoršení symptomů srdečního selhání, nebo symptomům nadměrné vazodilatace (např. funkce ledvin, tělesná hmotnost, krevní tlak, srdeční frekvence a srdeční rytmus). Zhoršení srdečního selhání, nebo retence tekutin se léčí zvýšenými dávkami diuretik a dávka karvedilolu by se neměla zvyšovat, dokud není pacient stabilizován. Pokud se objeví bradykardie nebo se prodlouží vedení AV, měla by se nejdříve sledovat hladina digoxinu. Někdy může být nutné snížit dávku karvedilolu, nebo léčbu dočasně zcela přerušit. Ale i v takových případech se může často v titraci dávky karvedilolu úspěšně pokračovat.

Při titraci dávky by se měla pravidelně sledovat funkce ledvin, trombocyty a glukóza (v případě inzulin nondependentní diabetes mellitus (NIDDM) nebo při inzulindependentní diabetes mellitus (IDDM). Nicméně po titraci dávky se může frekvence sledování snížit.

Jestliže bylo podávání karvedilolu přerušeno po dobu delší než dva týdny, měla by se léčba znovu zahájit dávkou 3,125 mg 2krát denně a zvyšovat postupně v souladu s výše uvedenými doporučeními.

Starší pacienti

Starší pacienti by měli být sledováni pečlivěji, neboť mohou být na účinky karvedilolu citlivější.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost podávání u dětí (ve věku do 18 let) nebyla stanovena.

Porucha funkce jater

Karvedilol by se neměl používat u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (viz bod 4.3). U středně závažné poruchy funkce jater může být nutná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin

Dávka se musí stanovit individuálně pro každého pacienta, avšak podle farmakokinetických parametrů neexistuje žádný důkaz toho, že by byla u pacientů se selháním ledvin nutná úprava dávkování karvedilolu.

Přerušení léčby

Použití karvedilolu by se nemělo přerušovat náhle, zvláště pak ne u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Léčba by se měla ukončovat postupně po dobu 7–10 dní, např. půlením denní dávky každý třetí den.

Způsob podání

Tablety se užívají s jídlem a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny.

4.3 Kontraindikace

Léčivý přípravek Atram je kontraindikován u pacientů s:

• – hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

• – nestabilním nebo dekompenzovaným srdečním selháním patřícím do skupiny NYHA IV podle klasifikace New York Heart Association, vyžadujícím intravenosní inotropní podporu;

• – klinicky manifestní dysfunkcí jater.

• – bronchospasmem nebo astmatem v anamnéze;

• – A-V blokádou 2. a 3. stupně (pokud není implantován trvalý kardiostimulátor);

• – těžkou bradykardií (< 50 TF);

• – kardiogenním šokem;

• – syndromem dysfunkce sinusového uzlu (včetně sinoatriálního bloku);

• – těžkou hypotenzí (systolický krevní tlak < 85 mmHg);

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Chronické městnavé srdeční selhání

U pacientů s městnavým srdečním selháním může dojít během zvyšování dávek karvedilolu k prohloubení srdečního selhání nebo retence tekutin. Pokud se tyto příznaky objeví, má se zvýšit dávka diuretik a dokud se klinický stav nestabilizuje, nemá se zvyšovat dávka karvedilolu. V některých případech může být nutné snížit dávku karvedilolu nebo, ve vzácných případech, jeho užívání dočasně přerušit. Takovéto komplikace ovšem nevylučují další úspěšnou vzestupnou titraci karvedilolu.

U pacientů s chronickým srdečním selháním léčených digoxinem, diuretiky a/nebo ACE inhibitory je nutno karvedilol používat opatrně, protože digoxin a karvedilol zpomalují atrioventrikulární vedení (viz bod 4.5).

Funkce ledvin u městnavého srdečního selhání

K reverzibilnímu zhoršení funkce ledvin může dojít při terapii karvedilolem u pacientů s chronickým srdečním selháním s nízkým krevním tlakem (systolický TK < 100 mmHg), ischemickou srdeční chorobou a difúzním cévním onemocněním a/nebo u pacientů trpících nedostatečností ledvin.

U pacientů s chronickým srdečním selháním s těmito rizikovými faktory by měly být během zvyšování dávky pečlivě sledovány funkce ledvin a podávání léku by mělo být přerušeno nebo dávkování sníženo, jakmile se objeví zhoršení funkce ledvin.

Dysfunkce levé komory srdeční po akutním infarktu myokardu

Před zahájením léčby karvedilolem musí být pacient klinicky stabilní a měl by užívat ACE inhibitory nejméně 48 hodin. Dávkování ACE inhibitoru by mělo být stabilní po dobu nejméně 48 hodin.

Chronická obstrukční onemocnění plic

U pacientů s chronickým obstrukčním onemocněním plic s bronchospastickou složkou, kteří nejsou léčeni perorálními nebo inhalačními léky, by měl být karvedilol používán s opatrností a jen tehdy, pokud předpokládaný přínos převažuje nad potenciálním rizikem.

U pacientů se sklonem k bronchospazmu mohou nastat poruchy dýchání, jako následek možného zvýšení odporu v dýchacích cestách. Pacient musí být při zahájení léčby a během zvyšování dávek karvedilolu sledován a při náznaku bronchospazmu během léčby musí být dávka karvedilolu snížena.

Diabetes

Opatrnosti je třeba při podávání karvedilolu u pacientů s diabetem mellitem, protože může být spojeno se zhoršením kontroly glykemie, nebo první příznaky akutní hypoglykémie mohou být maskovány nebo oslabeny. Proto se vyžaduje pravidelné monitorování hladiny krevní glukózy u diabetiků na začátku terapie karvedilolem, nebo při zvyšování dávky a úprava případné hypoglykémie (viz body 4.4 a 4.5).

Periferní cévní onemocnění a Raynaudův fenomén

Karvedilol je nutno používat s opatrností u pacientů s periferním cévním onemocněním (např. Raynaudův fenomén), neboť beta-blokátory mohou vyvolat nebo zhoršit symptomy arteriální insuficience.

Tyreotoxikóza

Karvedilol, stejně jako ostatní beta-blokátory, může maskovat symptomy tyreotoxikózy.

Bradykardie

Karvedilol může způsobit bradykardii. Sníží-li se tepová frekvence pod 55 tepů za minutu, musí se dávkování karvedilolu snížit.

Hypersenzitivita

Opatrnost je třeba při podávání karvedilolu pacientům, kteří mají v anamnéze vážné projevy hypersenzitivní reakce a u pacientů, kteří se podrobují desenzibilizační terapii, neboť beta-blokátory mohou zvýšit jak citlivost k alergenům, tak i možnost rozvoje závažného anafylaktické­ho šoku.

Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR)

Během léčby karvedilolem byly velmi vzácně hlášeny případy závažných kožních nežádoucích účinků, jako je toxická epidermální nekrolýza (TEN) a Stevens-Johnsonův syndrom (viz bod 4.8). Karvedilol je nutné u pacientů, u kterých se objeví závažné kožní nežádoucí účinky, které by mohly souviset s podáváním karvedilolu, trvale vysadit.

Psoriáza

Pacienti, kteří mají v anamnéze onemocnění lupénkou spojené s terapií beta-blokátory, mohou užívat karvedilol pouze po zvážení poměru rizika a přínosu léčby.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Bylo hlášeno mnoho důležitých farmakokinetických a farmakodynamických interakcí (např. s digoxinem, cyklosporinem, rifampicinem, anestetiky, antiarytmiky) (další informace viz bod 4.5).

Anestezie a chirurgické zákroky

Opatrnost je nutná u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, neboť dochází k synergickému působení negativně inotropního účinku karvedilolu a anestetik.

Feochromocytom

U pacientů s feochromocytem je nutno podat alfa-blokátor před použitím beta-blokátoru. Přesto že karvedilol má jak alfa- tak beta-blokující farmakologický účinek, nejsou žádné zkušenosti s jeho používáním za těchto podmínek. Proto je při podávání karvedilolu pacientům, u nichž je podezření na feochromocytom, nutná opatrnost.

Prinzmetalova variantní angina

Léky s neselektivní beta-blokující aktivitou mohou vyvolat bolesti na prsou u pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris. U těchto pacientů nejsou žádné klinické zkušenosti s podáváním karvedilolu, nicméně alfa-blokující účinek karvedilolu by mohl těmto symptomům zabránit. V každém případě je nutno dát pozor při podávání karvedilolu pacientům s podezřením na Printzmetalovu anginu pectoris.

Kontaktní čočky

Stejně jako u jiných beta-blokátorů si pacienti, kteří používají kontaktní čočky, musí být vědomi možnosti snížené tvorby slz.

Příznaky z vysazení

Léčba karvedilolem (stejně jako jinými beta-blokátory) nesmí být přerušena náhle, a to zvláště u pacientů trpících ischemickou chorobou srdeční. Vysazení karvedilolu musí být u těchto pacientů postupné (v průběhu 2 týdnů).

Sacharóza

Tento léčivý přípravek obsahuje sacharózu. Pacienti s vrozenými problémy intolerance fruktózy, malabsorpcí glukózo-galaktózy nebo sacharózo-izomaltázovou nedostatečností, by tento přípravek neměli užívat.

Monohydrát laktózy

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• Karvediol se musí používat s opatrností u pacientů s labilní nebo sekundární hypertenzí.
• Opatrnosti je třeba u pacientů trpících depresí a onemocněním myasthenia gravis.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost karvedilolu u pacientů do 18 let věku nebyla stanovena (viz bod 4.2).

Starší pacienti

Studie hodnotící starší pacienty s hypertenzí neprokázaly žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků ve srovnání s mladšími pacienty. Další studie, do které byli zahrnuti pacienti s ischemickou chorobou srdeční, neprokázala žádný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků oproti mladším pacientům. U starších pacientů proto není nutná žádná úprava úvodní dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Při chronické léčbě karvedilolem je autoregulační přívod krve do ledvin zachován a glomerulární filtrace nezměněna. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování karvedilolu (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Karvedilol je kontraindikován u pacientů s klinicky manifestní poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Farmakokinetická studie u pacientů s cirhózou prokázala, že expozice (AUC) karvedilolu je u pacientů s poruchou funkce jater zvýšena 6,8násobně ve srovnání se zdravými subjekty.

Diabetes

Beta-blokátory mohou zvyšovat inzulinovou rezistenci a maskovat příznaky hypoglykemie. Mnoho studií však prokázalo, že vazodilatační beta-blokátory (jako karvedilol) jsou spojovány s prospěšnými účinky na glykemický a lipidový profil.

Karvedilol vykazuje mírné inzulin-senzitizační vlastnosti a může ulevovat od některých příznaků metabolického syndromu.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky karvedilolu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Karvedilol je substrát stejně tak jako inhibitor glykoproteinu P. Proto biologická dostupnost látek přenášených glykoproteinem P může být zvýšena díky lékům podávaným současně s karvedilolem. Kromě toho může být biologická dostupnost karvedilolu pozměněna induktory nebo inhibitory glykoproteinu P.

Digoxin

• V některých studiích u zdravých subjektů a u pacientů se srdečním selháním byla prokázána zvýšená expozice digoxinu až o 20 %. U mužů byly pozorovány větší účinky než už žen. Doporučuje se proto zvýšené sledování hladin digoxinu na začátku, při titrování a při přerušení léčby karvedilolem (viz bod 4.4). Karvedilol nemá žádný vliv na digoxin podávaný intravenózně.

Cyklosporin

Dvě studie provedené u pacientů po transplantaci ledvin a srdce, kteří užívali cyklosporin perorálně, ukázaly zvýšení plazmatické koncentrace cyklosporinu po zahájení užívání karvedilolu. Zdá se, že karvedilol zvyšuje expozici perorálnímu cyklosporinu o přibližně 10 až 20 %. Pro udržení terapeutických hladin cyklosporinu byla potřeba u přibližně 30 % pacientů redukce dávky cyklosporinu, zatímco u ostatních pacientů nebyla žádná úprava dávkování nutná. U těchto pacientů byla dávka snížena přibližně o 20 %. Mechanismus této interakce není znám, ale může se na ní podílet inhibice intestinálního glykoproteinu P. Vzhledem k široké interindividuální variabilitě, hladin cyklosporinu je doporučeno přísně kontrolovat koncentrace cyklosporinu po zahájení terapie karvedilolem a vhodně upravit dávky cyklosporinu. V případě intravenózního podávání cyklosporinu není interakce očekávána.

Účinky jiných léků na farmakokinetiku karvedilolu

Inhibitory i induktory CYP2D6 a CYP2C9 mohou modifikovat systémový a/nebo presystémový metabolismus karvedilolu stereoselektivně, což vede ke zvýšení nebo snížení plazmatických koncentrací R- a S-karvedilolu (viz bod 5.1). Některé případy pozorované u pacientů nebo u zdravých subjektů jsou zaznamenány níže, avšak seznam není úplný.

Amiodaron

Studie in vitro na lidských jaterních mikrozomech prokázaly, že amiodaron a desethylamiodaron inhibují oxidaci R- a S-karvedilolu. Minimální koncentrace R- a S-karvedilolu byly výrazně zvýšené (2,2násobně) u pacientů se srdečním selháním, kteří dostávali karvedilol a amiodaron současně, ve srovnání s pacienty užívajícími karvedilol v monoterapii. Účinky na S-karvedilol byly připisovány desethylamiodaronu, metabolitu amiodaronu, což je silný inhibitor CYP2C9. U pacientů léčených kombinací karvedilolu a amiodaronu se doporučuje monitorování aktivity blokády beta-adrenergních receptorů.

Rifampicin

Ve studii u 12 zdravých subjektů současné podávání rifampicinu snížilo plazmatické hladiny karvedilolu o přibližně 60 % a také snížilo hypotenzní účinek karvedilolu na systolický krevní tlak. Mechanismus této interakce není znám, ale může být způsoben indukcí intestinálního glykoproteinu P rifampicinem. U pacientů léčených současně karvedilolem a rifampicinem je proto třeba pečlivě monitorovat aktivitu blokády beta-adrenergních receptorů.

Fluoxetin a paroxetin

• V randomizované, zkřížené studii s 10 pacienty se srdečním selháním, mělo současné podání fluoxetinu, silného inhibitoru CYP2D6, za výsledek stereoselektivní inhibici metabolismu karvedilolu spolu se 77% zvýšením průměru AUC R(+) enantiomeru a statisticky nevýznamnému 35% zvýšení AUC S(-) enantiomeru ve srovnání s placebovou skupinou. Nicméně, mezi léčenými skupinami nebyly zaznamenány žádné rozdíly v nežádoucích účincích, krevním tlaku nebo srdečním rytmu.

• Při současném podávání karvedilolu a klonidinu je třeba při ukončení léčby nejprve vysadit karvedilol, a to několik dnů před postupným snižováním dávek klonidinu.
• Induktory oxidázy, např. rifampicin, mohou snižovat sérovou hladinu karvedilolu.
• Při současném užívání cimetidinu může vzrůst sérová hladina karvedilolu.

Inzulin a perorální antidiabetika

Přípravky s vlastnostmi beta-blokátorů mohou zvýšit účinek inzulinu a perorálních antidiabetik na snižování krevního cukru. Známky hypoglykémie mohou být zkresleny nebo oslabeny (zejména tachykardie). U pacientů užívajících inzulin a perorální antidiabetika je doporučeno pravidelné sledování krevní glukózy (viz bod 4.4).

Látky snižující množství katecholaminů

Pacienti užívajících současně beta-blokátory a léky, které mohou snižovat množství katecholaminů (např. reserpin a inhibitory MAO) mají být pečlivě sledováni pro známky hypotenze a/nebo závažné bradykardie.

Digoxin

Současné užívání beta blokátorů a digoxinu může mít za následek aditivní prodloužení času atrioventriku­lárního (AV) přenosu.

Non-dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu, amiodaron nebo jiná antiarytmika

Při současném perorálním podávání karvedilolu a diltiazemu, amiodaronu nebo verapamilu nebo antiarytmik I. třídy může dojít k poruše AV přenosu vzruchu (jen vzácně s hemodynamickou odezvou). Při současném podávání karvedilolu s diltiazemem byly hlášeny izolované případy poruchy vedení vzruchu (vzácně s hemodynamickou odezvou). Stejně jako u ostatních beta-blokátorů, pokud musí být karvedilol podáván perorálně společně s non-dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů (verapamil nebo diltiazem), amiodaronem nebo jinými antiarytmiky, doporučuje se pečlivé monitorování EKG a krevního tlaku. Tyto léky nesmí být podávány současně intravenózně.

Klonidin

Současné užívání klonidinu s beta-blokátory může umocnit snižující účinky na krevní tlak a srdeční frekvenci. Pokud při současném podávání beta-blokátorů a klonidinu musí být léčba ukončena, mají být jako první vysazeny beta-blokátory. Léčba klonidinem může být ukončena o několik dní později postupným snižováním dávek.

Blokátory kalciového kanálu (viz bod 4.4)

Při současném podávání karvedilolu a diltiazemu byly pozorovány ojedinělé případy poruch převodního systému (vzácně s hemodynamickým ohrožením). Stejně tak s jinými beta-blokátory, pokud je karvedilol podáván perorálně spolu s blokátory kalciového kanálu typu verapamil nebo diltiazem, je doporučeno pečlivě sledovat EKG a krevní tlak. Tyto léky nesmí být podávány současně intravenózně.

Antihypertenziva

Stejně jako jiné beta-blokátory, karvedilol může zvyšovat účinek jiných současně užívaných antihypertenziv (např. antagonisté alfa1-receptorů) nebo léků, u nichž vzniká hypotenze jako nežádoucí účinek.

Anestetika

Při anestezii je doporučeno pečlivě monitorovat životní funkce kvůli synergnímu negativně inotropnímu, nebo hypotenznímu účinku karvedilolu a anestetik.

Nesteroidní antirevmatika (NSAID)

Souběžné užívání NSAID a beta-adrenergních blokátorů může vést ke zvýšení krevního tlaku a snížení kontroly krevního tlaku.

Beta-mimetika

Nekardioselektivní beta blokátory brání bronchodilatačnímu účinku bronchodilatátorů typu beta agonistů. Je doporučeno pečlivé sledování u těchto pacientů.

Dihydropyrimidiny

Podání dihydropyridinů současně s karvedilolem by se mělo provádět za přísného dohledu, neboť byly hlášeny případy srdečního selhání a těžké hypotenze.

Estrogeny a kortikosteroidy

Antihypertenzní účinek karvedilolu je nižší díky retenci vody a sodíku.

Ergotamin

Dochází ke zvýšení vazokonstrikce.

Látky blokující nervosvalové spoje

Nervosvalová blokace je zvýšena.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Klinické zkušenosti s použitím karvedilolu u těhotných žen dosud nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.

Karvedilol nemá být užíván v průběhu těhotenství, pokud potencionální přínos nepřevažuje potencionální riziko. Beta blokátory obecně snižují placentární perfúzi, což může zapříčinit nitroděložní smrt plodu, nedonošení nebo předčasný porod. Dále může dojít k různým nežádoucím účinkům na plod a novorozence (především hypoglykémie a bradykardie). Může být zvýšené riziko srdečních a plicních komplikací v neonatálním a postnatálním období.

Studie na zvířatech neukázaly podstatné důkazy o teratogenitě karvedilolu (viz bod 5.3).

Kojení

Studie na zvířatech ukázaly, že karvedilol nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka potkanů. Není známo, zdali je karvedilol vylučován do lidského mléka. Většina beta-blokátorů, zejména lipofilních, se do lidského mateřského mléka v různé míře vylučuje. Proto se v průběhu podávání karvedilolu kojení nedoporučuje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Z důvodu individuálně variabilních reakcí (např. závratě, ospalost), může být narušena schopnost řídit, obsluhovat stroje nebo pracovat ve výškách. Toto platí zvláště na počátku, při zvýšení dávky, při změně léčivého přípravku nebo ve spojení s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

• a) Souhrnný bezpečnostní profil

• b) Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Riziko nejzávažnějších nežádoucích reakcí spojených s karvedilolem je stejné u všech indikací. Výjimky jsou popsány v podsekci ©.

Nežádoucí účinky jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorií četností CIOMS: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Klinické studie

Tabulka 1 níže shrnuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s používáním karvedilolu v klíčových klinických studiích v následujících indikacích: chronické srdeční selhání, dysfunkce levé komory srdeční po akutním infarktu myokardu, hypertenze a dlouhodobá léčba ischemické choroby srdeční.

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení přípravku na trh. Protože tyto nežádoucí účinky jsou hlášeny z populace nejisté velikosti, není vždy možné jim přiřadit četnost a/nebo potvrdit kauzální vztah k expozici látce.

Poruchy metabolismu a výživy

Blokáda beta-adrenergních receptorů může způsobit manifestaci latentního diabetu, zhoršení manifestního diabetu nebo inhibici kontraregulace hladiny glukózy v krvi.

• c) Popis vybraných nežádoucích účinků

4.9 Předávkování

Příznaky a známky

Léčba

Pacient musí být monitorován s ohledem na výše zmíněné příznaky a známky a vhodně léčen podle nejlepšího posouzení lékaře a v souladu se standardy péče o pacienty s předávkováním beta-blokátory (tj. atropin, transvenózní stimulace, glukagon, inhibitory fosfodiesterázy jako např. amrinon nebo milrinon, beta-sympatomimetika).

Poznámka:

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: sympatolytika, alfa- a beta-blokátory

ATC kód: C07AG02

Mechanismus účinku

Karvedilol je vasodilatační, neselektivní, beta-blokátor s antioxidačními vlastnostmi. Vasodilatace je zprostředkována primárně selektivní blokádou alfa-1 adrenoreceptorů. Karvedilol snižuje periferní vaskulární odpor rozšířením cév a potlačuje pomocí beta-blokády renin-angiotenzin-aldosteronový systém. Aktivita plazmatického reninu je snížená a k retenci tekutin dochází jen vzácně.

Karvedilol nemá vnitřní sympatomimetickou aktivitu a má vliv na stabilizaci membrány.

Karvedilol je racemická směs 2 stereoizomerů. V živočišném modelu bylo zjištěno, že oba enantiomery mají vlastnosti alfa-blokátoru. Inhibiční účinky jsou neselektivní pro beta1 a beta2-adrenoceptory a jsou spojeny s jeho S(-) enantiomerem.

Karvedilol je účinný antioxidant a redukuje reaktivní kyslíkové radikály. Antioxidační vlastnosti karvedilolu a jeho metabolitů byly prokázány ve studiích in vitro na řadě typů lidských buněk a in vivo ve studiích na zvířatech.

Karvedilol nemá nežádoucí účinky na lipidový profil. Je udržován normální poměr lipoproteinů s vysokou hustotou k lipoproteinům s nízkou hustotou. (HDL/LDL). Není narušena iontová rovnováha.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hypertenze

Některá omezení týkající se tradičních beta-blokátorů pravděpodobně nebudou platit pro vazodilatační beta-blokátory, jako je karvedilol. V klinických studiích bylo prokázáno, že díky vyváženému působení na vazodilataci a beta-blokádu nemá karvedilol u pacientů s hypertenzí snížení krevního tlaku spojeno se současným vzrůstem celkového periferního odporu, jak bylo pozorováno u čistě beta-blokujících látek. Srdeční frekvence se účinkem terapeutických dávek karvedilolu mírně sníží. Průtok krve ledvinami a funkce ledvin jsou zachovány. Periferní průtok krve je zachován, a proto pocit chladných končetin (často pozorovaný při užívání čistých beta-blokátorů) je popisován velmi zřídka.

Ischemická choroba srdeční

U pacientů s ischemickou chorobou srdeční karvedilol prokázal antiischemické a antianginózní vlastnosti, které přetrvaly po dlouhou dobu léčby. Karvedilol snižuje komorový pre- a afterload. U pacientů s levostrannou ventrikulární dysfunkcí nebo s chronickým srdečním selháním prokázal karvedilol příznivý účinek na hemodynamiku a zlepšení ejekční frakce.

Chronické srdeční selhání

V klinických studiích u pacientů s chronickým srdečním selháním bylo prokázáno, že karvedilol zlepšuje funkci levé srdeční komory, signifikantně snižuje úmrtnost a nutnost hospitalizace, zlepšuje kvalitu života a zpomaluje progresi onemocnění. Účinek karvedilolu je závislý na dávce.

Porucha funkce ledvin

Několik otevřených studií ukázalo, že karvedilol je účinný u pacientů s renální hypertenzí. To samé platí u pacientů s chronickým renálním selháním, pacientů na hemodialýze nebo u pacientů po transplantaci ledvin. Karvedilol vede k postupnému snížení krevního tlaku u dialyzovaných i nedialyzovaných pacientů a hypotenzní účinek je srovnatelný s účinkem pozorovaným u pacientů s normálními renálními funkcemi.

Na základě výsledků získaných ze srovnávacích studií u hemodyalizovaných pacientů bylo stanoveno, že karvedilol je účinnější než blokátory kalciových kanálů a je i lépe tolerovaný.

Karvedilol snižuje morbiditu i mortalitu u dialyzovaných pacientů s dilatační kardiomyopatií. Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií zahrnující velký počet pacientů (> 4 000) s lehkou až středně těžkou chronickou poruchou funkce ledvin potvrdila, že léčba karvedilolem u pacientů s dysfunkcí levé komory srdeční (se symptomatickým srdečním selháním i bez něj) snižuje výskyt všech případů mortality i souvisejících příhod srdečního selhání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání 25mg tobolky zdravým subjektům se karvedilol rychle vstřebával s maximální plazmatickou koncentrací Cmax 21 mg/l, které dosahoval přibližně za 1,5 hodiny (tmax). Hodnoty Cmax jsou přímo úměrné dávce. Po perorálním podání prochází karvedilol výrazným metabolismem prvního průchodu, který vede k přibližně 25% biologické dostupnosti karvedilolu u zdravých mužů. Karvedilol je racemát a zdá se, že S(-)-enantiomer je metabolizován rychleji než R(+)-enantiomer, což ukazuje na absolutní perorální biologickou dostupnost 15 % u S(-)-enantiomeru ve srovnání s 31 % u R(+)-enantiomeru. Maximální plazmatické koncentrace R-karvedilolu jsou přibližně dvojnásobné ve srovnání s S-karvedilolem. Studie in vitro prokázaly, že karvedilol je substrátem efluxního transportéru glykoproteinu P. Role glykoproteinu P v dispozici karvedilolu byla prokázána rovněž in vivo u zdravých dobrovolníků. Mezi dávkou a sérovou koncentrací je lineární vztah. Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost ani maximální sérovou koncentraci, avšak čas k dosažení maximální koncentrace je prodloužen.

Distribuce

Karvedilol je vysoce lipofilní, přibližně 95 % je vázáno na plazmatické proteiny. Distribuční objem je přibližně 1,5 – 2 l/kg a vzrůstá u pacientů s cirhózou jater. Enterohepatální cirkulace původní substance byla prokázána u zvířat.

Biotransformace

Karvedilol je v játrech rozsáhle metabolizován pomocí oxidace a konjugace na řadu metabolitů, které jsou vylučovány hlavně žlučí. Karvedilol je metabolizován játry, především vazbou na kyselinu glukuronovou. Demethylací a hydroxylací fenolového jádra vznikají tři aktivní metabolity s beta-blokační aktivitou. Na základě preklinických studií má metabolit 4-hydroxyfenol přibližně 13× větší beta-blokační účinek než karvedilol. Ve srovnání s karvedilolem vykazují tři aktivní metabolity slabou vazodilatační aktivitu. U člověka je jejich koncentrace 10krát nižší než je hladina mateřské látky. Navíc jsou dva hydroxykarbazolové metabolity karvedilolu extrémně účinné antioxidanty, vykazující 30–80krát větší antioxidační účinnost než karvedilol.

Farmakokinetické studie u člověka ukázaly, že oxidativní metabolismus karvedilolu je stereoselektivní. Výsledky studie in vitro ukazují, že na oxidaci a hydroxylaci se mohou podílet odlišné izoenzymy cytochromu P450 a to CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 a CYP1A2. Studie se zdravými dobrovolníky i pacienty ukázaly, že R-enantiomer je převážně metabolizován pomocí CYP2D6, zatímco S-enantiomer je metabolizován hlavně CYP2D6 a CYP2C9.

Genetický polymorfismus

Výsledky farmakokinetických studií u člověka prokázaly, že CYP2D6 hraje hlavní roli v metabolismu R- a S-karvedilolu. V důsledku toho dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací R- a S-karvedilolu u pomalých metabolizátorů CYP2D6. Důležitost genotypu CYP2D6 ve farmakokinetice R- a S-karvedilolu byla potvrzena v populačních farmakokinetických studiích, zatímco jiné studie toto pozorování nepotvrdily. Z toho bylo vyvozeno, že genetický polymorfismus CYP2D6 může mít omezený klinický význam.

Farmakokinetika karvedilolu je ovlivněna věkem; plazmatické koncentrace karvedilolu jsou přibližně o 50 % vyšší u starších pacientů, než u mladých. Tato skutečnost je zohledněna v doporučeném dávkování u starších pacientů s hypertenzí a anginou pectoris (viz.bod 4.2). Ve studii s pacienty s cirhotickým onemocněním jater byla biologická dostupnost karvedilolu čtyřikrát větší a maximální plazmatická koncentrace pětkrát vyšší, než u zdravých jedinců. Klinická studie prováděná u starších pacientů s hypertenzí neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků v porovnání s mladšími pacienty. Jiná klinická studie prováděná u starších pacientů s ischemickou chorobou srdeční neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích příhod v porovnání s mladšími pacienty. Uvedený bezpečnostní profil nebyl ověřen u ostatních skupin pacientů, u nichž je podávání karvedilolu indikováno (chronické srdeční selhání, dysfunkce levé komory po akutním infarktu myokardu).

U některých hypertenzních pacientů se střední až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byly pozorovány průměrné hodnoty AUC pro karvedilol o 40–50 % vyšší ve srovnání s hypertenzními pacienty s normální funkcí ledvin.

Rovněž hodnoty maximální plazmatické koncentrace byly u pacientů s poruchou funkce ledvin vyšší v průměru o 10–20 %. Navzdory těmto rozdílům se individuální hodnoty AUC a maximální plazmatické koncentrace mezi oběma skupinami pacientů překrývaly z důvodu široké individuální variability v každé ze skupin. Rozdíly ve farmakokinetice mezi oběma skupinami byly tudíž mírné a statisticky nesignifikantní. Karvedilol byl u obou skupin pacientů dobře tolerován. U pacientů s poruchou funkce ledvin se vylučování nemetabolizované léčivé látky ledvinami snižuje, nicméně vzhledem k minimálnímu vylučování karvedilolu ledvinami (méně než 2 % podané dávky) jsou změny ve farmakokinetických parametrech mírné.

Eliminace

Po jednorázové perorální dávce 50 mg karvedilolu se přibližně 60 % látky vyloučí do žluči a odchází stolicí ve formě metabolitů v průběhu 11 dnů. Po jednorázové perorální dávce se pouze asi 16 % vyloučí do moči ve formě karvedilolu nebo jeho metabolitů. Močí se v nezměněné formě vyloučí méně než 2 % podané látky. Po intravenózní infuzi 12,5 mg zdravým dobrovolníkům dosahuje plazmatická clearance karvedilolu 600 ml/min a eliminační poločas přibližně 2,5 hodiny. Eliminační poločas 50mg tobolky podané stejným osobám byl 6,5 hodiny, což odpovídá poločasu absorpce z tobolky. Po perorálním podání je celková tělesná clearance S-karvedilolu přibližně dvojnásobná než R-karvedilolu.

Pediatrická populace

Hodnocení u pediatrických pacientů ukázalo, že clearance upravená podle tělesné hmotnosti je výrazně vyšší u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.

Starší pacienti

Věk nemá žádný statisticky významný vliv na farmakokinetiku karvedilolu u pacientů s hypertenzí.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s hypertenzí a renální insuficiencí se plocha pod křivkou plazmatických koncentrací, eliminační poločas ani maximální plazmatické koncentrace významně nemění. Renální exkrece nezměněné látky klesá u pacientů s poruchou funkce ledvin, změny farmakokinetických parametrů jsou však mírné.

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin není potřeba upravovat dávkování karvedilolu (viz.bod 4.2). Karvedilol se neeliminuje v průběhu dialýzy, protože neprochází dialyzační membránou, pravděpodobně v důsledku vysoké vazby na plazmatické bílkoviny.

Porucha funkce jater

Viz body 4.3 a 4.4.

Srdeční selhání

Ve studii u 24 japonských pacientů se srdečním selháním byla významně snížená clearance R a S-karvedilolu, než předtím u zdravých dobrovolníků. Tyto výsledky naznačují, že farmakokinetika R a S-karvedilolu je významně změněna srdečním selháním.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karcinogenita

Ve studiích karcinogenity prováděných na potkanech a myších v koncentracích do 75 mg/kg/den resp. 200 mg/kg/den (38× až 100× vyšší než je doporučená maximální dávka pro člověka) nevyvolal karvedilol karcinogenní účinek.

Mutagenita

Karvedilol neprokázal mutagenní účinky ve studiích provedených in vivo a in vitro na savcích ani na jiných zvířecích modelech.

Fertilita

Podávání toxických dávek karvedilolu (> 200 mg/kg = 100krát vyšší než je doporučená maximální dávka) dospělým samicím potkanů vedlo ke zhoršení plodnosti (slabá reprodukční aktivita, nižší výskyt žlutých tělísek a zhoršená implantace).

Teratogenita

Ve studiích na zvířatech nebyly prokázány žádné teratogenní účinky. Dávky > 60 mg/kg (30krát větší než doporučená maximální dávka) způsobily zpomalení fyzického růstu/vývoje potomků. Dávky 200 mg/kg nebo respektive 75 mg/kg, (38–100krát větší než doporučená maximální dávka) u potkanů a králíků působily embryotoxicky (nikoli však teratogenně).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Seznam pomocných látek

Atram 6,25 mg: sacharóza, povidon 30, monohydrát laktózy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelózy, magnesium-stearát, žlutý oxid železitý.

Atram 12,5 mg a Atram 25 mg: sacharóza, povidon 30, monohydrát laktózy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelózy, magnesium-stearát, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý.

6.2  Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

2 roky.

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5  Druh obalu a obsah balení

Druh obalu: PVC/PVDC/Al blistr, bílý, neprůhledný, příbalová informace, krabička.

Velikost balení:

Atram 6,25 mg: 15 a 30 tablet

Atram 12,5 mg: 15 a 30 tablet

Atram 25 mg: 30 a 90 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8.  REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Atram 6,25 mg tablety: 77/154/03-C

Atram 12,5 mg tablety: 77/155/03-C

Atram 25 mg tablety: 77/156/03-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 4. 2003

Datum posledního prodloužení registrace: 9. 4. 2008

Další informace o léčivu ATRAM

Jak se ATRAM podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 30

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Zentiva, k.s., Praha
E-mail: zentiva.cz@zentiva.cz
Telefon: +420267 241 111