1.

2.

3.

1.

Arionex 50 mg potahované tablety

Arionex 100 mg potahované tablety

2.

Arionex obsahuje 50 mg léčivé látky losartanum kalicum.

Arionex obsahuje 100 mg léčivé látky losartanum kalicum.

Pomocné látky se známým účinkem:

Arionex 50 mg Monohydrát laktózy 25,50 mg a jiné pomocné látky.

Arionex 100 mg Monohydrát laktózy 51,00 mg a jiné pomocné látky.

Úplný seznam pomocných látek viz kapitola 6.1.

3.

Potahované tablety.

Arionex 50 mg

Kulaté, bílé, potahované tablety.

Arionex 100 mg

Kulaté, bílé, potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

4.2

4.3

4.4

4.5

4.6

4.7

4.8

4.9

1.

Arionex 50 mg potahované tablety

Arionex 100 mg potahované tablety

2.

Arionex obsahuje 50 mg léčivé látky losartanum kalicum.

Arionex obsahuje 100 mg léčivé látky losartanum kalicum.

Pomocné látky se známým účinkem:

Arionex 50 mg Monohydrát laktózy 25,50 mg a jiné pomocné látky.

Arionex 100 mg Monohydrát laktózy 51,00 mg a jiné pomocné látky.

Úplný seznam pomocných látek viz kapitola 6.1.

3.

Potahované tablety.

Arionex 50 mg

Kulaté, bílé, potahované tablety.

Arionex 100 mg

Kulaté, bílé, potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

• Léčba esenciální hypertenze u dospělých a dětí a dospívajících ve věku 6 až 18 let.
• Léčba renálního onemocnění u dospělých pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu s proteinurií >0,5 g/den jako součást antihypertenzní léčby (viz bod 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
• Léčba chronického srdečního selhání u dospělých pacientů, když léčba ACE inhibitory není považována za vhodnou z důvodu inkompatibility, zejména kašle, nebo při kontraindikacích. Pacienti se srdečním selháváním stabilizovaným léčbou ACE inhibitory by se neměli převádět na losartan. Pacienti by měli mít ejekční frakci levé komory <40 % a musí být klinicky stabilní a musí mít stanovený léčebný režim pro chronické srdeční selhání.
• Snížení rizika cévní mozkové příhody u dospělých pacientů s hypertenzí s hypertrofií levé komory prokázanou pomocí EKG (viz bod 5.1 Studie LIFE, Rasa).

4.2

Přípravek Arionex v síle 12,5 mg není v ČR registrován, na trhu jsou k dispozici jiné přípravky s obsahem losartanu v síle 12,5 mg.

Dávkování

Hypertenze

Obvyklá úvodní a udržovací dávka je u většiny pacientů 50 mg jednou denně. Maximálního antihypertenzního účinku se dosáhne 3–6 týdnů od začátku léčby. Někteří pacienti mohou profitovat ze zvýšení dávky na 100 mg jednou denně (ráno).

Arionex se může podávat s antihypertenzními přípravky, zejména s diuretiky (např. s hydrochloro­tiazidem) (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1)

Pacienti s diabetes mellitus 2.typu a hypertenzí s proteinurií >0,5 g/den

Obvyklá úvodní dávka je 50 mg jednou denně. Dávku lze na základě odezvy v krevním tlaku zvýšit na 100 mg jednou denně, a to nejdříve po jednom měsíci od začátku léčby. Přípravek Arionex se může podávat s antihypertenzními přípravky (např. diuretiky, blokátory vápníkového kanálu, alfa nebo beta-blokátory a léčivy s centrálním účinkem) (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1), inzulinem a jinými běžně užívanými hypoglykemiky (např. deriváty sulfonylurey, glitazony a inhibitory glukozidázy).

Srdeční selhání

Obvyklá úvodní dávka přípravku Arionex u pacientů se srdečním selháním je 12,5 mg jednou denně. Tato dávka by se obecně měla titrovat v týdenních intervalech (např. 12,5 mg denně, 25 mg denně, 50 mg denně) na obvyklou udržovací dávku 50 mg jednou denně, a to v závislosti na toleranci pacienta.

Snížení rizika cévní mozkové příhody u pacientů s hypertenzí a hypertrofií levé komory prokázanou pomocí EKG.

Obvyklá úvodní dávka je 50 mg přípravku Arionex jednou denně. Měla by se přidat nízká dávka hydrochlortiazidu a/nebo by se na základě odezvy v krevním tlaku měla dávka přípravku Arionex zvýšit na 100 mg denně.

Zvláštní populace

Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu:

U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu (např. pacienti léčení vysokými dávkami diuretik) je vhodné zvážit úvodní dávku 25 mg jednou denně (viz část 4.4).

Použití u pacientů s renálním poškozením a u hemodialyzovaných pacientů:

U pacientů s narušením renálních funkcí a u hemodialyzovaných pacientů není nutné provádět úpravu úvodního dávkování.

Použití u pacientů s jaterním poškozením:

U pacientů s jaterním poškozením v anamnéze je nutné zvážit použití nižší dávky. Nejsou k dispozici žádné údaje o léčbě pacientů se závažným jaterním poškozením. Z toho důvodu je losartan u pacientů se závažným jaterním poškozením kontraindikován (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

6 měsíců až méně než 6 let

Bezpečnost a účinnost u dětí ve věku 6 měsíců až méně než 6 let nebyla stanovena. Údaje dostupné v současné době jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, nicméně žádná doporučení týkající se dávkování nemohou být učiněna.

6 až 18 let

U pacientů, kteří jsou schopni polykat tablety a jejichž hmotnost je vyšší než 20 kg a nižší než 50 kg, je doporučená dávka 25 mg jednou denně. (Ve výjimečných případech lze dávku zvýšit na maximálně 50 mg jednou denně). Dávkování je nutno upravit podle reakce krevního tlaku.

U pacientů s tělesnou hmotností více než 50 kg je obvyklá dávka 50 mg jednou denně. Ve výjimečných případech lze dávku upravit na maximálně 100 mg jednou denně. Dávky nad 1,4 mg/kg (nebo nad 100 mg) denně nebyly u pediatrických pacientů studovány.

Losartan se nedoporučuje u dětí mladších 6 let, protože u této skupiny pacientů jsou k dispozici jen omezené údaje.

Losartan se nedoporučuje u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,7­3 m², protože nejsou k dispozici žádné údaje (viz také bod 4.4).

Losartan se rovněž nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz také bod 4.4).

Použití u starších pacientů

I když je třeba na začátku léčby pomocí 25 mg u pacientů starších 75 let postupovat opatrně, není u nich obvykle nutné upravovat dávkování.

Způsob podání

Losartan tablety se mají spolknout a zapít sklenicí vody.

Arionex může být podáván s jídlem nebo bez jídla.

4.3

Přecitlivělost na léčivou látku nebo jakoukoli z pomocných látek (viz bod 4.4 a 6.1). Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

Závažné jaterní poškození.

Současné užívání Arionexu s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4

Přecitlivělost

Angioedém Pacienty s angioedémem v anamnéze (otok obličeje, rtů, hrdla a/nebo jazyka) je třeba pečlivě monitorovat (viz bod 4.8).

Hypotenze a porucha elektrolytové/te­kutinové rovnováhy

U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu a/nebo hladiny sodíku v důsledku intenzivní diuretické léčby, omezení solí v potravě, průjmu nebo zvracení se může objevit symptomatická hypotenze, zejména pak po první dávce a po zvýšení dávky. Tyto stavy je nutné před podáním losartanu upravit nebo použít nižší úvodní dávku (viz bod 4.2). Týká se to také dětí ve věku 6 až 18 let.

Elektrolytová nerovnováha

Elektrolytová nerovnováha je běžná u pacientů s renálním poškozením s diabetem nebo bez něj a je nutné ji řešit. V klinické studii prováděné u pacientů s diabetem 2. typu s nefropatií byla incidence hyperkalemie vyšší ve skupině léčené losartanem ve srovnání se skupinou léčenou placebem. Z toho důvodu je třeba pečlivě monitorovat plazmatické koncentrace draslíku a hodnoty kreatininové clearance, zejména pak u pacientů se srdečním selháním a kreatininovou clearancí v rozmezí 30–50 ml/min.

Konkomitantní použití kalium šetřících diuretik, draslíkových doplňků a náhrad soli obsahujících draslík spolu s losartanem není doporučováno (viz bod 4.5).

Jaterní poškození

Na základě farmakokinetických údajů prokazujících významně zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u cirhotických pacientů, je nutné u pacientů s jaterním poškozením v anamnéze zvážit použití nižší dávky. Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s použitím losartanu při léčbě pacientů se závažným jaterním poškozením. Z tohoto důvodu se losartan nesmí pacientům se závažným jaterním poškozením podávat (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Losartan se nedoporučuje u dětí s jaterním poškozením (viz bod 4.2).

Renální poškození

Byly hlášeny změny renálních funkcí včetně renálního selhání v důsledku inhibice systému renin-angiotensin (zejména u pacientů s renální funkcí závislou na systému renin-angiotensin-aldosteron jako např. pacienti se závažnou srdeční insuficiencí nebo preexistující renální dysfunkcí). Podobně jako u jiných léčiv ovlivňujících systém renin-angiotensin-aldosteron byly u pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou artérie vedoucí k solitární ledvině hlášeny zvýšené hladiny urey a kreatininu v séru. Tyto změny renálních funkcí mohou být po přerušení léčby reverzibilní. Losartan je nutné u pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou artérie vedoucí k solitární ledvině používat opatrně.

Použití u pediatrických pacientů s renálním poškozením

Losartan se nedoporučuje předepisovat dětem s velikostí glomerulární filtrace <30 ml/min/1,73m², jelikož nejsou k dispozici žádné informace (viz bod 4.2).

V průběhu léčby losartanem je třeba renální funkce pravidelně monitorovat, jelikož může dojít k jejich zhoršení.

Týká se to zejména situací, kdy se losartan podává při dalších stavech, které mohou renální funkce též narušit (horečka, dehydratace).

U konkomitantního použití losartanu a ACE inhibitorů byl prokázán negativní vliv na renální funkce. Z toho důvodu není konkomitantní použití doporučováno (viz bod 4.5).

Renální transplantace

Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s pacienty po nedávné transplantaci ledviny.

Primární hyperaldostero­nismus

Pacienti s primárním aldosteronismem obecně neodpovídají na antihypertenzní produkty, jejichž funkce je založena na inhibici systému renin-angiotensin. Z toho důvodu není použití losartanu doporučováno.

Koronární onemocnění srdce a cerebrovaskulární onemocnění

Podobně jako u antihypertenzních přípravků může nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním nebo cerebrovaskulárním onemocněním vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě.

Srdeční selhání

U pacientů se srdečním selháním s renálním poškozením nebo bez něj hrozí (podobně jako u jiných léčiv s funkcí založenou na systému renin-angiotensin) závažná arteriální hypotenze a (často akutní) renální poškození.

S použitím losartanu u pacientů se srdečním selháním a konkomitantním závažným renálním poškozením, pacientů se závažným srdečním selháním (třída NYHA IV) ani u pacientů se srdečním selháním a asymptomatickými srdečními arytmiemi ohrožujícími život nejsou dostatečné zkušenosti. Z toho důvodu je nutné při použití losartanu v těchto skupinách pacientů postupovat opatrně. Kombinaci losartanu s beta-blokátorem je třeba používat opatrně (viz bod 5.1).

Aortální a mitrální stenóza, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie

Podobně jako u jiných vazodilatátorů, je nutné i u pacientů trpících aortální nebo mitrální stenózou nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií postupovat obzvlášť opatrně.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Pomocné látky

Tento zdravotnický produkt obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými onemocněními s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorbcí glukózy-galaktózy by neměli tento lék užívat.

Těhotenství

Léčba losartanem by neměla být zahájena v průběhu těhotenství. Pokud není kontinuální léčba losartanem považována za nezbytně nutnou, pacientky plánující těhotenství je třeba převést na alternativní antihypertenziva, která mají zavedený bezpečnostní profil použití během těhotenství. Po zjištění těhotenství je nutné léčbu losartanem ihned zastavit a v případě potřeby začít s alternativní léčbou (viz body 4.3 a 4.6).

Jiná upozornění a opatření

Jak bylo zjištěno u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu, losartan a jiní antagonisté angiotensinu jsou zjevně méně efektivní při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti. Důvodem může být vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu u populace hypertoniků černé pleti.

4.5

Jiná antihypertenziva mohou zvýšit hypotenzní účinek losartanu. Konkomitantní použití s jinými léčivy, které mohou způsobovat hypotenzi jako nežádoucí účinek (např. tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen a amifostin) může zvýšit riziko vzniku hypotenze.

Losartan se predominantně metabolizuje systémem cytochromu P450 (CYP) 2C9 na aktivní karboxylový metabolit. V klinické studii se zjistilo, že flukonazol (inhibitor systému CYP2C9) snižuje expozici aktivnímu metabolitu o přibližně 50 %. Zjistilo se, že konkomitantní léčba losartanu s rifampicinem (induktor metabolických enzymů) vedla ke 40% snížení plazmatické koncentrace aktivního metabolitu. Klinická relevance tohoto efektu není známa. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v expozici při konkomitantní léčbě fluvastatinem (slabý inhibitor systému CYP2C9). Podobně jako u jiných léčivých přípravků blokujících angiotensin II nebo jeho účinky může konkomitantní použití jiných léčivých přípravků zadržujících draslík (např. kalium šetřící diuretika: amilorid, triamteren, spironolakton) nebo léčiv s potenciálem hladinu draslíku zvyšovat (např. heparin), draslíkových doplňků nebo náhrad soli obsahujících draslík vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku. Současná medikace se nedoporučuje.

Při konkomitantním podávání lithia s ACE inhibitory bylo zjištěno reverzibilní zvýšení sérových hladin lithia a jeho toxicity. Velmi vzácně byly také hlášeny případy s antagonisty receptoru angiotensinu II. Současnou medikaci lithia a losartanu je třeba indikovat opatrně. Pokud se tato kombinace ukáže jako nezbytně nutná, doporučuje se v průběhu konkomitantního použití monitorovat sérovou hladinu lithia.

Když se antagonisté angiotensinu II podávají simultánně s NSAID (např. selektivní inhibitory COX-2, acetylsalicylová kyselina v protizánětlivých dávkách a neselektivní NSAID), může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Konkomitantní použití antagonistů angiotensinu II nebo diuretik a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního renálního selhání a zvýšení sérového draslíku, zejména u pacientů s již dříve existující slabou renální funkcí. Kombinaci je třeba podávat opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienty je nutné adekvátně hydratovat, případně je vhodné zvážit monitorování renální funkce na začátku konkomitantní léčby a pravidelně také po jejím ukončení.

Duální blokáda (např. přidáním ACE inhibitoru k antagonistovi receptoru angiotensinu II) je omezena na individuálně definované případy, u kterých bude poté potřeba pečlivě sledovat renální funkce. Některé studie prokázaly, že u pacientů s významnou aterosklerózou, srdečním selháním nebo diabetem s poškozením cílových orgánů je duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron spojena s vyšší frekvencí hypotenze, synkop, hyperkalemie a změn renálních funkcí (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím samostatného léku ovlivňujícího systém renin-angiotensin-aldosteron.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6

Těhotenství

Použití losartanu se nedoporučuje v průběhu prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Použití losartanu je kontraindikováno v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům v průběhu prvního trimestru těhotenství nejsou přesvědčivé. Malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Jelikož nejsou k dispozici žádné kontrolované epidemiologické údaje o riziku spojeném s inhibitory receptoru angiotensinu II (AIIRA), při používání této třídy léčiv mohou hrozit podobná rizika. Pokud není kontinuální léčba AIIRA považována za nezbytně nutnou, pacientky plánující těhotenství je nutné převést na alternativní antihypertenziva, která mají zavedený bezpečnostní profil pro použití během těhotenství. Po zjištění těhotenství je nutné léčbu losartanem ihned zastavit a v případě potřeby začít s alternativní léčbou.

U expozice AIIRA v průběhu druhého a třetího trimestru je známá indukce lidské fetotoxicity (snížené renální funkce, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a novorozenecké toxicity (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie). (Viz bod 5.3.)

Pokud k expozici losartanu došlo v průběhu druhého trimestru těhotenství, doporučuje se provést ultrazvuk ke kontrole renálních funkcí a lebky.

Kojence, jejichž matky užívaly losartan, je nutné pečlivě sledovat, jelikož se u nich může rozvinout hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

Jelikož nejsou k dispozici žádné informace o použití losartanu v průběhu kojení, losartan se nedoporučuje. Vhodnější jsou alternativní léčebné postupy s lépe zavedenými bezpečnostními profily při kojení, zejména pokud se jedná o péči o novorozence nebo předčasně narozené dítě.

4.7

Nebyly provedeny žádné studie vlivu na schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Při řízení dopravních prostředků nebo při práci se zařízeními je potřebné myslet na to, že u pacientů na antihypertenzní léčbě se mohou příležitostně objevovat závratě nebo ospalost, zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky.

4.8

Losartan byl v klinických studiích hodnocen následujícím způsobem:

• – v kontrolovaných klinických studiích s > 3 000 dospělých pacientů ve věku 18 let a více za účelem sledování esenciální hypertenze,

• – v kontrolované klinické studii na 177 pediatrických pacientech s hypertenzí ve věku 6 až 16 let,

• – v kontrolované klinické studii na > 9 000 pacientech s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory (viz studie LIFE, bod 5.1),

• – v kontrolované klinické studii na > 7 700 dospělých pacientech s chronickým srdečním selháním (viz studie ELITE I, ELITE II, a studie HEAAL, bod 5.1);

• – v kontrolované klinické studii na > 1 500 pacientech s diabetem typu 2 s proteinurií ve věku 31 let a více (viz studie RENAAL, bod 5.1).

V těchto klinických studiích byly nejčastějším nežádoucím účinkem závratě.

Frekvence níže uvedených nežádoucích událostí je definována pomocí následujícího pravidla: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Včetně otoku hrtanu, glotis, tváře, rtů, hltanu a/nebo jazyka (způsobující obstrukci dýchacích cest); u některých z těchto pacientů byl angioedém hlášen v minulosti v souvislosti s podáváním jiných léčiv, včetně ACE inhibitorů.

Včetně Henoch-Schonleinovy purpury.

II Zvláště u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, např. u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik.

f Časté u pacientů, kteří užívali 150 mg losartanu místo 50 mg losartanu.

* V klinické studii provedené u pacientů s diabetem 2.typu a nefropatií, u 9,9 % pacientů léčených losartanem došlo k rozvoji hyperkalemie >5,5 mmol/l ve srovnání s 3,4 % pacientů léčenými placebem.

^§ Obvykle po vysazení léčby vymizí.

Následující nežádoucí účinky se vyskytly častěji u pacientů léčených losartanem než u pacientů léčených placebem (četnost není známa): bolest zad, infekce močových cest a příznaky podobné chřipce.

Renální a močové poruchy:

U rizikových pacientů byly hlášeny změny v renálních funkcích včetně renálního selhání v důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron. Tyto změny renálních funkcí mohou být reverzibilní po přerušení léčby (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Profil nežádoucích událostí u pediatrických pacientů se zdá být podobný profilu pozorovanému u dospělých pacientů.

K dispozici jsou pouze omezené údaje o pediatrické populaci.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http//:www.sukl.cz/…douci-ucinek

4.9

Symptomy intoxikace

Ohledně předávkování u lidí jsou k dispozici pouze omezené údaje. Nejpravděpodobnější manifestace předávkování je hypotenze a tachykardie. Může se však objevit bradykardie vznikající v důsledku parasympatické (vagové) stimulace.

Léčba intoxikace

Pokud dojde k symptomatické hypotenzi, doporučuje se podat podpůrnou léčbu. Potřebné kroky závisí na době a druhu užití léčivého přípravku a závažnosti příznaků. Prioritní by měla být stabilizace kardiovaskulárního systému. Při perorálním užití je indikováno podání dostatečné dávky aktivního uhlí. Poté je potřebné pečlivě monitorovat vitální funkce. V případě potřeby je vhodné parametry vitálních funkcí upravit.

Losartan ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    

Farmakoterapeutická skupina: antagonista receptoru angiotensinu II, kód ATC: C09CA01

Losartan je syntetický perorální antagonista receptoru angiotensinu II (typ AT1). Angiotensin II je účinný vasokonstriktor a primární aktivní hormon systému renin/angiotensin. Představuje důležitý faktor v patofyziologii hypertenze. Angiotensin II se váže na receptor AT1 nacházející se v mnoha tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvině, ledvinách a srdci), čímž dochází k několika důležitým biologickým pochodům, včetně vazokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotensin II také stimuluje proliferaci buněk hladkého svalu.

Losartan selektivně blokuje receptor AT1. Losartan a jeho farmakologicky aktivní karboxylový metabolit E-3174 blokují in vitro a in vivo všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II, bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický efekt ani neblokuje receptory jiných hormonů nebo iontové kanály důležité pro kardiovaskulární regulaci. Kromě toho losartan ani neinhibuje ACE (kinázu II) -enzym degradující bradykinin. Z toho důvodu nehrozí potenciace nežádoucích účinků mediovaných bradykininem.

Při podání losartanu vede odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu ke zvýšené aktivitě reninu v plazmě (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení hladiny angiotensinu II v plazmě. I přes tyto zvýšení se antihypertenzní aktivita a potlačení koncentrace aldosteronu v plazmě udrží, což poukazuje na efektivní blokádu receptoru angiotensinu II. Po přerušení léčby losartanem se hladiny PRA a angiotensinu II vrátily do tří dnů na výchozí hodnoty.

Losartan a jeho hlavní aktivní metabolit mají výrazně vyšší afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Aktivní metabolit je 10 až 40krát aktivnější než losartan na základě srovnání váha-váha.

Studie hypertenze

V kontrolovaných klinických studiích vedlo podávání losartanu jednou denně pacientům se střední až mírnou esenciální hypertenzí ke statisticky významnému snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Při měřeních krevního tlaku 24 hodin od podání dávky ve srovnání s hodnotami naměřenými 5–6 hodin od podání dávky bylo prokázáno snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin. Přirozený diurnální rytmus byl zachován. Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu bylo 70–80 % efektu pozorovaného 5–6 hodin od podání dávky.

Přerušení léčby losartanem u pacientů s hypertenzí nevedlo k náhlému vzestupu krevního tlaku (rebound fenomén). I přes značné snížení krevního tlaku neovlivnil losartan klinicky významně srdeční frekvenci.

Losartan má stejnou efektivitu u mužů a žen i mladších (méně než 65 let) a starších pacientů s hypertenzí.

Studie LIFE

Studie Intervence losartanem za účelem cílové redukce hypertenze (LIFE) byla randomizovaná, trojitě zaslepená, aktivní kontrolovaná studie na 9 193 pacientech s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypetrofií levé komory prokázanou pomocí EKG. Pacienti byli randomizováni do skupin, které užívaly jednou denně losartan 50 mg nebo jednou denně atenolol 50 mg. Pokud nebyl dosažen cílový tlak (<140/90 mmHg), přidal se do medikace nejdříve hydrochlorthiazid (12,5 mg) a v případě potřeby se zvýšila dávka losartanu nebo atenololu na 100 mg jednou denně. V případě potřeby se přidávala jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II nebo beta-blokátorů, pomocí kterých se dosáhl cílový krevní tlak.

Průměrná délka následného sledování byla 4,8 roku.

Primárním cílem byly kombinované údaje o kardiovaskulární morbiditě a mortalitě měřené snížením kombinované incidence úmrtí z kardiovasku­lárních příčin, na mrtvici a infarkt myokardu. Krevní tlak se v obou skupinách významně snížil na podobné úrovně. Léčba losartanem vedla ve srovnání s atenololem k 13,0% snížení rizika (p = 0,021, 95% konfidenční interval 0,77–0,98) u pacientů, kteří dosáhli primární kombinovaný cíl. Tento rozdíl připadal zejména na snížení incidence mrtvice. Léčba losartanem snížila riziko mrtvice ve srovnání s atenololem o 25 % (p = 0,001, 95% konfidenční interval 0,63–0,89). Frekvence úmrtí z kardiovasku­lárních příčin a na infarkt myokardu se mezi léčenými skupinami výrazně nelišily.

Rasa

Ve studii LIFE bylo u pacientů černé pleti léčených losartanem popsáno vyšší riziko dosažení primárního kombinovaného cílového parametru, tzn. kardiovaskulární události (např. infarktu myokardu, smrti z kardiovasku­lárních příčin) a zejména mrtvice než u pacientů černé pleti léčených atenololem. Z toho důvodu se výsledky zjištěné srovnáním losartanu s atenololem ve studii LIFE s ohledem na kardiovaskulární morbiditu/mortalitu netýkají pacientů černé pleti s hypertenzí a hypertrofií levé komory.

Studie RENAAL

Studie RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) byla kontrolovaná klinická studie prováděná na celém světě na 1513 pacientech s diabetem 2. typu a proteinurií s hypertenzí nebo bez hypertenze. 751 pacientů se léčilo losartanem. Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinek přípravku Arionex, který se přípravku kromě výhod vyplývajících ze snížení krevního tlaku připisuje. Pacienti s proteinurií a sérovým kreatininem v rozmezí 1,3–3,0 mg/dl se randomizovali do skupin, ze kterých v jedné dostávali 50 mg losartanu jednou denně (v případě potřeby v titrované dávce), podle odezvy v krevním tlaku, nebo do skupiny s placebem při konvenční antihypertenzní léčbě vyřazující ACE inhibitory a antagonisty angiotensinu II.

Zkoušející byli požádání o titraci studovaného léku na 100 mg denně v případě potřeby. 72 % pacientů bralo dávku 100 mg denně po většinu času. Jiné antihypertenzní léky (diuretika, antagonisté vápníkových kanálů, blokátory alfa a beta receptorů a také centrálně působící antihypertenziva) byly povoleny jako doplňková léčba v závislosti na potřebách obou skupin. Pacienti byli sledování až 4,6 roku (v průměru 3,4 roku).

Primárním cílovým parametrem studie byl kombinovaný cíl zdvojnásobení sérové hladiny sérového kreatininu – renálního selhání posledního stádia (potřeba dialýzy nebo transplantace) nebo smrt.

Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 událostí) vedla ve srovnání s placebem (359 událostí) k 16,1% snížení rizika (p = 0,022) v počtu pacientů, kteří dosáhli primární kombinovaný cíl. U následujících individuálních a kombinovaných součástí primárního cílového bodu výsledky prokázaly významné snížení rizika ve skupině léčené losartanem: 25,3% snížení rizika zdvojnásobení sérové hladiny kreatininu (p = 0,006); 28,6% snížení rizika renálního selhání posledního stádia (p = 0,002); 19,9% snížení rizika renálního selhání posledního stádia nebo smrti (p = 0,009); 21,0% snížení rizika zdvojnásobení sérové hladiny kreatininu nebo renálního selhání posledního stádia (p = 0,01).

Celková mortalita se mezi dvěma léčenými skupinami významně nelišila.

V této studii byl losartan snášen obecně dobře, co dokazuje také frekvence přerušení léčby v důsledku nežádoucích událostí, která byla srovnatelná se skupinou užívající placebo.

Studie HEAAL

Studie Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) byla kontrolovanou klinickou celosvětovou studií prováděnou u 3834 pacientů ve věku 18 až 98 let se srdečním selháním (NYHA třídy II až IV), kteří netolerovali léčbu ACE inhibitory. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené losartanem 50 mg jednou denně nebo do skupiny léčené losartanem 150 mg jednou denně, a to na pozadí konvenční léčby nezahrnující ACE inhibitory.

Pacienti byli sledováni po více než 4 roky (medián 4,7 roku). Primárním kritériem hodnocení studie bylo složené kritérium hodnocení zahrnující úmrtí ze všech příčin nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání.

Výsledky ukázaly, že léčba 150 mg losartanu (828 příhod) v porovnání s léčbou 50 mg losartanu (889 příhod) vedla ke snížení rizika o 10,1 % (p = 0,027 95% interval spolehlivosti 0,82–0,99) v počtu pacientů, kteří dosáhli primárního složeného kritéria hodnocení. Tento fakt bylo možno přisoudit zejména snížení incidence hospitalizací v důsledku srdečního selhání. Léčba 150 mg losartanu snižovala riziko hospitalizace v důsledku srdečního selhání o 13,5 % v porovnání s 50 mg losartanu (p = 0,025 95% interval spolehlivosti 0,76–0,98). Míra úmrtí ze všech příčin se mezi léčenými skupinami významně nelišila. Poškození ledvin, hypotenze a hyperkalémie byly častější ve skupině léčené 150 mg, než ve skupině léčené 50 mg, nicméně tyto nežádoucí příhody nevedly ve skupině léčené 150 mg k významně četnějšímu ukončení

léčby.

Studie ELITE I a ELITE II

Ve studii ELITE prováděné více než 48 týdnů na 722 pacientech se srdečním selháním (třída NYHA II-IV) nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi pacienty léčenými losartanem a pacienty léčenými kaptoprilem v primárním cíli dlouhodobé změny renálních funkcí. Zjištění studie ELITE I, ve které losartan ve srovnání s kaptoprilem snižoval riziko mortality, nebylo potvrzeno v následné studii ELITE II. Tato je popsána v následujícím tex­tu.

Ve studii ELITE II byl srovnáván losartan při podávání 50 mg jednou denně (úvodní dávka 12,5 mg zvýšena na 25 mg a poté 50 mg jednou denně) s kaptoprilem podávaným v dávce 50 mg třikrát denně (úvodní dávka 12,5 mg, zvýšena na 25 mg a poté na 50 mg třikrát denně). Primárním cílovým parametrem této prospektivní studie byla celková mortalita.

• V této studii se sledovalo 3 152 pacientů se srdečným selháním (třída NYHA II – IV) po dobu téměř dva roky (medián: 1,5 roku), aby se zjistilo, jestli je losartan ve srovnání s kaptoprilem účinnější při snižování celkové mortality. V primárním cílovém parametru se nezjistil statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem ve snižování celkové mortality.

• V obou klinických studiích kontrolovaných srovnávaným přípravkem (ne placebem) u pacientů se srdečním selháním byla tolerabilita losartanu ve srovnání s kaptoprilem lepší. Parametr se stanovil na základě významně nižší frekvence přerušení léčby v důsledku nežádoucích událostí a významně nižší frekvence výskytu kašle.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

5.2

1.

Arionex 50 mg potahované tablety

Arionex 100 mg potahované tablety

2.

Arionex obsahuje 50 mg léčivé látky losartanum kalicum.

Arionex obsahuje 100 mg léčivé látky losartanum kalicum.

Pomocné látky se známým účinkem:

Arionex 50 mg Monohydrát laktózy 25,50 mg a jiné pomocné látky.

Arionex 100 mg Monohydrát laktózy 51,00 mg a jiné pomocné látky.

Úplný seznam pomocných látek viz kapitola 6.1.

3.

Potahované tablety.

Arionex 50 mg

Kulaté, bílé, potahované tablety.

Arionex 100 mg

Kulaté, bílé, potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

• Léčba esenciální hypertenze u dospělých a dětí a dospívajících ve věku 6 až 18 let.
• Léčba renálního onemocnění u dospělých pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu s proteinurií >0,5 g/den jako součást antihypertenzní léčby (viz bod 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
• Léčba chronického srdečního selhání u dospělých pacientů, když léčba ACE inhibitory není považována za vhodnou z důvodu inkompatibility, zejména kašle, nebo při kontraindikacích. Pacienti se srdečním selháváním stabilizovaným léčbou ACE inhibitory by se neměli převádět na losartan. Pacienti by měli mít ejekční frakci levé komory <40 % a musí být klinicky stabilní a musí mít stanovený léčebný režim pro chronické srdeční selhání.
• Snížení rizika cévní mozkové příhody u dospělých pacientů s hypertenzí s hypertrofií levé komory prokázanou pomocí EKG (viz bod 5.1 Studie LIFE, Rasa).

4.2

Přípravek Arionex v síle 12,5 mg není v ČR registrován, na trhu jsou k dispozici jiné přípravky s obsahem losartanu v síle 12,5 mg.

Dávkování

Hypertenze

Obvyklá úvodní a udržovací dávka je u většiny pacientů 50 mg jednou denně. Maximálního antihypertenzního účinku se dosáhne 3–6 týdnů od začátku léčby. Někteří pacienti mohou profitovat ze zvýšení dávky na 100 mg jednou denně (ráno).

Arionex se může podávat s antihypertenzními přípravky, zejména s diuretiky (např. s hydrochloro­tiazidem) (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1)

Pacienti s diabetes mellitus 2.typu a hypertenzí s proteinurií >0,5 g/den

Obvyklá úvodní dávka je 50 mg jednou denně. Dávku lze na základě odezvy v krevním tlaku zvýšit na 100 mg jednou denně, a to nejdříve po jednom měsíci od začátku léčby. Přípravek Arionex se může podávat s antihypertenzními přípravky (např. diuretiky, blokátory vápníkového kanálu, alfa nebo beta-blokátory a léčivy s centrálním účinkem) (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1), inzulinem a jinými běžně užívanými hypoglykemiky (např. deriváty sulfonylurey, glitazony a inhibitory glukozidázy).

Srdeční selhání

Obvyklá úvodní dávka přípravku Arionex u pacientů se srdečním selháním je 12,5 mg jednou denně. Tato dávka by se obecně měla titrovat v týdenních intervalech (např. 12,5 mg denně, 25 mg denně, 50 mg denně) na obvyklou udržovací dávku 50 mg jednou denně, a to v závislosti na toleranci pacienta.

Snížení rizika cévní mozkové příhody u pacientů s hypertenzí a hypertrofií levé komory prokázanou pomocí EKG.

Obvyklá úvodní dávka je 50 mg přípravku Arionex jednou denně. Měla by se přidat nízká dávka hydrochlortiazidu a/nebo by se na základě odezvy v krevním tlaku měla dávka přípravku Arionex zvýšit na 100 mg denně.

Zvláštní populace

Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu:

U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu (např. pacienti léčení vysokými dávkami diuretik) je vhodné zvážit úvodní dávku 25 mg jednou denně (viz část 4.4).

Použití u pacientů s renálním poškozením a u hemodialyzovaných pacientů:

U pacientů s narušením renálních funkcí a u hemodialyzovaných pacientů není nutné provádět úpravu úvodního dávkování.

Použití u pacientů s jaterním poškozením:

U pacientů s jaterním poškozením v anamnéze je nutné zvážit použití nižší dávky. Nejsou k dispozici žádné údaje o léčbě pacientů se závažným jaterním poškozením. Z toho důvodu je losartan u pacientů se závažným jaterním poškozením kontraindikován (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

6 měsíců až méně než 6 let

Bezpečnost a účinnost u dětí ve věku 6 měsíců až méně než 6 let nebyla stanovena. Údaje dostupné v současné době jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, nicméně žádná doporučení týkající se dávkování nemohou být učiněna.

6 až 18 let

U pacientů, kteří jsou schopni polykat tablety a jejichž hmotnost je vyšší než 20 kg a nižší než 50 kg, je doporučená dávka 25 mg jednou denně. (Ve výjimečných případech lze dávku zvýšit na maximálně 50 mg jednou denně). Dávkování je nutno upravit podle reakce krevního tlaku.

U pacientů s tělesnou hmotností více než 50 kg je obvyklá dávka 50 mg jednou denně. Ve výjimečných případech lze dávku upravit na maximálně 100 mg jednou denně. Dávky nad 1,4 mg/kg (nebo nad 100 mg) denně nebyly u pediatrických pacientů studovány.

Losartan se nedoporučuje u dětí mladších 6 let, protože u této skupiny pacientů jsou k dispozici jen omezené údaje.

Losartan se nedoporučuje u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,7­3 m², protože nejsou k dispozici žádné údaje (viz také bod 4.4).

Losartan se rovněž nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz také bod 4.4).

Použití u starších pacientů

I když je třeba na začátku léčby pomocí 25 mg u pacientů starších 75 let postupovat opatrně, není u nich obvykle nutné upravovat dávkování.

Způsob podání

Losartan tablety se mají spolknout a zapít sklenicí vody.

Arionex může být podáván s jídlem nebo bez jídla.

4.3

Přecitlivělost na léčivou látku nebo jakoukoli z pomocných látek (viz bod 4.4 a 6.1). Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

Závažné jaterní poškození.

Současné užívání Arionexu s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4

Přecitlivělost

Angioedém Pacienty s angioedémem v anamnéze (otok obličeje, rtů, hrdla a/nebo jazyka) je třeba pečlivě monitorovat (viz bod 4.8).

Hypotenze a porucha elektrolytové/te­kutinové rovnováhy

U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu a/nebo hladiny sodíku v důsledku intenzivní diuretické léčby, omezení solí v potravě, průjmu nebo zvracení se může objevit symptomatická hypotenze, zejména pak po první dávce a po zvýšení dávky. Tyto stavy je nutné před podáním losartanu upravit nebo použít nižší úvodní dávku (viz bod 4.2). Týká se to také dětí ve věku 6 až 18 let.

Elektrolytová nerovnováha

Elektrolytová nerovnováha je běžná u pacientů s renálním poškozením s diabetem nebo bez něj a je nutné ji řešit. V klinické studii prováděné u pacientů s diabetem 2. typu s nefropatií byla incidence hyperkalemie vyšší ve skupině léčené losartanem ve srovnání se skupinou léčenou placebem. Z toho důvodu je třeba pečlivě monitorovat plazmatické koncentrace draslíku a hodnoty kreatininové clearance, zejména pak u pacientů se srdečním selháním a kreatininovou clearancí v rozmezí 30–50 ml/min.

Konkomitantní použití kalium šetřících diuretik, draslíkových doplňků a náhrad soli obsahujících draslík spolu s losartanem není doporučováno (viz bod 4.5).

Jaterní poškození

Na základě farmakokinetických údajů prokazujících významně zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u cirhotických pacientů, je nutné u pacientů s jaterním poškozením v anamnéze zvážit použití nižší dávky. Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s použitím losartanu při léčbě pacientů se závažným jaterním poškozením. Z tohoto důvodu se losartan nesmí pacientům se závažným jaterním poškozením podávat (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Losartan se nedoporučuje u dětí s jaterním poškozením (viz bod 4.2).

Renální poškození

Byly hlášeny změny renálních funkcí včetně renálního selhání v důsledku inhibice systému renin-angiotensin (zejména u pacientů s renální funkcí závislou na systému renin-angiotensin-aldosteron jako např. pacienti se závažnou srdeční insuficiencí nebo preexistující renální dysfunkcí). Podobně jako u jiných léčiv ovlivňujících systém renin-angiotensin-aldosteron byly u pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou artérie vedoucí k solitární ledvině hlášeny zvýšené hladiny urey a kreatininu v séru. Tyto změny renálních funkcí mohou být po přerušení léčby reverzibilní. Losartan je nutné u pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou artérie vedoucí k solitární ledvině používat opatrně.

Použití u pediatrických pacientů s renálním poškozením

Losartan se nedoporučuje předepisovat dětem s velikostí glomerulární filtrace <30 ml/min/1,73m², jelikož nejsou k dispozici žádné informace (viz bod 4.2).

V průběhu léčby losartanem je třeba renální funkce pravidelně monitorovat, jelikož může dojít k jejich zhoršení.

Týká se to zejména situací, kdy se losartan podává při dalších stavech, které mohou renální funkce též narušit (horečka, dehydratace).

U konkomitantního použití losartanu a ACE inhibitorů byl prokázán negativní vliv na renální funkce. Z toho důvodu není konkomitantní použití doporučováno (viz bod 4.5).

Renální transplantace

Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s pacienty po nedávné transplantaci ledviny.

Primární hyperaldostero­nismus

Pacienti s primárním aldosteronismem obecně neodpovídají na antihypertenzní produkty, jejichž funkce je založena na inhibici systému renin-angiotensin. Z toho důvodu není použití losartanu doporučováno.

Koronární onemocnění srdce a cerebrovaskulární onemocnění

Podobně jako u antihypertenzních přípravků může nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním nebo cerebrovaskulárním onemocněním vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě.

Srdeční selhání

U pacientů se srdečním selháním s renálním poškozením nebo bez něj hrozí (podobně jako u jiných léčiv s funkcí založenou na systému renin-angiotensin) závažná arteriální hypotenze a (často akutní) renální poškození.

S použitím losartanu u pacientů se srdečním selháním a konkomitantním závažným renálním poškozením, pacientů se závažným srdečním selháním (třída NYHA IV) ani u pacientů se srdečním selháním a asymptomatickými srdečními arytmiemi ohrožujícími život nejsou dostatečné zkušenosti. Z toho důvodu je nutné při použití losartanu v těchto skupinách pacientů postupovat opatrně. Kombinaci losartanu s beta-blokátorem je třeba používat opatrně (viz bod 5.1).

Aortální a mitrální stenóza, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie

Podobně jako u jiných vazodilatátorů, je nutné i u pacientů trpících aortální nebo mitrální stenózou nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií postupovat obzvlášť opatrně.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Pomocné látky

Tento zdravotnický produkt obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými onemocněními s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorbcí glukózy-galaktózy by neměli tento lék užívat.

Těhotenství

Léčba losartanem by neměla být zahájena v průběhu těhotenství. Pokud není kontinuální léčba losartanem považována za nezbytně nutnou, pacientky plánující těhotenství je třeba převést na alternativní antihypertenziva, která mají zavedený bezpečnostní profil použití během těhotenství. Po zjištění těhotenství je nutné léčbu losartanem ihned zastavit a v případě potřeby začít s alternativní léčbou (viz body 4.3 a 4.6).

Jiná upozornění a opatření

Jak bylo zjištěno u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu, losartan a jiní antagonisté angiotensinu jsou zjevně méně efektivní při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti. Důvodem může být vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu u populace hypertoniků černé pleti.

4.5

Jiná antihypertenziva mohou zvýšit hypotenzní účinek losartanu. Konkomitantní použití s jinými léčivy, které mohou způsobovat hypotenzi jako nežádoucí účinek (např. tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen a amifostin) může zvýšit riziko vzniku hypotenze.

Losartan se predominantně metabolizuje systémem cytochromu P450 (CYP) 2C9 na aktivní karboxylový metabolit. V klinické studii se zjistilo, že flukonazol (inhibitor systému CYP2C9) snižuje expozici aktivnímu metabolitu o přibližně 50 %. Zjistilo se, že konkomitantní léčba losartanu s rifampicinem (induktor metabolických enzymů) vedla ke 40% snížení plazmatické koncentrace aktivního metabolitu. Klinická relevance tohoto efektu není známa. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v expozici při konkomitantní léčbě fluvastatinem (slabý inhibitor systému CYP2C9). Podobně jako u jiných léčivých přípravků blokujících angiotensin II nebo jeho účinky může konkomitantní použití jiných léčivých přípravků zadržujících draslík (např. kalium šetřící diuretika: amilorid, triamteren, spironolakton) nebo léčiv s potenciálem hladinu draslíku zvyšovat (např. heparin), draslíkových doplňků nebo náhrad soli obsahujících draslík vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku. Současná medikace se nedoporučuje.

Při konkomitantním podávání lithia s ACE inhibitory bylo zjištěno reverzibilní zvýšení sérových hladin lithia a jeho toxicity. Velmi vzácně byly také hlášeny případy s antagonisty receptoru angiotensinu II. Současnou medikaci lithia a losartanu je třeba indikovat opatrně. Pokud se tato kombinace ukáže jako nezbytně nutná, doporučuje se v průběhu konkomitantního použití monitorovat sérovou hladinu lithia.

Když se antagonisté angiotensinu II podávají simultánně s NSAID (např. selektivní inhibitory COX-2, acetylsalicylová kyselina v protizánětlivých dávkách a neselektivní NSAID), může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Konkomitantní použití antagonistů angiotensinu II nebo diuretik a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního renálního selhání a zvýšení sérového draslíku, zejména u pacientů s již dříve existující slabou renální funkcí. Kombinaci je třeba podávat opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienty je nutné adekvátně hydratovat, případně je vhodné zvážit monitorování renální funkce na začátku konkomitantní léčby a pravidelně také po jejím ukončení.

Duální blokáda (např. přidáním ACE inhibitoru k antagonistovi receptoru angiotensinu II) je omezena na individuálně definované případy, u kterých bude poté potřeba pečlivě sledovat renální funkce. Některé studie prokázaly, že u pacientů s významnou aterosklerózou, srdečním selháním nebo diabetem s poškozením cílových orgánů je duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron spojena s vyšší frekvencí hypotenze, synkop, hyperkalemie a změn renálních funkcí (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím samostatného léku ovlivňujícího systém renin-angiotensin-aldosteron.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6

Těhotenství

Použití losartanu se nedoporučuje v průběhu prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Použití losartanu je kontraindikováno v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům v průběhu prvního trimestru těhotenství nejsou přesvědčivé. Malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Jelikož nejsou k dispozici žádné kontrolované epidemiologické údaje o riziku spojeném s inhibitory receptoru angiotensinu II (AIIRA), při používání této třídy léčiv mohou hrozit podobná rizika. Pokud není kontinuální léčba AIIRA považována za nezbytně nutnou, pacientky plánující těhotenství je nutné převést na alternativní antihypertenziva, která mají zavedený bezpečnostní profil pro použití během těhotenství. Po zjištění těhotenství je nutné léčbu losartanem ihned zastavit a v případě potřeby začít s alternativní léčbou.

U expozice AIIRA v průběhu druhého a třetího trimestru je známá indukce lidské fetotoxicity (snížené renální funkce, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a novorozenecké toxicity (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie). (Viz bod 5.3.)

Pokud k expozici losartanu došlo v průběhu druhého trimestru těhotenství, doporučuje se provést ultrazvuk ke kontrole renálních funkcí a lebky.

Kojence, jejichž matky užívaly losartan, je nutné pečlivě sledovat, jelikož se u nich může rozvinout hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

Jelikož nejsou k dispozici žádné informace o použití losartanu v průběhu kojení, losartan se nedoporučuje. Vhodnější jsou alternativní léčebné postupy s lépe zavedenými bezpečnostními profily při kojení, zejména pokud se jedná o péči o novorozence nebo předčasně narozené dítě.

4.7

Nebyly provedeny žádné studie vlivu na schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Při řízení dopravních prostředků nebo při práci se zařízeními je potřebné myslet na to, že u pacientů na antihypertenzní léčbě se mohou příležitostně objevovat závratě nebo ospalost, zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky.

4.8

Losartan byl v klinických studiích hodnocen následujícím způsobem:

• – v kontrolovaných klinických studiích s > 3 000 dospělých pacientů ve věku 18 let a více za účelem sledování esenciální hypertenze,

• – v kontrolované klinické studii na 177 pediatrických pacientech s hypertenzí ve věku 6 až 16 let,

• – v kontrolované klinické studii na > 9 000 pacientech s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory (viz studie LIFE, bod 5.1),

• – v kontrolované klinické studii na > 7 700 dospělých pacientech s chronickým srdečním selháním (viz studie ELITE I, ELITE II, a studie HEAAL, bod 5.1);

• – v kontrolované klinické studii na > 1 500 pacientech s diabetem typu 2 s proteinurií ve věku 31 let a více (viz studie RENAAL, bod 5.1).

V těchto klinických studiích byly nejčastějším nežádoucím účinkem závratě.

Frekvence níže uvedených nežádoucích událostí je definována pomocí následujícího pravidla: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Včetně otoku hrtanu, glotis, tváře, rtů, hltanu a/nebo jazyka (způsobující obstrukci dýchacích cest); u některých z těchto pacientů byl angioedém hlášen v minulosti v souvislosti s podáváním jiných léčiv, včetně ACE inhibitorů.

Včetně Henoch-Schonleinovy purpury.

II Zvláště u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, např. u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik.

f Časté u pacientů, kteří užívali 150 mg losartanu místo 50 mg losartanu.

* V klinické studii provedené u pacientů s diabetem 2.typu a nefropatií, u 9,9 % pacientů léčených losartanem došlo k rozvoji hyperkalemie >5,5 mmol/l ve srovnání s 3,4 % pacientů léčenými placebem.

^§ Obvykle po vysazení léčby vymizí.

Následující nežádoucí účinky se vyskytly častěji u pacientů léčených losartanem než u pacientů léčených placebem (četnost není známa): bolest zad, infekce močových cest a příznaky podobné chřipce.

Renální a močové poruchy:

U rizikových pacientů byly hlášeny změny v renálních funkcích včetně renálního selhání v důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron. Tyto změny renálních funkcí mohou být reverzibilní po přerušení léčby (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Profil nežádoucích událostí u pediatrických pacientů se zdá být podobný profilu pozorovanému u dospělých pacientů.

K dispozici jsou pouze omezené údaje o pediatrické populaci.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http//:www.sukl.cz/…douci-ucinek

4.9

Symptomy intoxikace

Ohledně předávkování u lidí jsou k dispozici pouze omezené údaje. Nejpravděpodobnější manifestace předávkování je hypotenze a tachykardie. Může se však objevit bradykardie vznikající v důsledku parasympatické (vagové) stimulace.

Léčba intoxikace

Pokud dojde k symptomatické hypotenzi, doporučuje se podat podpůrnou léčbu. Potřebné kroky závisí na době a druhu užití léčivého přípravku a závažnosti příznaků. Prioritní by měla být stabilizace kardiovaskulárního systému. Při perorálním užití je indikováno podání dostatečné dávky aktivního uhlí. Poté je potřebné pečlivě monitorovat vitální funkce. V případě potřeby je vhodné parametry vitálních funkcí upravit.

Losartan ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakoterapeutická skupina: antagonista receptoru angiotensinu II, kód ATC: C09CA01

Losartan je syntetický perorální antagonista receptoru angiotensinu II (typ AT1). Angiotensin II je účinný vasokonstriktor a primární aktivní hormon systému renin/angiotensin. Představuje důležitý faktor v patofyziologii hypertenze. Angiotensin II se váže na receptor AT1 nacházející se v mnoha tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvině, ledvinách a srdci), čímž dochází k několika důležitým biologickým pochodům, včetně vazokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotensin II také stimuluje proliferaci buněk hladkého svalu.

Losartan selektivně blokuje receptor AT1. Losartan a jeho farmakologicky aktivní karboxylový metabolit E-3174 blokují in vitro a in vivo všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II, bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický efekt ani neblokuje receptory jiných hormonů nebo iontové kanály důležité pro kardiovaskulární regulaci. Kromě toho losartan ani neinhibuje ACE (kinázu II) -enzym degradující bradykinin. Z toho důvodu nehrozí potenciace nežádoucích účinků mediovaných bradykininem.

Při podání losartanu vede odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu ke zvýšené aktivitě reninu v plazmě (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení hladiny angiotensinu II v plazmě. I přes tyto zvýšení se antihypertenzní aktivita a potlačení koncentrace aldosteronu v plazmě udrží, což poukazuje na efektivní blokádu receptoru angiotensinu II. Po přerušení léčby losartanem se hladiny PRA a angiotensinu II vrátily do tří dnů na výchozí hodnoty.

Losartan a jeho hlavní aktivní metabolit mají výrazně vyšší afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Aktivní metabolit je 10 až 40krát aktivnější než losartan na základě srovnání váha-váha.

Studie hypertenze

V kontrolovaných klinických studiích vedlo podávání losartanu jednou denně pacientům se střední až mírnou esenciální hypertenzí ke statisticky významnému snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Při měřeních krevního tlaku 24 hodin od podání dávky ve srovnání s hodnotami naměřenými 5–6 hodin od podání dávky bylo prokázáno snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin. Přirozený diurnální rytmus byl zachován. Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu bylo 70–80 % efektu pozorovaného 5–6 hodin od podání dávky.

Přerušení léčby losartanem u pacientů s hypertenzí nevedlo k náhlému vzestupu krevního tlaku (rebound fenomén). I přes značné snížení krevního tlaku neovlivnil losartan klinicky významně srdeční frekvenci.

Losartan má stejnou efektivitu u mužů a žen i mladších (méně než 65 let) a starších pacientů s hypertenzí.

Studie LIFE

Studie Intervence losartanem za účelem cílové redukce hypertenze (LIFE) byla randomizovaná, trojitě zaslepená, aktivní kontrolovaná studie na 9 193 pacientech s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypetrofií levé komory prokázanou pomocí EKG. Pacienti byli randomizováni do skupin, které užívaly jednou denně losartan 50 mg nebo jednou denně atenolol 50 mg. Pokud nebyl dosažen cílový tlak (<140/90 mmHg), přidal se do medikace nejdříve hydrochlorthiazid (12,5 mg) a v případě potřeby se zvýšila dávka losartanu nebo atenololu na 100 mg jednou denně. V případě potřeby se přidávala jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II nebo beta-blokátorů, pomocí kterých se dosáhl cílový krevní tlak.

Průměrná délka následného sledování byla 4,8 roku.

Primárním cílem byly kombinované údaje o kardiovaskulární morbiditě a mortalitě měřené snížením kombinované incidence úmrtí z kardiovasku­lárních příčin, na mrtvici a infarkt myokardu. Krevní tlak se v obou skupinách významně snížil na podobné úrovně. Léčba losartanem vedla ve srovnání s atenololem k 13,0% snížení rizika (p = 0,021, 95% konfidenční interval 0,77–0,98) u pacientů, kteří dosáhli primární kombinovaný cíl. Tento rozdíl připadal zejména na snížení incidence mrtvice. Léčba losartanem snížila riziko mrtvice ve srovnání s atenololem o 25 % (p = 0,001, 95% konfidenční interval 0,63–0,89). Frekvence úmrtí z kardiovasku­lárních příčin a na infarkt myokardu se mezi léčenými skupinami výrazně nelišily.

Rasa

Ve studii LIFE bylo u pacientů černé pleti léčených losartanem popsáno vyšší riziko dosažení primárního kombinovaného cílového parametru, tzn. kardiovaskulární události (např. infarktu myokardu, smrti z kardiovasku­lárních příčin) a zejména mrtvice než u pacientů černé pleti léčených atenololem. Z toho důvodu se výsledky zjištěné srovnáním losartanu s atenololem ve studii LIFE s ohledem na kardiovaskulární morbiditu/mortalitu netýkají pacientů černé pleti s hypertenzí a hypertrofií levé komory.

Studie RENAAL

Studie RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) byla kontrolovaná klinická studie prováděná na celém světě na 1513 pacientech s diabetem 2. typu a proteinurií s hypertenzí nebo bez hypertenze. 751 pacientů se léčilo losartanem. Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinek přípravku Arionex, který se přípravku kromě výhod vyplývajících ze snížení krevního tlaku připisuje. Pacienti s proteinurií a sérovým kreatininem v rozmezí 1,3–3,0 mg/dl se randomizovali do skupin, ze kterých v jedné dostávali 50 mg losartanu jednou denně (v případě potřeby v titrované dávce), podle odezvy v krevním tlaku, nebo do skupiny s placebem při konvenční antihypertenzní léčbě vyřazující ACE inhibitory a antagonisty angiotensinu II.

Zkoušející byli požádání o titraci studovaného léku na 100 mg denně v případě potřeby. 72 % pacientů bralo dávku 100 mg denně po většinu času. Jiné antihypertenzní léky (diuretika, antagonisté vápníkových kanálů, blokátory alfa a beta receptorů a také centrálně působící antihypertenziva) byly povoleny jako doplňková léčba v závislosti na potřebách obou skupin. Pacienti byli sledování až 4,6 roku (v průměru 3,4 roku).

Primárním cílovým parametrem studie byl kombinovaný cíl zdvojnásobení sérové hladiny sérového kreatininu – renálního selhání posledního stádia (potřeba dialýzy nebo transplantace) nebo smrt.

Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 událostí) vedla ve srovnání s placebem (359 událostí) k 16,1% snížení rizika (p = 0,022) v počtu pacientů, kteří dosáhli primární kombinovaný cíl. U následujících individuálních a kombinovaných součástí primárního cílového bodu výsledky prokázaly významné snížení rizika ve skupině léčené losartanem: 25,3% snížení rizika zdvojnásobení sérové hladiny kreatininu (p = 0,006); 28,6% snížení rizika renálního selhání posledního stádia (p = 0,002); 19,9% snížení rizika renálního selhání posledního stádia nebo smrti (p = 0,009); 21,0% snížení rizika zdvojnásobení sérové hladiny kreatininu nebo renálního selhání posledního stádia (p = 0,01).

Celková mortalita se mezi dvěma léčenými skupinami významně nelišila.

V této studii byl losartan snášen obecně dobře, co dokazuje také frekvence přerušení léčby v důsledku nežádoucích událostí, která byla srovnatelná se skupinou užívající placebo.

Studie HEAAL

Studie Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) byla kontrolovanou klinickou celosvětovou studií prováděnou u 3834 pacientů ve věku 18 až 98 let se srdečním selháním (NYHA třídy II až IV), kteří netolerovali léčbu ACE inhibitory. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené losartanem 50 mg jednou denně nebo do skupiny léčené losartanem 150 mg jednou denně, a to na pozadí konvenční léčby nezahrnující ACE inhibitory.

Pacienti byli sledováni po více než 4 roky (medián 4,7 roku). Primárním kritériem hodnocení studie bylo složené kritérium hodnocení zahrnující úmrtí ze všech příčin nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání.

Výsledky ukázaly, že léčba 150 mg losartanu (828 příhod) v porovnání s léčbou 50 mg losartanu (889 příhod) vedla ke snížení rizika o 10,1 % (p = 0,027 95% interval spolehlivosti 0,82–0,99) v počtu pacientů, kteří dosáhli primárního složeného kritéria hodnocení. Tento fakt bylo možno přisoudit zejména snížení incidence hospitalizací v důsledku srdečního selhání. Léčba 150 mg losartanu snižovala riziko hospitalizace v důsledku srdečního selhání o 13,5 % v porovnání s 50 mg losartanu (p = 0,025 95% interval spolehlivosti 0,76–0,98). Míra úmrtí ze všech příčin se mezi léčenými skupinami významně nelišila. Poškození ledvin, hypotenze a hyperkalémie byly častější ve skupině léčené 150 mg, než ve skupině léčené 50 mg, nicméně tyto nežádoucí příhody nevedly ve skupině léčené 150 mg k významně četnějšímu ukončení

léčby.

Studie ELITE I a ELITE II

Ve studii ELITE prováděné více než 48 týdnů na 722 pacientech se srdečním selháním (třída NYHA II-IV) nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi pacienty léčenými losartanem a pacienty léčenými kaptoprilem v primárním cíli dlouhodobé změny renálních funkcí. Zjištění studie ELITE I, ve které losartan ve srovnání s kaptoprilem snižoval riziko mortality, nebylo potvrzeno v následné studii ELITE II. Tato je popsána v následujícím tex­tu.

Ve studii ELITE II byl srovnáván losartan při podávání 50 mg jednou denně (úvodní dávka 12,5 mg zvýšena na 25 mg a poté 50 mg jednou denně) s kaptoprilem podávaným v dávce 50 mg třikrát denně (úvodní dávka 12,5 mg, zvýšena na 25 mg a poté na 50 mg třikrát denně). Primárním cílovým parametrem této prospektivní studie byla celková mortalita.

• V této studii se sledovalo 3 152 pacientů se srdečným selháním (třída NYHA II – IV) po dobu téměř dva roky (medián: 1,5 roku), aby se zjistilo, jestli je losartan ve srovnání s kaptoprilem účinnější při snižování celkové mortality. V primárním cílovém parametru se nezjistil statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem ve snižování celkové mortality.

• V obou klinických studiích kontrolovaných srovnávaným přípravkem (ne placebem) u pacientů se srdečním selháním byla tolerabilita losartanu ve srovnání s kaptoprilem lepší. Parametr se stanovil na základě významně nižší frekvence přerušení léčby v důsledku nežádoucích událostí a významně nižší frekvence výskytu kašle.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

5.3    

Předklinické údaje neprokazují žádná zvláštní rizika pro člověka. Závěr je založen na konvenčních studiích obecné farmakologie, genotoxicity a karcinogenního potenciálu. V studiích toxicity opakované dávky vedlo podávání losartanu ke snížení erytrocytálních parametrů (počet erytrocytů, hemoglobin, hematokrit), zvýšení urey v séru a občasná zvýšení sérového kreatininu, snížení hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinálním změnám (slizniční léze, vředy, eroze, krvácení). Podobně jako u jiných léků, které přímo ovlivňují systém renin-angiotensin, byla u losartanu prokázána indukce nežádoucích účinků v pozdějším vývoji plodu vedoucím ke smrti plodu a malformacím.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   

Jedna tableta obsahuje následující pomocné látky: Mikrokrystalická celulosa (E460), Monohydrát laktosy, Předbobtnalý kukuřičný škrob,

Magnesium-stearát (E572),

Hydroxypropyl­celulosa (E463), Hypromelosa (E464)

Přípravky Arionex 50 mg a 100 mg obsahují draslík v následujících množstvích: 4,24 mg (0,108 mEq), respektive 8,48 mg (0,216 mEq).

Přípravek Arionex 50 mg tablety obsahuje rovněž oxid titaničitý (E171).

Přípravek Arionex 100 mg tablety obsahuje rovněž oxid titaničitý (E171).

6.2    

Neuplatňuje se.

6.3    

50/100 mg: 3 roky

6.4    

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    

6.6

1.

Arionex 50 mg potahované tablety

Arionex 100 mg potahované tablety

2.

Arionex obsahuje 50 mg léčivé látky losartanum kalicum.

Arionex obsahuje 100 mg léčivé látky losartanum kalicum.

Pomocné látky se známým účinkem:

Arionex 50 mg Monohydrát laktózy 25,50 mg a jiné pomocné látky.

Arionex 100 mg Monohydrát laktózy 51,00 mg a jiné pomocné látky.

Úplný seznam pomocných látek viz kapitola 6.1.

3.

Potahované tablety.

Arionex 50 mg

Kulaté, bílé, potahované tablety.

Arionex 100 mg

Kulaté, bílé, potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

• Léčba esenciální hypertenze u dospělých a dětí a dospívajících ve věku 6 až 18 let.
• Léčba renálního onemocnění u dospělých pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu s proteinurií >0,5 g/den jako součást antihypertenzní léčby (viz bod 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
• Léčba chronického srdečního selhání u dospělých pacientů, když léčba ACE inhibitory není považována za vhodnou z důvodu inkompatibility, zejména kašle, nebo při kontraindikacích. Pacienti se srdečním selháváním stabilizovaným léčbou ACE inhibitory by se neměli převádět na losartan. Pacienti by měli mít ejekční frakci levé komory <40 % a musí být klinicky stabilní a musí mít stanovený léčebný režim pro chronické srdeční selhání.
• Snížení rizika cévní mozkové příhody u dospělých pacientů s hypertenzí s hypertrofií levé komory prokázanou pomocí EKG (viz bod 5.1 Studie LIFE, Rasa).

4.2

Přípravek Arionex v síle 12,5 mg není v ČR registrován, na trhu jsou k dispozici jiné přípravky s obsahem losartanu v síle 12,5 mg.

Dávkování

Hypertenze

Obvyklá úvodní a udržovací dávka je u většiny pacientů 50 mg jednou denně. Maximálního antihypertenzního účinku se dosáhne 3–6 týdnů od začátku léčby. Někteří pacienti mohou profitovat ze zvýšení dávky na 100 mg jednou denně (ráno).

Arionex se může podávat s antihypertenzními přípravky, zejména s diuretiky (např. s hydrochloro­tiazidem) (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1)

Pacienti s diabetes mellitus 2.typu a hypertenzí s proteinurií >0,5 g/den

Obvyklá úvodní dávka je 50 mg jednou denně. Dávku lze na základě odezvy v krevním tlaku zvýšit na 100 mg jednou denně, a to nejdříve po jednom měsíci od začátku léčby. Přípravek Arionex se může podávat s antihypertenzními přípravky (např. diuretiky, blokátory vápníkového kanálu, alfa nebo beta-blokátory a léčivy s centrálním účinkem) (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1), inzulinem a jinými běžně užívanými hypoglykemiky (např. deriváty sulfonylurey, glitazony a inhibitory glukozidázy).

Srdeční selhání

Obvyklá úvodní dávka přípravku Arionex u pacientů se srdečním selháním je 12,5 mg jednou denně. Tato dávka by se obecně měla titrovat v týdenních intervalech (např. 12,5 mg denně, 25 mg denně, 50 mg denně) na obvyklou udržovací dávku 50 mg jednou denně, a to v závislosti na toleranci pacienta.

Snížení rizika cévní mozkové příhody u pacientů s hypertenzí a hypertrofií levé komory prokázanou pomocí EKG.

Obvyklá úvodní dávka je 50 mg přípravku Arionex jednou denně. Měla by se přidat nízká dávka hydrochlortiazidu a/nebo by se na základě odezvy v krevním tlaku měla dávka přípravku Arionex zvýšit na 100 mg denně.

Zvláštní populace

Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu:

U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu (např. pacienti léčení vysokými dávkami diuretik) je vhodné zvážit úvodní dávku 25 mg jednou denně (viz část 4.4).

Použití u pacientů s renálním poškozením a u hemodialyzovaných pacientů:

U pacientů s narušením renálních funkcí a u hemodialyzovaných pacientů není nutné provádět úpravu úvodního dávkování.

Použití u pacientů s jaterním poškozením:

U pacientů s jaterním poškozením v anamnéze je nutné zvážit použití nižší dávky. Nejsou k dispozici žádné údaje o léčbě pacientů se závažným jaterním poškozením. Z toho důvodu je losartan u pacientů se závažným jaterním poškozením kontraindikován (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

6 měsíců až méně než 6 let

Bezpečnost a účinnost u dětí ve věku 6 měsíců až méně než 6 let nebyla stanovena. Údaje dostupné v současné době jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, nicméně žádná doporučení týkající se dávkování nemohou být učiněna.

6 až 18 let

U pacientů, kteří jsou schopni polykat tablety a jejichž hmotnost je vyšší než 20 kg a nižší než 50 kg, je doporučená dávka 25 mg jednou denně. (Ve výjimečných případech lze dávku zvýšit na maximálně 50 mg jednou denně). Dávkování je nutno upravit podle reakce krevního tlaku.

U pacientů s tělesnou hmotností více než 50 kg je obvyklá dávka 50 mg jednou denně. Ve výjimečných případech lze dávku upravit na maximálně 100 mg jednou denně. Dávky nad 1,4 mg/kg (nebo nad 100 mg) denně nebyly u pediatrických pacientů studovány.

Losartan se nedoporučuje u dětí mladších 6 let, protože u této skupiny pacientů jsou k dispozici jen omezené údaje.

Losartan se nedoporučuje u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,7­3 m², protože nejsou k dispozici žádné údaje (viz také bod 4.4).

Losartan se rovněž nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz také bod 4.4).

Použití u starších pacientů

I když je třeba na začátku léčby pomocí 25 mg u pacientů starších 75 let postupovat opatrně, není u nich obvykle nutné upravovat dávkování.

Způsob podání

Losartan tablety se mají spolknout a zapít sklenicí vody.

Arionex může být podáván s jídlem nebo bez jídla.

4.3

Přecitlivělost na léčivou látku nebo jakoukoli z pomocných látek (viz bod 4.4 a 6.1). Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

Závažné jaterní poškození.

Současné užívání Arionexu s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4

Přecitlivělost

Angioedém Pacienty s angioedémem v anamnéze (otok obličeje, rtů, hrdla a/nebo jazyka) je třeba pečlivě monitorovat (viz bod 4.8).

Hypotenze a porucha elektrolytové/te­kutinové rovnováhy

U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu a/nebo hladiny sodíku v důsledku intenzivní diuretické léčby, omezení solí v potravě, průjmu nebo zvracení se může objevit symptomatická hypotenze, zejména pak po první dávce a po zvýšení dávky. Tyto stavy je nutné před podáním losartanu upravit nebo použít nižší úvodní dávku (viz bod 4.2). Týká se to také dětí ve věku 6 až 18 let.

Elektrolytová nerovnováha

Elektrolytová nerovnováha je běžná u pacientů s renálním poškozením s diabetem nebo bez něj a je nutné ji řešit. V klinické studii prováděné u pacientů s diabetem 2. typu s nefropatií byla incidence hyperkalemie vyšší ve skupině léčené losartanem ve srovnání se skupinou léčenou placebem. Z toho důvodu je třeba pečlivě monitorovat plazmatické koncentrace draslíku a hodnoty kreatininové clearance, zejména pak u pacientů se srdečním selháním a kreatininovou clearancí v rozmezí 30–50 ml/min.

Konkomitantní použití kalium šetřících diuretik, draslíkových doplňků a náhrad soli obsahujících draslík spolu s losartanem není doporučováno (viz bod 4.5).

Jaterní poškození

Na základě farmakokinetických údajů prokazujících významně zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u cirhotických pacientů, je nutné u pacientů s jaterním poškozením v anamnéze zvážit použití nižší dávky. Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s použitím losartanu při léčbě pacientů se závažným jaterním poškozením. Z tohoto důvodu se losartan nesmí pacientům se závažným jaterním poškozením podávat (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Losartan se nedoporučuje u dětí s jaterním poškozením (viz bod 4.2).

Renální poškození

Byly hlášeny změny renálních funkcí včetně renálního selhání v důsledku inhibice systému renin-angiotensin (zejména u pacientů s renální funkcí závislou na systému renin-angiotensin-aldosteron jako např. pacienti se závažnou srdeční insuficiencí nebo preexistující renální dysfunkcí). Podobně jako u jiných léčiv ovlivňujících systém renin-angiotensin-aldosteron byly u pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou artérie vedoucí k solitární ledvině hlášeny zvýšené hladiny urey a kreatininu v séru. Tyto změny renálních funkcí mohou být po přerušení léčby reverzibilní. Losartan je nutné u pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou artérie vedoucí k solitární ledvině používat opatrně.

Použití u pediatrických pacientů s renálním poškozením

Losartan se nedoporučuje předepisovat dětem s velikostí glomerulární filtrace <30 ml/min/1,73m², jelikož nejsou k dispozici žádné informace (viz bod 4.2).

V průběhu léčby losartanem je třeba renální funkce pravidelně monitorovat, jelikož může dojít k jejich zhoršení.

Týká se to zejména situací, kdy se losartan podává při dalších stavech, které mohou renální funkce též narušit (horečka, dehydratace).

U konkomitantního použití losartanu a ACE inhibitorů byl prokázán negativní vliv na renální funkce. Z toho důvodu není konkomitantní použití doporučováno (viz bod 4.5).

Renální transplantace

Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s pacienty po nedávné transplantaci ledviny.

Primární hyperaldostero­nismus

Pacienti s primárním aldosteronismem obecně neodpovídají na antihypertenzní produkty, jejichž funkce je založena na inhibici systému renin-angiotensin. Z toho důvodu není použití losartanu doporučováno.

Koronární onemocnění srdce a cerebrovaskulární onemocnění

Podobně jako u antihypertenzních přípravků může nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním nebo cerebrovaskulárním onemocněním vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě.

Srdeční selhání

U pacientů se srdečním selháním s renálním poškozením nebo bez něj hrozí (podobně jako u jiných léčiv s funkcí založenou na systému renin-angiotensin) závažná arteriální hypotenze a (často akutní) renální poškození.

S použitím losartanu u pacientů se srdečním selháním a konkomitantním závažným renálním poškozením, pacientů se závažným srdečním selháním (třída NYHA IV) ani u pacientů se srdečním selháním a asymptomatickými srdečními arytmiemi ohrožujícími život nejsou dostatečné zkušenosti. Z toho důvodu je nutné při použití losartanu v těchto skupinách pacientů postupovat opatrně. Kombinaci losartanu s beta-blokátorem je třeba používat opatrně (viz bod 5.1).

Aortální a mitrální stenóza, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie

Podobně jako u jiných vazodilatátorů, je nutné i u pacientů trpících aortální nebo mitrální stenózou nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií postupovat obzvlášť opatrně.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Pomocné látky

Tento zdravotnický produkt obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými onemocněními s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorbcí glukózy-galaktózy by neměli tento lék užívat.

Těhotenství

Léčba losartanem by neměla být zahájena v průběhu těhotenství. Pokud není kontinuální léčba losartanem považována za nezbytně nutnou, pacientky plánující těhotenství je třeba převést na alternativní antihypertenziva, která mají zavedený bezpečnostní profil použití během těhotenství. Po zjištění těhotenství je nutné léčbu losartanem ihned zastavit a v případě potřeby začít s alternativní léčbou (viz body 4.3 a 4.6).

Jiná upozornění a opatření

Jak bylo zjištěno u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu, losartan a jiní antagonisté angiotensinu jsou zjevně méně efektivní při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti. Důvodem může být vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu u populace hypertoniků černé pleti.

4.5

Jiná antihypertenziva mohou zvýšit hypotenzní účinek losartanu. Konkomitantní použití s jinými léčivy, které mohou způsobovat hypotenzi jako nežádoucí účinek (např. tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen a amifostin) může zvýšit riziko vzniku hypotenze.

Losartan se predominantně metabolizuje systémem cytochromu P450 (CYP) 2C9 na aktivní karboxylový metabolit. V klinické studii se zjistilo, že flukonazol (inhibitor systému CYP2C9) snižuje expozici aktivnímu metabolitu o přibližně 50 %. Zjistilo se, že konkomitantní léčba losartanu s rifampicinem (induktor metabolických enzymů) vedla ke 40% snížení plazmatické koncentrace aktivního metabolitu. Klinická relevance tohoto efektu není známa. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v expozici při konkomitantní léčbě fluvastatinem (slabý inhibitor systému CYP2C9). Podobně jako u jiných léčivých přípravků blokujících angiotensin II nebo jeho účinky může konkomitantní použití jiných léčivých přípravků zadržujících draslík (např. kalium šetřící diuretika: amilorid, triamteren, spironolakton) nebo léčiv s potenciálem hladinu draslíku zvyšovat (např. heparin), draslíkových doplňků nebo náhrad soli obsahujících draslík vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku. Současná medikace se nedoporučuje.

Při konkomitantním podávání lithia s ACE inhibitory bylo zjištěno reverzibilní zvýšení sérových hladin lithia a jeho toxicity. Velmi vzácně byly také hlášeny případy s antagonisty receptoru angiotensinu II. Současnou medikaci lithia a losartanu je třeba indikovat opatrně. Pokud se tato kombinace ukáže jako nezbytně nutná, doporučuje se v průběhu konkomitantního použití monitorovat sérovou hladinu lithia.

Když se antagonisté angiotensinu II podávají simultánně s NSAID (např. selektivní inhibitory COX-2, acetylsalicylová kyselina v protizánětlivých dávkách a neselektivní NSAID), může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Konkomitantní použití antagonistů angiotensinu II nebo diuretik a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního renálního selhání a zvýšení sérového draslíku, zejména u pacientů s již dříve existující slabou renální funkcí. Kombinaci je třeba podávat opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienty je nutné adekvátně hydratovat, případně je vhodné zvážit monitorování renální funkce na začátku konkomitantní léčby a pravidelně také po jejím ukončení.

Duální blokáda (např. přidáním ACE inhibitoru k antagonistovi receptoru angiotensinu II) je omezena na individuálně definované případy, u kterých bude poté potřeba pečlivě sledovat renální funkce. Některé studie prokázaly, že u pacientů s významnou aterosklerózou, srdečním selháním nebo diabetem s poškozením cílových orgánů je duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron spojena s vyšší frekvencí hypotenze, synkop, hyperkalemie a změn renálních funkcí (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím samostatného léku ovlivňujícího systém renin-angiotensin-aldosteron.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6

Těhotenství

Použití losartanu se nedoporučuje v průběhu prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Použití losartanu je kontraindikováno v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům v průběhu prvního trimestru těhotenství nejsou přesvědčivé. Malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Jelikož nejsou k dispozici žádné kontrolované epidemiologické údaje o riziku spojeném s inhibitory receptoru angiotensinu II (AIIRA), při používání této třídy léčiv mohou hrozit podobná rizika. Pokud není kontinuální léčba AIIRA považována za nezbytně nutnou, pacientky plánující těhotenství je nutné převést na alternativní antihypertenziva, která mají zavedený bezpečnostní profil pro použití během těhotenství. Po zjištění těhotenství je nutné léčbu losartanem ihned zastavit a v případě potřeby začít s alternativní léčbou.

U expozice AIIRA v průběhu druhého a třetího trimestru je známá indukce lidské fetotoxicity (snížené renální funkce, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a novorozenecké toxicity (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie). (Viz bod 5.3.)

Pokud k expozici losartanu došlo v průběhu druhého trimestru těhotenství, doporučuje se provést ultrazvuk ke kontrole renálních funkcí a lebky.

Kojence, jejichž matky užívaly losartan, je nutné pečlivě sledovat, jelikož se u nich může rozvinout hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

Jelikož nejsou k dispozici žádné informace o použití losartanu v průběhu kojení, losartan se nedoporučuje. Vhodnější jsou alternativní léčebné postupy s lépe zavedenými bezpečnostními profily při kojení, zejména pokud se jedná o péči o novorozence nebo předčasně narozené dítě.

4.7

Nebyly provedeny žádné studie vlivu na schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Při řízení dopravních prostředků nebo při práci se zařízeními je potřebné myslet na to, že u pacientů na antihypertenzní léčbě se mohou příležitostně objevovat závratě nebo ospalost, zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky.

4.8

Losartan byl v klinických studiích hodnocen následujícím způsobem:

• – v kontrolovaných klinických studiích s > 3 000 dospělých pacientů ve věku 18 let a více za účelem sledování esenciální hypertenze,

• – v kontrolované klinické studii na 177 pediatrických pacientech s hypertenzí ve věku 6 až 16 let,

• – v kontrolované klinické studii na > 9 000 pacientech s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory (viz studie LIFE, bod 5.1),

• – v kontrolované klinické studii na > 7 700 dospělých pacientech s chronickým srdečním selháním (viz studie ELITE I, ELITE II, a studie HEAAL, bod 5.1);

• – v kontrolované klinické studii na > 1 500 pacientech s diabetem typu 2 s proteinurií ve věku 31 let a více (viz studie RENAAL, bod 5.1).

V těchto klinických studiích byly nejčastějším nežádoucím účinkem závratě.

Frekvence níže uvedených nežádoucích událostí je definována pomocí následujícího pravidla: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Včetně otoku hrtanu, glotis, tváře, rtů, hltanu a/nebo jazyka (způsobující obstrukci dýchacích cest); u některých z těchto pacientů byl angioedém hlášen v minulosti v souvislosti s podáváním jiných léčiv, včetně ACE inhibitorů.

Včetně Henoch-Schonleinovy purpury.

II Zvláště u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, např. u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik.

f Časté u pacientů, kteří užívali 150 mg losartanu místo 50 mg losartanu.

* V klinické studii provedené u pacientů s diabetem 2.typu a nefropatií, u 9,9 % pacientů léčených losartanem došlo k rozvoji hyperkalemie >5,5 mmol/l ve srovnání s 3,4 % pacientů léčenými placebem.

^§ Obvykle po vysazení léčby vymizí.

Následující nežádoucí účinky se vyskytly častěji u pacientů léčených losartanem než u pacientů léčených placebem (četnost není známa): bolest zad, infekce močových cest a příznaky podobné chřipce.

Renální a močové poruchy:

U rizikových pacientů byly hlášeny změny v renálních funkcích včetně renálního selhání v důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron. Tyto změny renálních funkcí mohou být reverzibilní po přerušení léčby (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Profil nežádoucích událostí u pediatrických pacientů se zdá být podobný profilu pozorovanému u dospělých pacientů.

K dispozici jsou pouze omezené údaje o pediatrické populaci.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http//:www.sukl.cz/…douci-ucinek

4.9

Symptomy intoxikace

Ohledně předávkování u lidí jsou k dispozici pouze omezené údaje. Nejpravděpodobnější manifestace předávkování je hypotenze a tachykardie. Může se však objevit bradykardie vznikající v důsledku parasympatické (vagové) stimulace.

Léčba intoxikace

Pokud dojde k symptomatické hypotenzi, doporučuje se podat podpůrnou léčbu. Potřebné kroky závisí na době a druhu užití léčivého přípravku a závažnosti příznaků. Prioritní by měla být stabilizace kardiovaskulárního systému. Při perorálním užití je indikováno podání dostatečné dávky aktivního uhlí. Poté je potřebné pečlivě monitorovat vitální funkce. V případě potřeby je vhodné parametry vitálních funkcí upravit.

Losartan ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakoterapeutická skupina: antagonista receptoru angiotensinu II, kód ATC: C09CA01

Losartan je syntetický perorální antagonista receptoru angiotensinu II (typ AT1). Angiotensin II je účinný vasokonstriktor a primární aktivní hormon systému renin/angiotensin. Představuje důležitý faktor v patofyziologii hypertenze. Angiotensin II se váže na receptor AT1 nacházející se v mnoha tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvině, ledvinách a srdci), čímž dochází k několika důležitým biologickým pochodům, včetně vazokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotensin II také stimuluje proliferaci buněk hladkého svalu.

Losartan selektivně blokuje receptor AT1. Losartan a jeho farmakologicky aktivní karboxylový metabolit E-3174 blokují in vitro a in vivo všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II, bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický efekt ani neblokuje receptory jiných hormonů nebo iontové kanály důležité pro kardiovaskulární regulaci. Kromě toho losartan ani neinhibuje ACE (kinázu II) -enzym degradující bradykinin. Z toho důvodu nehrozí potenciace nežádoucích účinků mediovaných bradykininem.

Při podání losartanu vede odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu ke zvýšené aktivitě reninu v plazmě (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení hladiny angiotensinu II v plazmě. I přes tyto zvýšení se antihypertenzní aktivita a potlačení koncentrace aldosteronu v plazmě udrží, což poukazuje na efektivní blokádu receptoru angiotensinu II. Po přerušení léčby losartanem se hladiny PRA a angiotensinu II vrátily do tří dnů na výchozí hodnoty.

Losartan a jeho hlavní aktivní metabolit mají výrazně vyšší afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Aktivní metabolit je 10 až 40krát aktivnější než losartan na základě srovnání váha-váha.

Studie hypertenze

V kontrolovaných klinických studiích vedlo podávání losartanu jednou denně pacientům se střední až mírnou esenciální hypertenzí ke statisticky významnému snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Při měřeních krevního tlaku 24 hodin od podání dávky ve srovnání s hodnotami naměřenými 5–6 hodin od podání dávky bylo prokázáno snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin. Přirozený diurnální rytmus byl zachován. Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu bylo 70–80 % efektu pozorovaného 5–6 hodin od podání dávky.

Přerušení léčby losartanem u pacientů s hypertenzí nevedlo k náhlému vzestupu krevního tlaku (rebound fenomén). I přes značné snížení krevního tlaku neovlivnil losartan klinicky významně srdeční frekvenci.

Losartan má stejnou efektivitu u mužů a žen i mladších (méně než 65 let) a starších pacientů s hypertenzí.

Studie LIFE

Studie Intervence losartanem za účelem cílové redukce hypertenze (LIFE) byla randomizovaná, trojitě zaslepená, aktivní kontrolovaná studie na 9 193 pacientech s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypetrofií levé komory prokázanou pomocí EKG. Pacienti byli randomizováni do skupin, které užívaly jednou denně losartan 50 mg nebo jednou denně atenolol 50 mg. Pokud nebyl dosažen cílový tlak (<140/90 mmHg), přidal se do medikace nejdříve hydrochlorthiazid (12,5 mg) a v případě potřeby se zvýšila dávka losartanu nebo atenololu na 100 mg jednou denně. V případě potřeby se přidávala jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II nebo beta-blokátorů, pomocí kterých se dosáhl cílový krevní tlak.

Průměrná délka následného sledování byla 4,8 roku.

Primárním cílem byly kombinované údaje o kardiovaskulární morbiditě a mortalitě měřené snížením kombinované incidence úmrtí z kardiovasku­lárních příčin, na mrtvici a infarkt myokardu. Krevní tlak se v obou skupinách významně snížil na podobné úrovně. Léčba losartanem vedla ve srovnání s atenololem k 13,0% snížení rizika (p = 0,021, 95% konfidenční interval 0,77–0,98) u pacientů, kteří dosáhli primární kombinovaný cíl. Tento rozdíl připadal zejména na snížení incidence mrtvice. Léčba losartanem snížila riziko mrtvice ve srovnání s atenololem o 25 % (p = 0,001, 95% konfidenční interval 0,63–0,89). Frekvence úmrtí z kardiovasku­lárních příčin a na infarkt myokardu se mezi léčenými skupinami výrazně nelišily.

Rasa

Ve studii LIFE bylo u pacientů černé pleti léčených losartanem popsáno vyšší riziko dosažení primárního kombinovaného cílového parametru, tzn. kardiovaskulární události (např. infarktu myokardu, smrti z kardiovasku­lárních příčin) a zejména mrtvice než u pacientů černé pleti léčených atenololem. Z toho důvodu se výsledky zjištěné srovnáním losartanu s atenololem ve studii LIFE s ohledem na kardiovaskulární morbiditu/mortalitu netýkají pacientů černé pleti s hypertenzí a hypertrofií levé komory.

Studie RENAAL

Studie RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) byla kontrolovaná klinická studie prováděná na celém světě na 1513 pacientech s diabetem 2. typu a proteinurií s hypertenzí nebo bez hypertenze. 751 pacientů se léčilo losartanem. Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinek přípravku Arionex, který se přípravku kromě výhod vyplývajících ze snížení krevního tlaku připisuje. Pacienti s proteinurií a sérovým kreatininem v rozmezí 1,3–3,0 mg/dl se randomizovali do skupin, ze kterých v jedné dostávali 50 mg losartanu jednou denně (v případě potřeby v titrované dávce), podle odezvy v krevním tlaku, nebo do skupiny s placebem při konvenční antihypertenzní léčbě vyřazující ACE inhibitory a antagonisty angiotensinu II.

Zkoušející byli požádání o titraci studovaného léku na 100 mg denně v případě potřeby. 72 % pacientů bralo dávku 100 mg denně po většinu času. Jiné antihypertenzní léky (diuretika, antagonisté vápníkových kanálů, blokátory alfa a beta receptorů a také centrálně působící antihypertenziva) byly povoleny jako doplňková léčba v závislosti na potřebách obou skupin. Pacienti byli sledování až 4,6 roku (v průměru 3,4 roku).

Primárním cílovým parametrem studie byl kombinovaný cíl zdvojnásobení sérové hladiny sérového kreatininu – renálního selhání posledního stádia (potřeba dialýzy nebo transplantace) nebo smrt.

Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 událostí) vedla ve srovnání s placebem (359 událostí) k 16,1% snížení rizika (p = 0,022) v počtu pacientů, kteří dosáhli primární kombinovaný cíl. U následujících individuálních a kombinovaných součástí primárního cílového bodu výsledky prokázaly významné snížení rizika ve skupině léčené losartanem: 25,3% snížení rizika zdvojnásobení sérové hladiny kreatininu (p = 0,006); 28,6% snížení rizika renálního selhání posledního stádia (p = 0,002); 19,9% snížení rizika renálního selhání posledního stádia nebo smrti (p = 0,009); 21,0% snížení rizika zdvojnásobení sérové hladiny kreatininu nebo renálního selhání posledního stádia (p = 0,01).

Celková mortalita se mezi dvěma léčenými skupinami významně nelišila.

V této studii byl losartan snášen obecně dobře, co dokazuje také frekvence přerušení léčby v důsledku nežádoucích událostí, která byla srovnatelná se skupinou užívající placebo.

Studie HEAAL

Studie Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) byla kontrolovanou klinickou celosvětovou studií prováděnou u 3834 pacientů ve věku 18 až 98 let se srdečním selháním (NYHA třídy II až IV), kteří netolerovali léčbu ACE inhibitory. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené losartanem 50 mg jednou denně nebo do skupiny léčené losartanem 150 mg jednou denně, a to na pozadí konvenční léčby nezahrnující ACE inhibitory.

Pacienti byli sledováni po více než 4 roky (medián 4,7 roku). Primárním kritériem hodnocení studie bylo složené kritérium hodnocení zahrnující úmrtí ze všech příčin nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání.

Výsledky ukázaly, že léčba 150 mg losartanu (828 příhod) v porovnání s léčbou 50 mg losartanu (889 příhod) vedla ke snížení rizika o 10,1 % (p = 0,027 95% interval spolehlivosti 0,82–0,99) v počtu pacientů, kteří dosáhli primárního složeného kritéria hodnocení. Tento fakt bylo možno přisoudit zejména snížení incidence hospitalizací v důsledku srdečního selhání. Léčba 150 mg losartanu snižovala riziko hospitalizace v důsledku srdečního selhání o 13,5 % v porovnání s 50 mg losartanu (p = 0,025 95% interval spolehlivosti 0,76–0,98). Míra úmrtí ze všech příčin se mezi léčenými skupinami významně nelišila. Poškození ledvin, hypotenze a hyperkalémie byly častější ve skupině léčené 150 mg, než ve skupině léčené 50 mg, nicméně tyto nežádoucí příhody nevedly ve skupině léčené 150 mg k významně četnějšímu ukončení

léčby.

Studie ELITE I a ELITE II

Ve studii ELITE prováděné více než 48 týdnů na 722 pacientech se srdečním selháním (třída NYHA II-IV) nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi pacienty léčenými losartanem a pacienty léčenými kaptoprilem v primárním cíli dlouhodobé změny renálních funkcí. Zjištění studie ELITE I, ve které losartan ve srovnání s kaptoprilem snižoval riziko mortality, nebylo potvrzeno v následné studii ELITE II. Tato je popsána v následujícím tex­tu.

Ve studii ELITE II byl srovnáván losartan při podávání 50 mg jednou denně (úvodní dávka 12,5 mg zvýšena na 25 mg a poté 50 mg jednou denně) s kaptoprilem podávaným v dávce 50 mg třikrát denně (úvodní dávka 12,5 mg, zvýšena na 25 mg a poté na 50 mg třikrát denně). Primárním cílovým parametrem této prospektivní studie byla celková mortalita.

• V této studii se sledovalo 3 152 pacientů se srdečným selháním (třída NYHA II – IV) po dobu téměř dva roky (medián: 1,5 roku), aby se zjistilo, jestli je losartan ve srovnání s kaptoprilem účinnější při snižování celkové mortality. V primárním cílovém parametru se nezjistil statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem ve snižování celkové mortality.

• V obou klinických studiích kontrolovaných srovnávaným přípravkem (ne placebem) u pacientů se srdečním selháním byla tolerabilita losartanu ve srovnání s kaptoprilem lepší. Parametr se stanovil na základě významně nižší frekvence přerušení léčby v důsledku nežádoucích událostí a významně nižší frekvence výskytu kašle.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

7.   

8.

1.

Arionex 50 mg potahované tablety

Arionex 100 mg potahované tablety

2.

Arionex obsahuje 50 mg léčivé látky losartanum kalicum.

Arionex obsahuje 100 mg léčivé látky losartanum kalicum.

Pomocné látky se známým účinkem:

Arionex 50 mg Monohydrát laktózy 25,50 mg a jiné pomocné látky.

Arionex 100 mg Monohydrát laktózy 51,00 mg a jiné pomocné látky.

Úplný seznam pomocných látek viz kapitola 6.1.

3.

Potahované tablety.

Arionex 50 mg

Kulaté, bílé, potahované tablety.

Arionex 100 mg

Kulaté, bílé, potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

• Léčba esenciální hypertenze u dospělých a dětí a dospívajících ve věku 6 až 18 let.
• Léčba renálního onemocnění u dospělých pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu s proteinurií >0,5 g/den jako součást antihypertenzní léčby (viz bod 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
• Léčba chronického srdečního selhání u dospělých pacientů, když léčba ACE inhibitory není považována za vhodnou z důvodu inkompatibility, zejména kašle, nebo při kontraindikacích. Pacienti se srdečním selháváním stabilizovaným léčbou ACE inhibitory by se neměli převádět na losartan. Pacienti by měli mít ejekční frakci levé komory <40 % a musí být klinicky stabilní a musí mít stanovený léčebný režim pro chronické srdeční selhání.
• Snížení rizika cévní mozkové příhody u dospělých pacientů s hypertenzí s hypertrofií levé komory prokázanou pomocí EKG (viz bod 5.1 Studie LIFE, Rasa).

4.2

Přípravek Arionex v síle 12,5 mg není v ČR registrován, na trhu jsou k dispozici jiné přípravky s obsahem losartanu v síle 12,5 mg.

Dávkování

Hypertenze

Obvyklá úvodní a udržovací dávka je u většiny pacientů 50 mg jednou denně. Maximálního antihypertenzního účinku se dosáhne 3–6 týdnů od začátku léčby. Někteří pacienti mohou profitovat ze zvýšení dávky na 100 mg jednou denně (ráno).

Arionex se může podávat s antihypertenzními přípravky, zejména s diuretiky (např. s hydrochloro­tiazidem) (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1)

Pacienti s diabetes mellitus 2.typu a hypertenzí s proteinurií >0,5 g/den

Obvyklá úvodní dávka je 50 mg jednou denně. Dávku lze na základě odezvy v krevním tlaku zvýšit na 100 mg jednou denně, a to nejdříve po jednom měsíci od začátku léčby. Přípravek Arionex se může podávat s antihypertenzními přípravky (např. diuretiky, blokátory vápníkového kanálu, alfa nebo beta-blokátory a léčivy s centrálním účinkem) (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1), inzulinem a jinými běžně užívanými hypoglykemiky (např. deriváty sulfonylurey, glitazony a inhibitory glukozidázy).

Srdeční selhání

Obvyklá úvodní dávka přípravku Arionex u pacientů se srdečním selháním je 12,5 mg jednou denně. Tato dávka by se obecně měla titrovat v týdenních intervalech (např. 12,5 mg denně, 25 mg denně, 50 mg denně) na obvyklou udržovací dávku 50 mg jednou denně, a to v závislosti na toleranci pacienta.

Snížení rizika cévní mozkové příhody u pacientů s hypertenzí a hypertrofií levé komory prokázanou pomocí EKG.

Obvyklá úvodní dávka je 50 mg přípravku Arionex jednou denně. Měla by se přidat nízká dávka hydrochlortiazidu a/nebo by se na základě odezvy v krevním tlaku měla dávka přípravku Arionex zvýšit na 100 mg denně.

Zvláštní populace

Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu:

U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu (např. pacienti léčení vysokými dávkami diuretik) je vhodné zvážit úvodní dávku 25 mg jednou denně (viz část 4.4).

Použití u pacientů s renálním poškozením a u hemodialyzovaných pacientů:

U pacientů s narušením renálních funkcí a u hemodialyzovaných pacientů není nutné provádět úpravu úvodního dávkování.

Použití u pacientů s jaterním poškozením:

U pacientů s jaterním poškozením v anamnéze je nutné zvážit použití nižší dávky. Nejsou k dispozici žádné údaje o léčbě pacientů se závažným jaterním poškozením. Z toho důvodu je losartan u pacientů se závažným jaterním poškozením kontraindikován (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

6 měsíců až méně než 6 let

Bezpečnost a účinnost u dětí ve věku 6 měsíců až méně než 6 let nebyla stanovena. Údaje dostupné v současné době jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, nicméně žádná doporučení týkající se dávkování nemohou být učiněna.

6 až 18 let

U pacientů, kteří jsou schopni polykat tablety a jejichž hmotnost je vyšší než 20 kg a nižší než 50 kg, je doporučená dávka 25 mg jednou denně. (Ve výjimečných případech lze dávku zvýšit na maximálně 50 mg jednou denně). Dávkování je nutno upravit podle reakce krevního tlaku.

U pacientů s tělesnou hmotností více než 50 kg je obvyklá dávka 50 mg jednou denně. Ve výjimečných případech lze dávku upravit na maximálně 100 mg jednou denně. Dávky nad 1,4 mg/kg (nebo nad 100 mg) denně nebyly u pediatrických pacientů studovány.

Losartan se nedoporučuje u dětí mladších 6 let, protože u této skupiny pacientů jsou k dispozici jen omezené údaje.

Losartan se nedoporučuje u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,7­3 m², protože nejsou k dispozici žádné údaje (viz také bod 4.4).

Losartan se rovněž nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz také bod 4.4).

Použití u starších pacientů

I když je třeba na začátku léčby pomocí 25 mg u pacientů starších 75 let postupovat opatrně, není u nich obvykle nutné upravovat dávkování.

Způsob podání

Losartan tablety se mají spolknout a zapít sklenicí vody.

Arionex může být podáván s jídlem nebo bez jídla.

4.3

Přecitlivělost na léčivou látku nebo jakoukoli z pomocných látek (viz bod 4.4 a 6.1). Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

Závažné jaterní poškození.

Současné užívání Arionexu s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4

Přecitlivělost

Angioedém Pacienty s angioedémem v anamnéze (otok obličeje, rtů, hrdla a/nebo jazyka) je třeba pečlivě monitorovat (viz bod 4.8).

Hypotenze a porucha elektrolytové/te­kutinové rovnováhy

U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu a/nebo hladiny sodíku v důsledku intenzivní diuretické léčby, omezení solí v potravě, průjmu nebo zvracení se může objevit symptomatická hypotenze, zejména pak po první dávce a po zvýšení dávky. Tyto stavy je nutné před podáním losartanu upravit nebo použít nižší úvodní dávku (viz bod 4.2). Týká se to také dětí ve věku 6 až 18 let.

Elektrolytová nerovnováha

Elektrolytová nerovnováha je běžná u pacientů s renálním poškozením s diabetem nebo bez něj a je nutné ji řešit. V klinické studii prováděné u pacientů s diabetem 2. typu s nefropatií byla incidence hyperkalemie vyšší ve skupině léčené losartanem ve srovnání se skupinou léčenou placebem. Z toho důvodu je třeba pečlivě monitorovat plazmatické koncentrace draslíku a hodnoty kreatininové clearance, zejména pak u pacientů se srdečním selháním a kreatininovou clearancí v rozmezí 30–50 ml/min.

Konkomitantní použití kalium šetřících diuretik, draslíkových doplňků a náhrad soli obsahujících draslík spolu s losartanem není doporučováno (viz bod 4.5).

Jaterní poškození

Na základě farmakokinetických údajů prokazujících významně zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u cirhotických pacientů, je nutné u pacientů s jaterním poškozením v anamnéze zvážit použití nižší dávky. Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s použitím losartanu při léčbě pacientů se závažným jaterním poškozením. Z tohoto důvodu se losartan nesmí pacientům se závažným jaterním poškozením podávat (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Losartan se nedoporučuje u dětí s jaterním poškozením (viz bod 4.2).

Renální poškození

Byly hlášeny změny renálních funkcí včetně renálního selhání v důsledku inhibice systému renin-angiotensin (zejména u pacientů s renální funkcí závislou na systému renin-angiotensin-aldosteron jako např. pacienti se závažnou srdeční insuficiencí nebo preexistující renální dysfunkcí). Podobně jako u jiných léčiv ovlivňujících systém renin-angiotensin-aldosteron byly u pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou artérie vedoucí k solitární ledvině hlášeny zvýšené hladiny urey a kreatininu v séru. Tyto změny renálních funkcí mohou být po přerušení léčby reverzibilní. Losartan je nutné u pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou artérie vedoucí k solitární ledvině používat opatrně.

Použití u pediatrických pacientů s renálním poškozením

Losartan se nedoporučuje předepisovat dětem s velikostí glomerulární filtrace <30 ml/min/1,73m², jelikož nejsou k dispozici žádné informace (viz bod 4.2).

V průběhu léčby losartanem je třeba renální funkce pravidelně monitorovat, jelikož může dojít k jejich zhoršení.

Týká se to zejména situací, kdy se losartan podává při dalších stavech, které mohou renální funkce též narušit (horečka, dehydratace).

U konkomitantního použití losartanu a ACE inhibitorů byl prokázán negativní vliv na renální funkce. Z toho důvodu není konkomitantní použití doporučováno (viz bod 4.5).

Renální transplantace

Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s pacienty po nedávné transplantaci ledviny.

Primární hyperaldostero­nismus

Pacienti s primárním aldosteronismem obecně neodpovídají na antihypertenzní produkty, jejichž funkce je založena na inhibici systému renin-angiotensin. Z toho důvodu není použití losartanu doporučováno.

Koronární onemocnění srdce a cerebrovaskulární onemocnění

Podobně jako u antihypertenzních přípravků může nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním nebo cerebrovaskulárním onemocněním vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě.

Srdeční selhání

U pacientů se srdečním selháním s renálním poškozením nebo bez něj hrozí (podobně jako u jiných léčiv s funkcí založenou na systému renin-angiotensin) závažná arteriální hypotenze a (často akutní) renální poškození.

S použitím losartanu u pacientů se srdečním selháním a konkomitantním závažným renálním poškozením, pacientů se závažným srdečním selháním (třída NYHA IV) ani u pacientů se srdečním selháním a asymptomatickými srdečními arytmiemi ohrožujícími život nejsou dostatečné zkušenosti. Z toho důvodu je nutné při použití losartanu v těchto skupinách pacientů postupovat opatrně. Kombinaci losartanu s beta-blokátorem je třeba používat opatrně (viz bod 5.1).

Aortální a mitrální stenóza, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie

Podobně jako u jiných vazodilatátorů, je nutné i u pacientů trpících aortální nebo mitrální stenózou nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií postupovat obzvlášť opatrně.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Pomocné látky

Tento zdravotnický produkt obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými onemocněními s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorbcí glukózy-galaktózy by neměli tento lék užívat.

Těhotenství

Léčba losartanem by neměla být zahájena v průběhu těhotenství. Pokud není kontinuální léčba losartanem považována za nezbytně nutnou, pacientky plánující těhotenství je třeba převést na alternativní antihypertenziva, která mají zavedený bezpečnostní profil použití během těhotenství. Po zjištění těhotenství je nutné léčbu losartanem ihned zastavit a v případě potřeby začít s alternativní léčbou (viz body 4.3 a 4.6).

Jiná upozornění a opatření

Jak bylo zjištěno u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu, losartan a jiní antagonisté angiotensinu jsou zjevně méně efektivní při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti. Důvodem může být vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu u populace hypertoniků černé pleti.

4.5

Jiná antihypertenziva mohou zvýšit hypotenzní účinek losartanu. Konkomitantní použití s jinými léčivy, které mohou způsobovat hypotenzi jako nežádoucí účinek (např. tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen a amifostin) může zvýšit riziko vzniku hypotenze.

Losartan se predominantně metabolizuje systémem cytochromu P450 (CYP) 2C9 na aktivní karboxylový metabolit. V klinické studii se zjistilo, že flukonazol (inhibitor systému CYP2C9) snižuje expozici aktivnímu metabolitu o přibližně 50 %. Zjistilo se, že konkomitantní léčba losartanu s rifampicinem (induktor metabolických enzymů) vedla ke 40% snížení plazmatické koncentrace aktivního metabolitu. Klinická relevance tohoto efektu není známa. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v expozici při konkomitantní léčbě fluvastatinem (slabý inhibitor systému CYP2C9). Podobně jako u jiných léčivých přípravků blokujících angiotensin II nebo jeho účinky může konkomitantní použití jiných léčivých přípravků zadržujících draslík (např. kalium šetřící diuretika: amilorid, triamteren, spironolakton) nebo léčiv s potenciálem hladinu draslíku zvyšovat (např. heparin), draslíkových doplňků nebo náhrad soli obsahujících draslík vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku. Současná medikace se nedoporučuje.

Při konkomitantním podávání lithia s ACE inhibitory bylo zjištěno reverzibilní zvýšení sérových hladin lithia a jeho toxicity. Velmi vzácně byly také hlášeny případy s antagonisty receptoru angiotensinu II. Současnou medikaci lithia a losartanu je třeba indikovat opatrně. Pokud se tato kombinace ukáže jako nezbytně nutná, doporučuje se v průběhu konkomitantního použití monitorovat sérovou hladinu lithia.

Když se antagonisté angiotensinu II podávají simultánně s NSAID (např. selektivní inhibitory COX-2, acetylsalicylová kyselina v protizánětlivých dávkách a neselektivní NSAID), může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Konkomitantní použití antagonistů angiotensinu II nebo diuretik a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního renálního selhání a zvýšení sérového draslíku, zejména u pacientů s již dříve existující slabou renální funkcí. Kombinaci je třeba podávat opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienty je nutné adekvátně hydratovat, případně je vhodné zvážit monitorování renální funkce na začátku konkomitantní léčby a pravidelně také po jejím ukončení.

Duální blokáda (např. přidáním ACE inhibitoru k antagonistovi receptoru angiotensinu II) je omezena na individuálně definované případy, u kterých bude poté potřeba pečlivě sledovat renální funkce. Některé studie prokázaly, že u pacientů s významnou aterosklerózou, srdečním selháním nebo diabetem s poškozením cílových orgánů je duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron spojena s vyšší frekvencí hypotenze, synkop, hyperkalemie a změn renálních funkcí (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím samostatného léku ovlivňujícího systém renin-angiotensin-aldosteron.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6

Těhotenství

Použití losartanu se nedoporučuje v průběhu prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Použití losartanu je kontraindikováno v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům v průběhu prvního trimestru těhotenství nejsou přesvědčivé. Malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Jelikož nejsou k dispozici žádné kontrolované epidemiologické údaje o riziku spojeném s inhibitory receptoru angiotensinu II (AIIRA), při používání této třídy léčiv mohou hrozit podobná rizika. Pokud není kontinuální léčba AIIRA považována za nezbytně nutnou, pacientky plánující těhotenství je nutné převést na alternativní antihypertenziva, která mají zavedený bezpečnostní profil pro použití během těhotenství. Po zjištění těhotenství je nutné léčbu losartanem ihned zastavit a v případě potřeby začít s alternativní léčbou.

U expozice AIIRA v průběhu druhého a třetího trimestru je známá indukce lidské fetotoxicity (snížené renální funkce, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a novorozenecké toxicity (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie). (Viz bod 5.3.)

Pokud k expozici losartanu došlo v průběhu druhého trimestru těhotenství, doporučuje se provést ultrazvuk ke kontrole renálních funkcí a lebky.

Kojence, jejichž matky užívaly losartan, je nutné pečlivě sledovat, jelikož se u nich může rozvinout hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

Jelikož nejsou k dispozici žádné informace o použití losartanu v průběhu kojení, losartan se nedoporučuje. Vhodnější jsou alternativní léčebné postupy s lépe zavedenými bezpečnostními profily při kojení, zejména pokud se jedná o péči o novorozence nebo předčasně narozené dítě.

4.7

Nebyly provedeny žádné studie vlivu na schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Při řízení dopravních prostředků nebo při práci se zařízeními je potřebné myslet na to, že u pacientů na antihypertenzní léčbě se mohou příležitostně objevovat závratě nebo ospalost, zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky.

4.8

Losartan byl v klinických studiích hodnocen následujícím způsobem:

• – v kontrolovaných klinických studiích s > 3 000 dospělých pacientů ve věku 18 let a více za účelem sledování esenciální hypertenze,

• – v kontrolované klinické studii na 177 pediatrických pacientech s hypertenzí ve věku 6 až 16 let,

• – v kontrolované klinické studii na > 9 000 pacientech s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory (viz studie LIFE, bod 5.1),

• – v kontrolované klinické studii na > 7 700 dospělých pacientech s chronickým srdečním selháním (viz studie ELITE I, ELITE II, a studie HEAAL, bod 5.1);

• – v kontrolované klinické studii na > 1 500 pacientech s diabetem typu 2 s proteinurií ve věku 31 let a více (viz studie RENAAL, bod 5.1).

V těchto klinických studiích byly nejčastějším nežádoucím účinkem závratě.

Frekvence níže uvedených nežádoucích událostí je definována pomocí následujícího pravidla: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Včetně otoku hrtanu, glotis, tváře, rtů, hltanu a/nebo jazyka (způsobující obstrukci dýchacích cest); u některých z těchto pacientů byl angioedém hlášen v minulosti v souvislosti s podáváním jiných léčiv, včetně ACE inhibitorů.

Včetně Henoch-Schonleinovy purpury.

II Zvláště u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, např. u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik.

f Časté u pacientů, kteří užívali 150 mg losartanu místo 50 mg losartanu.

* V klinické studii provedené u pacientů s diabetem 2.typu a nefropatií, u 9,9 % pacientů léčených losartanem došlo k rozvoji hyperkalemie >5,5 mmol/l ve srovnání s 3,4 % pacientů léčenými placebem.

^§ Obvykle po vysazení léčby vymizí.

Následující nežádoucí účinky se vyskytly častěji u pacientů léčených losartanem než u pacientů léčených placebem (četnost není známa): bolest zad, infekce močových cest a příznaky podobné chřipce.

Renální a močové poruchy:

U rizikových pacientů byly hlášeny změny v renálních funkcích včetně renálního selhání v důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron. Tyto změny renálních funkcí mohou být reverzibilní po přerušení léčby (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Profil nežádoucích událostí u pediatrických pacientů se zdá být podobný profilu pozorovanému u dospělých pacientů.

K dispozici jsou pouze omezené údaje o pediatrické populaci.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http//:www.sukl.cz/…douci-ucinek

4.9

Symptomy intoxikace

Ohledně předávkování u lidí jsou k dispozici pouze omezené údaje. Nejpravděpodobnější manifestace předávkování je hypotenze a tachykardie. Může se však objevit bradykardie vznikající v důsledku parasympatické (vagové) stimulace.

Léčba intoxikace

Pokud dojde k symptomatické hypotenzi, doporučuje se podat podpůrnou léčbu. Potřebné kroky závisí na době a druhu užití léčivého přípravku a závažnosti příznaků. Prioritní by měla být stabilizace kardiovaskulárního systému. Při perorálním užití je indikováno podání dostatečné dávky aktivního uhlí. Poté je potřebné pečlivě monitorovat vitální funkce. V případě potřeby je vhodné parametry vitálních funkcí upravit.

Losartan ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakoterapeutická skupina: antagonista receptoru angiotensinu II, kód ATC: C09CA01

Losartan je syntetický perorální antagonista receptoru angiotensinu II (typ AT1). Angiotensin II je účinný vasokonstriktor a primární aktivní hormon systému renin/angiotensin. Představuje důležitý faktor v patofyziologii hypertenze. Angiotensin II se váže na receptor AT1 nacházející se v mnoha tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvině, ledvinách a srdci), čímž dochází k několika důležitým biologickým pochodům, včetně vazokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotensin II také stimuluje proliferaci buněk hladkého svalu.

Losartan selektivně blokuje receptor AT1. Losartan a jeho farmakologicky aktivní karboxylový metabolit E-3174 blokují in vitro a in vivo všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II, bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický efekt ani neblokuje receptory jiných hormonů nebo iontové kanály důležité pro kardiovaskulární regulaci. Kromě toho losartan ani neinhibuje ACE (kinázu II) -enzym degradující bradykinin. Z toho důvodu nehrozí potenciace nežádoucích účinků mediovaných bradykininem.

Při podání losartanu vede odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu ke zvýšené aktivitě reninu v plazmě (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení hladiny angiotensinu II v plazmě. I přes tyto zvýšení se antihypertenzní aktivita a potlačení koncentrace aldosteronu v plazmě udrží, což poukazuje na efektivní blokádu receptoru angiotensinu II. Po přerušení léčby losartanem se hladiny PRA a angiotensinu II vrátily do tří dnů na výchozí hodnoty.

Losartan a jeho hlavní aktivní metabolit mají výrazně vyšší afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Aktivní metabolit je 10 až 40krát aktivnější než losartan na základě srovnání váha-váha.

Studie hypertenze

V kontrolovaných klinických studiích vedlo podávání losartanu jednou denně pacientům se střední až mírnou esenciální hypertenzí ke statisticky významnému snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Při měřeních krevního tlaku 24 hodin od podání dávky ve srovnání s hodnotami naměřenými 5–6 hodin od podání dávky bylo prokázáno snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin. Přirozený diurnální rytmus byl zachován. Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu bylo 70–80 % efektu pozorovaného 5–6 hodin od podání dávky.

Přerušení léčby losartanem u pacientů s hypertenzí nevedlo k náhlému vzestupu krevního tlaku (rebound fenomén). I přes značné snížení krevního tlaku neovlivnil losartan klinicky významně srdeční frekvenci.

Losartan má stejnou efektivitu u mužů a žen i mladších (méně než 65 let) a starších pacientů s hypertenzí.

Studie LIFE

Studie Intervence losartanem za účelem cílové redukce hypertenze (LIFE) byla randomizovaná, trojitě zaslepená, aktivní kontrolovaná studie na 9 193 pacientech s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypetrofií levé komory prokázanou pomocí EKG. Pacienti byli randomizováni do skupin, které užívaly jednou denně losartan 50 mg nebo jednou denně atenolol 50 mg. Pokud nebyl dosažen cílový tlak (<140/90 mmHg), přidal se do medikace nejdříve hydrochlorthiazid (12,5 mg) a v případě potřeby se zvýšila dávka losartanu nebo atenololu na 100 mg jednou denně. V případě potřeby se přidávala jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II nebo beta-blokátorů, pomocí kterých se dosáhl cílový krevní tlak.

Průměrná délka následného sledování byla 4,8 roku.

Primárním cílem byly kombinované údaje o kardiovaskulární morbiditě a mortalitě měřené snížením kombinované incidence úmrtí z kardiovasku­lárních příčin, na mrtvici a infarkt myokardu. Krevní tlak se v obou skupinách významně snížil na podobné úrovně. Léčba losartanem vedla ve srovnání s atenololem k 13,0% snížení rizika (p = 0,021, 95% konfidenční interval 0,77–0,98) u pacientů, kteří dosáhli primární kombinovaný cíl. Tento rozdíl připadal zejména na snížení incidence mrtvice. Léčba losartanem snížila riziko mrtvice ve srovnání s atenololem o 25 % (p = 0,001, 95% konfidenční interval 0,63–0,89). Frekvence úmrtí z kardiovasku­lárních příčin a na infarkt myokardu se mezi léčenými skupinami výrazně nelišily.

Rasa

Ve studii LIFE bylo u pacientů černé pleti léčených losartanem popsáno vyšší riziko dosažení primárního kombinovaného cílového parametru, tzn. kardiovaskulární události (např. infarktu myokardu, smrti z kardiovasku­lárních příčin) a zejména mrtvice než u pacientů černé pleti léčených atenololem. Z toho důvodu se výsledky zjištěné srovnáním losartanu s atenololem ve studii LIFE s ohledem na kardiovaskulární morbiditu/mortalitu netýkají pacientů černé pleti s hypertenzí a hypertrofií levé komory.

Studie RENAAL

Studie RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) byla kontrolovaná klinická studie prováděná na celém světě na 1513 pacientech s diabetem 2. typu a proteinurií s hypertenzí nebo bez hypertenze. 751 pacientů se léčilo losartanem. Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinek přípravku Arionex, který se přípravku kromě výhod vyplývajících ze snížení krevního tlaku připisuje. Pacienti s proteinurií a sérovým kreatininem v rozmezí 1,3–3,0 mg/dl se randomizovali do skupin, ze kterých v jedné dostávali 50 mg losartanu jednou denně (v případě potřeby v titrované dávce), podle odezvy v krevním tlaku, nebo do skupiny s placebem při konvenční antihypertenzní léčbě vyřazující ACE inhibitory a antagonisty angiotensinu II.

Zkoušející byli požádání o titraci studovaného léku na 100 mg denně v případě potřeby. 72 % pacientů bralo dávku 100 mg denně po většinu času. Jiné antihypertenzní léky (diuretika, antagonisté vápníkových kanálů, blokátory alfa a beta receptorů a také centrálně působící antihypertenziva) byly povoleny jako doplňková léčba v závislosti na potřebách obou skupin. Pacienti byli sledování až 4,6 roku (v průměru 3,4 roku).

Primárním cílovým parametrem studie byl kombinovaný cíl zdvojnásobení sérové hladiny sérového kreatininu – renálního selhání posledního stádia (potřeba dialýzy nebo transplantace) nebo smrt.

Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 událostí) vedla ve srovnání s placebem (359 událostí) k 16,1% snížení rizika (p = 0,022) v počtu pacientů, kteří dosáhli primární kombinovaný cíl. U následujících individuálních a kombinovaných součástí primárního cílového bodu výsledky prokázaly významné snížení rizika ve skupině léčené losartanem: 25,3% snížení rizika zdvojnásobení sérové hladiny kreatininu (p = 0,006); 28,6% snížení rizika renálního selhání posledního stádia (p = 0,002); 19,9% snížení rizika renálního selhání posledního stádia nebo smrti (p = 0,009); 21,0% snížení rizika zdvojnásobení sérové hladiny kreatininu nebo renálního selhání posledního stádia (p = 0,01).

Celková mortalita se mezi dvěma léčenými skupinami významně nelišila.

V této studii byl losartan snášen obecně dobře, co dokazuje také frekvence přerušení léčby v důsledku nežádoucích událostí, která byla srovnatelná se skupinou užívající placebo.

Studie HEAAL

Studie Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) byla kontrolovanou klinickou celosvětovou studií prováděnou u 3834 pacientů ve věku 18 až 98 let se srdečním selháním (NYHA třídy II až IV), kteří netolerovali léčbu ACE inhibitory. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené losartanem 50 mg jednou denně nebo do skupiny léčené losartanem 150 mg jednou denně, a to na pozadí konvenční léčby nezahrnující ACE inhibitory.

Pacienti byli sledováni po více než 4 roky (medián 4,7 roku). Primárním kritériem hodnocení studie bylo složené kritérium hodnocení zahrnující úmrtí ze všech příčin nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání.

Výsledky ukázaly, že léčba 150 mg losartanu (828 příhod) v porovnání s léčbou 50 mg losartanu (889 příhod) vedla ke snížení rizika o 10,1 % (p = 0,027 95% interval spolehlivosti 0,82–0,99) v počtu pacientů, kteří dosáhli primárního složeného kritéria hodnocení. Tento fakt bylo možno přisoudit zejména snížení incidence hospitalizací v důsledku srdečního selhání. Léčba 150 mg losartanu snižovala riziko hospitalizace v důsledku srdečního selhání o 13,5 % v porovnání s 50 mg losartanu (p = 0,025 95% interval spolehlivosti 0,76–0,98). Míra úmrtí ze všech příčin se mezi léčenými skupinami významně nelišila. Poškození ledvin, hypotenze a hyperkalémie byly častější ve skupině léčené 150 mg, než ve skupině léčené 50 mg, nicméně tyto nežádoucí příhody nevedly ve skupině léčené 150 mg k významně četnějšímu ukončení

léčby.

Studie ELITE I a ELITE II

Ve studii ELITE prováděné více než 48 týdnů na 722 pacientech se srdečním selháním (třída NYHA II-IV) nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi pacienty léčenými losartanem a pacienty léčenými kaptoprilem v primárním cíli dlouhodobé změny renálních funkcí. Zjištění studie ELITE I, ve které losartan ve srovnání s kaptoprilem snižoval riziko mortality, nebylo potvrzeno v následné studii ELITE II. Tato je popsána v následujícím tex­tu.

Ve studii ELITE II byl srovnáván losartan při podávání 50 mg jednou denně (úvodní dávka 12,5 mg zvýšena na 25 mg a poté 50 mg jednou denně) s kaptoprilem podávaným v dávce 50 mg třikrát denně (úvodní dávka 12,5 mg, zvýšena na 25 mg a poté na 50 mg třikrát denně). Primárním cílovým parametrem této prospektivní studie byla celková mortalita.

• V této studii se sledovalo 3 152 pacientů se srdečným selháním (třída NYHA II – IV) po dobu téměř dva roky (medián: 1,5 roku), aby se zjistilo, jestli je losartan ve srovnání s kaptoprilem účinnější při snižování celkové mortality. V primárním cílovém parametru se nezjistil statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem ve snižování celkové mortality.

• V obou klinických studiích kontrolovaných srovnávaným přípravkem (ne placebem) u pacientů se srdečním selháním byla tolerabilita losartanu ve srovnání s kaptoprilem lepší. Parametr se stanovil na základě významně nižší frekvence přerušení léčby v důsledku nežádoucích událostí a významně nižší frekvence výskytu kašle.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

9.   

Datum první registrace: 21. 3. 2007

Datum posledního prodloužení registrace: 24. 1. 2012

Další informace o léčivu ARIONEX 50 MG POTAHOVANÉ TABLETY

Jak se ARIONEX 50 MG POTAHOVANÉ TABLETY podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 98

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Praha
E-mail: info@glenmarkpharma.cz
Telefon: 227629511