AMPRILAN H - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amprilan H 2,5 mg/12,5 mg tablety

Amprilan H 5 mg/25 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Amprilan H 2,5 mg/12,5 mg, tablety

Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg a hydrochlorothi­azidum 12,5 mg.

Amprilan H 5 mg/25 mg, tablety

Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg a hydrochlorothi­azidum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Amprilan H 2,5 mg/12,5 mg, tablety

Jedna tableta obsahuje 61,28 mg laktosy.

Amprilan H 5 mg/25 mg, tablety

Jedna tableta obsahuje 122,56 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Amprilan H 2,5 mg/12,5 mg, tablety: bílé až téměř bílé podlouhlé, nepotahované ploché tablety s půlící rýhou na jedné straně a označením „12,5“ na druhé straně. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Amprilan H 5 mg/25 mg, tablety: bílé až téměř bílé podlouhlé, nepotahované ploché tablety s půlící rýhou na jedné straně a označením „25“ na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypertenze.

Fixní kombinovaná dávka je indikována u pacientů, jejichž krevní tlak není možné spolehlivě kontrolovat pouze ramiprilem nebo pouze hydrochlorothi­azidem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Dávka má být stanovena individuálně podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a kontroly krevního tlaku. Podávání kombinovaných tablet s fixní dávkou ramiprilu a hydrochlorothiazidu se obvykle doporučuje po titraci dávky s jednou ze složek.

Léčba přípravkem Amprilan H má začínat na nejnižší doporučené dávce. V případě potřeby je možné dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadované úrovně krevního tlaku. Maximální povolená denní dávka je 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu za den.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti léčení diuretiky

U pacientů současně léčených diuretiky se doporučuje opatrnost, protože se v začátcích léčby může vyskytnout hypotenze. Před zahájením léčby přípravkem Amprilan H je nutné zvážit snížení dávek diuretik anebo léčbu diuretiky přerušit.

V případě, že přerušení léčby není možné, je doporučeno, aby byla léčba zahájena nejmenší možnou dávkou ramiprilu (1,25 mg denně) ve volné kombinaci. Doporučuje se, aby následně byla provedena změna v počáteční denní dávce, která nesmí překročit 2,5 mg ramiprilu/12,5 mg hydrochlorothi­azidu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Amprilan H je při závažné poruše funkce ledvin vzhledem k přítomnosti složky hydrochlorothiazidu kontraindikován (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin mohou vyžadovat snížené dávkování přípravku Amprilan H. Pacienti s clearance kreatininu mezi 30 a 60 ml/min mají být léčeni pouze dávkou s nejnižší fixní kombinací ramiprilu a hydrochlorothiazidu po podání samostatné dávky ramiprilu. Maximální povolená dávka je 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothi­azidu denně.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater mírného až středního stupně je možné léčbu přípravkem Amprilan H zahájit pouze pod důsledným lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorothi­azidu.

Amprilan H je při závažné poruše funkce jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Starší pacienti

Zahajovací dávky mají být nižší a následná titrace dávky má být postupnější vzhledem ke zvýšené pravděpodobnosti nežádoucích účinků, zejména u velmi starých a slabých pacientů.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících ve věku do 18 let se léčba přípravkem Amprilan H nedoporučuje z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti.

Způsob podání

Perorální podání.

Doporučuje se užívat Amprilan H jednou denně, ve stejnou denní dobu, obvykle ráno.

Amprilan H lze užívat před jídlem, s jídlem nebo po jídle, protože příjem potravy nemá vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).

Přípravek Amprilan H je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kousat ani drtit.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na jakýkoli jiný ACE inhibitor (inhibitor enzymu přeměňujícího angiotensin), hydrochlorothiazid, jiná thiazidová diuretika, sulfonamidy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – Angioedém v anamnéze (dědičný, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA).

• – Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5).

• – Významná bilaterální stenóza renálních arterií nebo stenóza renální arterie jediné fungující ledviny.

• – Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

• – Kojení (viz bod 4.6).

• – Závažná porucha funkce ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min u nedialyzovaných pacientů.

• – Klinicky relevantní poruchy elektrolytů, které se mohou následkem léčby přípravkem Amprilan H zhoršovat (viz bod 4.4).

• – Závažná porucha funkce jater, hepatická encefalopatie.

• – Současné užívání přípravku Amprilan H s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní skupiny pacientů

Těhotenství: v těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril, ani antagonisty receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/an­tagonisty AIIR nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/an­tagonisty AIIR okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

• – Pacienti se zvláštním rizikem hypotenze

Pacienti s výrazně aktivovaným systémem renin-angiotensin-aldosteron

U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice, především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo pokud se podává poprvé zvýšená dávka.

Je třeba očekávat významnou aktivaci systému renin-angiotensin-aldosteron a je nezbytný lékařský dohled včetně sledování krevního tlaku, například u:

• – pacientů se závažnou hypertenzí

• – pacientů s dekompenzovaným městnavým srdečním selháním

• – pacientů s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře (např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)

• – pacientů s unilaterální stenózou renální arterie s druhou funkční ledvinou

• – pacientů, kteří mají nebo u nich může vzniknout nedostatek tekutin či solí (včetně pacientů užívajících diuretika)

• – pacientů s jaterní cirhózou a/nebo ascitem

• – pacientů, kteří se mají podrobit velkému chirurgickému zákroku nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi.

Obecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolemii nebo depleci solí (u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového přeplnění).

Operace

Pokud je to možné, doporučuje se přerušení léčby inhibitory enzymu přeměňujícího angiotensin, jako je ramipril, jeden den před chirurgickým zákrokem.

Pacienti s rizikem srdeční či mozkové ischemie v případě akutní hypotenze

Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

• – Primární hyperaldostero­nismus

• – Starší osoby

Viz bod 4.2.

– Pacienti s onemocněním jater

Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou, včetně léčby hydrochlorothi­azidem, mohou u pacientů s onemocněním jater navodit jaterní encefalopatii.

Sledování renálních _ funkcí

Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým selháním srdce anebo po transplantaci ledviny nebo s renovaskulární chorobou, včetně pacientů s hemodynamicky relevantní unilaterální renální arteriální stenózou.

Porucha _ funkce ledvin

U pacientů s onemocněním ledvin mohou thiazidy způsobit náhlé vyvolání uremie. U pacientů s poruchou funkce ledvin se mohou rozvinout kumulativní účinky léčivého přípravku. Jestliže se prokáže progredující porucha funkce ledvin, které je indikované zvýšením hladiny neproteinového dusíku, je nutné důkladně přehodnotit léčbu a uvážit vysazení diuretické léčby (viz bod 4.3).

Elektrolytová nerovnováha

Podobně jako u kteréhokoli pacienta léčeného diuretiky, je třeba v příslušných intervalech provádět periodické stanovení elektrolytů v krevním séru. Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobovat nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (hypokalemii, hyponatremii a hypochloremickou alkalózu). I když může při užívání thiazidových diuretik vzniknout hypokalémie, souběžná léčba ramiprilem může hypokalémii navozenou diuretiky snížit. Riziko hypokalemie je vyšší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s rychlou diurézou, u pacientů s nedostatečným příjmem elektrolytů a u pacientů současně léčených kortikosteroidy nebo ACTH (viz bod 4.5). Během prvních týdnů po zahájení léčby se mají měřit hladiny draslíku v krevní plazmě. Jestliže se zjistí nízká hladina draslíku, je vyžadována její úprava.

Může dojít k diluční hyponatremii. Snížení hladin sodíku může být z počátku asymptomatické, a proto je nezbytně nutné pravidelně kontrolovat hladinu sodíku. U starších pacientů a pacientů s cirhózou mají být kontroly častější.

Bylo zjištěno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může způsobit hypomagnesemii.

Monitoring elektrolytů: hyperkalémie

U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Amprilan H byla pozorována hyperkalémie. K pacientům s rizikem hyperkalémie patří pacienti s poruchou funkce ledvin, starší pacienti (více než 70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitem nebo pacienti užívající draselné soli, kalium šetřící diuretika a další léčivé přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě, nebo u pacientů užívajících jiné léčivé látky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku (např. heparin nebo kotrimoxazol, označovaný též jako trimethoprim/sul­famethoxazol.) a nebo stavy jako např. dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza. Jestliže je považováno současné užívání výše uvedených přípravků za potřebné, doporučuje se pravidelně sledovat hladinu draslíku v séru (viz bod 4.5).

Monitoring elektrolytů: hyponatremie

U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž existuje riziko hyponatremie je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku v séru.

Hepatická encefalopatie

Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou včetně léčby hydrochlorothi­azidem mohou u pacientů s onemocněním jater navodit hepatickou encefalopatii. V případě hepatické encefalopatie je třeba léčbu ihned přerušit.

Hyperkalcemie

Hydrochlorothiazid stimuluje zpětnou absorpci vápníku v ledvině a může způsobit hyperkalcemii. Rovněž může interferovat při testování funkce příštítných tělísek.

Hypersenzitivi­ta/Angioedém

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně ramiprilu byl hlášen angioedém (viz bod 4.8).

V případě angioedému je třeba podávání přípravku Amprilan H přerušit.

Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně přípravku Amprilan H byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8). Tito pacienti vykazovali bolest břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků). Příznaky intestinálního angioedému vymizely po vysazení ACE inhibitoru.

Souběžné používání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti podstupující souběžnou léčbu inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj) (viz bod 4.5).

Anafylaktické reakce během desenzibilizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny je při inhibici ACE zvýšená. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby přípravkem Amprilan H.

Neutropenie/a­granulocytóza

Vzácně byla pozorována neutropenie/a­granulocytóza a byl též hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou leukopenii. Častější sledování se doporučuje v počáteční fázi léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (například lupus erythematodes nebo skleroderma) a u všech osob léčených jinými léčivými přípravky, které mohou způsobovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem

Hydrochlorothiazid, sulfonamid, může způsobit idiosynkratickou reakci, která má za následek akutní přechodnou myopii a akutní glaukom s uzavřeným úhlem. Symptomy zahrnují akutní nástup snížené ostrosti zraku nebo bolest oka a obvykle se objeví během několika hodin až týdnů po zahájení užívání léku. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je vysadit hydrochlorothiazid tak rychle, jak je to možné. Může být nutné zvážit okamžité lékařské nebo chirurgické ošetření, pokud nitrooční tlak zůstává nekontrolovaný. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergii na sulfonamidy nebo penicilin v anamnéze.

Etnické rozdíly

ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními. Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s hypertenzí.

Sportovci

Hydrochlorothiazid může způsobovat pozitivní výsledek antidopingové­ho testu.

Metabolické a endokrinní účinky

Léčba thiazidy může snížit glukózovou toleranci. U diabetických pacientů se může požadovat úprava dávkování insulinu nebo perorálních hypoglykemik. Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.

Léčba thiazidy byla spojena se zvýšením hladiny cholesterolu a triglyceridů. U některých pacientů může léčba thiazidy vyvolat hyperurikémii nebo dnu.

Kašel

Při užívání inhibitorů ACE byl uváděn kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE je třeba vzít v úvahu při diferenciální diagnóze kašle.

Ostatní

U pacientů s alergií v anamnéze nebo s astmatem bronchiale v anamnéze, ale i bez těchto anamnéz, se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce.

Byla uváděna možnost exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Amprilan H obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpce glukosy-galaktosy by neměli tento lék užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Kontraindikované kombinace

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Upozornění pro použití

Soli draslíku, heparin, diuretika zadržující draslík a jiné účinné látky zvyšující hladinu draslíku v krevní plazmě (včetně antagonistů angiotensinu II, trimethoprim a fixní kombinace se sulfamethoxazolem, takrolimu, cyklosporinu): může dojít k hyperkalemii; proto se požaduje pečlivé sledování hladiny draslíku v krevním séru.

Kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol): Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol) mohou mít zvýšené riziko hyperkalemie (viz bod 4.4).

Antihypertenziva (například diuretika) a další látky, které mohou snižovat krevní tlak (například nitráty, tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní příjem alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Vazopresorická sympatomimetika a další látky (epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: doporučuje se sledování krevního tlaku.

Kromě toho může být účinek vazopresorických sympatomimetik zeslaben hydrochlorothi­azidem.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto se může toxicita lithia zvyšovat. Je třeba sledovat hladiny lithia. Současné užívání thiazidových diuretik může zvyšovat riziko toxicity lithia a zesilovat už zvýšené riziko toxicity lithia při léčbě ACE inhibitory. Proto se kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu s lithiem nedoporučuje.

Antidiabetické prostředky včetně insulinu: Mohou nastat hypoglykemické reakce. Hydrochlorothiazid může zeslabovat účinek antidiabetik. Proto se v úvodní fázi kombinované léčby doporučuje pozorně sledovat hladinu glukosy v krvi.

Nesteroidní protizánětlivé léky a kyselina acetylsalicylová: Je třeba očekávat snížení antihypertenzního účinku přípravku Amprilan H. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

Perorální antikoagulancia: Současné užívání hydrochlorothiazidu může účinek antikoagulancií snížit.

Kortikosteroidy, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, velké množství lékořice, laxativa (v případě dlouhodobého užívání) a ostatní kaliuretické látky nebo léky snižující plazmatickou hladinu draslíku: zvýšené riziko hypokalemie.

Digitalisové přípravky, účinné látky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT a antiarytmika: při poruchách elektrolytů (např. hypokalémie, hypomagnezémie) může být zvýšena jejich proarytmická toxicita anebo sníženy antiarytmické účinky.

Methyldopa: Možnost hemolýzy.

Kolestyramin nebo jiné enterálně podávané iontoměniče: Snížená absorpce hydrochlorothi­azidu. Sulfonamidová diuretika mají být užívána alespoň jednu hodinu před těmito přípravky nebo 4 až 6 hodin po jejich užití.

Svalová relaxancia typu kurare: Možné zesílení a prodloužení myorelaxačního účinku.

Soli vápníku a léčivé přípravky zvyšující vápník v krevní plazmě: Při současném podávání hydrochlorothiazidu lze očekávat vzrůst koncentrace vápníku v krevním séru; proto se požaduje pečlivé sledování vápníku v krevním séru.

Karbamazepin: Riziko hyponatremie následkem aditivního účinku hydrochlorothi­azidu.

Kontrastní látky obsahující jód: V případě dehydratace zapříčiněné užíváním diuretik včetně hydrochlorothiazidu existuje zvýšené riziko akutní poruchy ledvin, zejména pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních látek.

Penicilin: Hydrochlorothiazid se vylučuje v distálním tubulu a snižuje exkreci penicilinu.

Chinin: Hydrochlorothiazid snižuje exkreci chininu.

Heparin: Je možné zvýšení koncentrace draslíku v séru.

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) nebo vildagliptin: Pacienti souběžně podstupující léčbu inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nedoporučuje se užívat Amprilan H v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a užívání ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Těhotenství

Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem / antagonistou receptoru pro angiotenzin II (AIIRA) v době druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz také bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Dojde-li k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledováni, jestli se u nich nevyskytuje hypotenze, oligurie nebo hyperkalémie (viz také body 4.3 a 4.4).

S užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství existuje omezená zkušenost, zejména během prvního trimestru. Studie provedené na zvířatech nejsou dostatečné.

Hydrochlorothiazid prochází placentou.

Hydrochlorothiazid může v případech dlouhodobého užívání ve druhém a třetím trimestru těhotenství způsobit fetoplacentární ischemii a riziko zpomalení růstu. Navíc byly hlášeny vzácné případy hypoglykemie a trombocytopenie u novorozenců v případě expozice blízko termínu porodu. Hydrochlorothiazid může snížit objem plasmy, stejně tak jako průtok krve placentou.

Hydrochlorothiazid nesmí být používán při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nemůže být použita jiná léčba.

Kojení

Podávání přípravku Amprilan H je během kojení kontraindikováno.

Ramipril a hydrochlorothiazid jsou vylučovány do mateřského mléka v takové míře, že účinky u kojených dětí jsou pravděpodobné, když se terapeutická dávka ramiprilu a hydrochlorothiazidu podává kojícím matkám. Nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se užívání ramiprilu během kojení a je preferována alternativní léčba s lépe stanoveným bezpečnostním profilem, zejména při kojení novorozenců nebo nedonošených dětí. Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka. Thiazidy mohou u kojících žen způsobit pokles až potlačení tvorby mléka. Mohou se vyskytnout případy hypersenzitivity na sulfonamidové deriváty, hypokalémie a jádrového ikteru. Protože u obou léčivých látek existuje možnost závažných reakcí u kojených dětí, je nutné se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo léčbu, přičemž je třeba vzít v úvahu důležitost léčby pro matku.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tablety s obsahem ramiprilu/hydrochlo­rothiazidu mají malý nebo mírná vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Některé nežádoucí účinky (například příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).

Může k tomu dojít zejména při zahájení léčby nebo při přechodu z jiných přípravků.

Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin neřídit vozidlo a neobsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil ramiprilu + hydrochlorothiazidu zahrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují ve spojení s hypotenzí a/nebo s odvodněním kvůli zvýšené diuréze. Léčivá látka ramipril může vyvolat přetrvávající suchý kašel, zatímco hydrochlorothiazid může zhoršit metabolismus glukosy, lipidů a kyseliny močové. Tyto dvě léčivé látky mají inverzní vliv na hladinu draslíku v séru. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém anebo anafylaktické reakce, poruchy funkce ledvin nebo jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/a­granulocytóza.

Frekvence nežádoucích účinků se definuje podle následující konvence:

• – Velmi časté (> 1/10)

• – Časté (> 1/100 až < 1/10)

• – Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)

• – Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)

• – Velmi vzácné (<1 /10 000)

• – Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Příznaky

K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, srdeční arytmie, porucha vědomí včetně kómatu, cerebrální křeče, paréza a paralytický ileus.

U predisponovaných pacientů (např. prostatická hyperplazie) může předávkování hydrochlorothi­azidem navodit akutní retenci moče.

Léčba

Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje z krevního oběhu.

5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a diuretika, ATC kód: C09BA05.

Mechanismus účinku

Ramipril

Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkar­boxypeptidasu I (synonyma: enzym přeměňující angiotensin, kinináza II).

V krevní plazmě a ve tkáni tento enzym katalyzuje přeměnu angiotensinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotensin II stejně tak jako degradaci aktivního vazodilatačního bradykininu. Snížená tvorba angiotensinu II a inhibice štěpení bradykininu vede k vazodilataci.

Jelikož angiotensin II rovněž stimuluje uvolňování aldosteronu, způsobuje ramiprilát snížení sekrece aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii inhibitorem ACE byla nižší u pacientů černé pleti (afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u pacientů jiné barvy pleti.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního působení thiazidových diuretik není zcela znám. Inhibují reabsorpci sodíku a chloridů v distálním tubulu. Zvýšená renální exkrece těchto iontů je doprovázena zvýšenou tvorbou moče (následkem osmotické vazby vody). Vylučování draslíku a hořčíku se zvyšuje, vylučování kyseliny močové klesá. Možné mechanismy antihypertenzního působení hydrochlorothiazidu mohou být: pozměněná rovnováha sodíku, snížení objemu extracelulární vody a plazmatického objemu, změna renálně-vaskulární rezistence, stejně jako snížená odezva na norepinefrin a angiotensin II.

Farmakodynamické účinky

Ramipril

Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.

U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku během 1 až 2 hodin. Maximálního účinku jednotlivé dávky se obvykle dosahuje 3 až 6 hodin po perorálním podání. Antihypertenzní účinek jednotlivé dávky obvykle přetrvává po dobu 24 hodin. Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.

Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Hydrochlorothi­azid

Při podání hydrochlorothiazidu nastupuje diuréza během 2 hodin a maximální účinek nastává zhruba po 4 hodinách, přičemž působení přetrvává po dobu zhruba 6 až 12 hodin.

Nástup antihypertenzního účinku nastává po 3 až 4 dnech a tento účinek může trvat až 1 týden po přerušení léčby.

Snížení krevního tlaku provází mírný vzestup filtrační frakce, renální vaskulární rezistence a plazmatické reninové aktivity.

Klinická účinnost a bezpečnost

Současné podávání ramiprilu a hydrochlorothi­azidu

• V klinických studiích vedla tato kombinace k většímu snížení krevního tlaku než v případech, kdy byla podávána pouze jedna z těchto léčivých látek. Současné užívání ramiprilu a hydrochlorothiazidu má reverzní účinek při ztrátách draslíku, který je spojený s diuretiky, a to pravděpodobně proto, že je zablokován systém renin-angiotenzin-aldosteron. Kombinace ACE inhibitoru s thiazidovým diuretikem vytváří synergický efekt a taktéž snižuje riziko hypokalémie, které způsobuje samostatně podávané diuretikum.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a biotransformace

Ramipril

Absorpce

Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointes­tinálního traktu: maximální plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointes­tinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo 2–4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce

Zhruba 73 % ramiprilu a 56 % ramiprilátu je v krevním séru vázáno na proteiny.

Biotransformace

Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a na ester diketopiperazinu, diketopiperazinovou kyselinu a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace

Metabolity se vylučují především ledvinami. Plazmatické koncentrace ramiprilátu klesají v několika fázích. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých plazmatických koncentracích.

Po opakovaných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu 13 až 17 hodin po dávkách 5 až 10 mg a delší po nižších dávkách 1,25 až 2,5 mg. Tento rozdíl se vztahuje k saturovatelné kapacitě enzymu při vazbě ramiprilátu. Jednorázová perorální dávka ramiprilu vedla k nedetekovatelné hladině ramiprilu a jeho metabolitů v mateřském mléce. Avšak účinek opakovaných dávek není známý.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Hydrochlorothi­azid

Absorpce

Po perorálním podání se zhruba 70 % hydrochlorothiazidu absorbuje z gastrointes­tinálního traktu. Maximálních koncentrací hydrochlorothiazidu v krevní plazmě se dosahuje během 1,5 až 5 hodin.

Distribuce

40 % hydrochlorothiazidu se váže na bílkoviny krevní plazmy.

Biotransformace

Hydrochlorothiazid je v zanedbatelné míře metabolizován v játrech.

Eliminace

Hydrochlorothiazid se vylučuje téměř úplně (> 95 %) v nezměněné formě ledvinami; 50 až 70 % jednorázové perorální dávky se eliminuje během 24 hodin. Poločas eliminace je 5 až 6 hodin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

Vylučování hydrochlorothiazidu ledvinami je u pacientů s poruchou funkce ledvin snížené a renální clearance hydrochlorothiazidu proporčně souvisí s clearance kreatininu. Tento fakt způsobuje vysokou koncentraci hydrochlorothiazidu v plasmě, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

U pacientů s jaterní cirhózou se farmakokinetika hydrochlorothiazidu významně neměnila. Farmakokinetika hydrochlorothiazidu nebyla studována u pacientů se srdečním selháním.

Ramipril a hydrochlorothiazid

Současné podání ramiprilu a hydrochlorothiazidu neovlivňuje jejich biologickou dostupnost. Kombinovaná tableta může být považována za bioekvivalentní lékům obsahujícím každou složku samostatně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu nevykazovala při podávání potkanům a myším žádnou akutní toxickou aktivitu až do dávky 10 000 mg/kg. Studie podávání opakovaných dávek provedené na potkanech a opicích vykazovaly pouze poruchy elektrolytové rovnováhy.

S kombinací léčivých látek nebyly provedeny žádné studie zaměřené na mutagenitu a kancerogenitu, neboť samostatně podávané látky nevykazují žádné riziko.

Reprodukční studie na potkanech a králících prokázaly o něco vyšší toxicitu kombinace léčivých látek, než je toxicita obou látek jednotlivě. Studie však neodhalily žádný teratogenní účinek použité kombinace léčivých látek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydrogenuhličitan sodný

Monohydrát laktosy

Sodná sůl kroskarmelosy

Předbobtnalý škrob

Natrium-stearyl-fumarát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (Al/Al): 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 84, 98 a 100 tablet v krabičce.

Polypropylenová nádobka (typu securitainer) s vysoušecím prostředkem a polyethylenovým uzávěrem: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tablet v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Amprilan H 2,5 mg/12,5 mg: 58/374/05-C

Amprilan H 5 mg/25 mg: 58/375/05-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 10. 2005

Datum posledního prodloužení registrace: 10. 2. 2010

Další informace o léčivu AMPRILAN H

Jak se AMPRILAN H podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 10

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Krka, d.d., Novo mesto, Novo mesto
E-mail: info.cz@krka.biz