Alyftrek – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg potahované tablety

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg deutivakaftoru (deutivacaftor), 20 mg tezakaftoru (tezacaftor) a dihydrát vápenaté soli vanzakaftoru odpovídající 4 mg vanzakaftoru (vanzacaftor).

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 125 mg deutivakaftoru (deutivacaftor), 50 mg tezakaftoru (tezacaftor) a dihydrát vápenaté soli vanzakaftoru odpovídající 10 mg vanzakaftoru (vanzacaftor).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg potahované tablety

Purpurová kulatá tableta s vyraženým označením „V4“ na jedné straně a hladká na druhé straně (průměr 7,35 mm).

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg potahované tablety

Purpurová tableta ve tvaru tobolky s vyraženým označením „V10“ na jedné straně a hladká na druhé straně (15 mm × 7 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tablety přípravku Alyftrek jsou indikovány k léčbě cystické fibrózy (cystic fibrosis, CF) u osob ve věku 6 let a starších, které mají alespoň jednu mutaci jiné třídy než I v genu pro transmembránový regulátor vodivosti cystické fibrózy (cystic fibrosis transmembrane regulator, CFTR) (viz body 4.2 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Alyftrek smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou CF. Pokud je genotyp osoby s CF neznámý, je třeba provést genotypizaci přesnou a validovanou metodou, která potvrdí přítomnost alespoň jedné mutace CFTR, která je na základě klinických a/nebo in vitro údajů (pomocí genotypové analýzy) citlivá na tuto léčbu (viz bod 5.1). Přípravek Alyftrek má být používán pouze u pacientů s diagnózou CF. Diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení.

Existuje omezený počet pacientů s CF, u nichž se vyskytují mutace neuvedené v tabulce 4, které mohou být citlivé na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zvážena léčba, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem. Do této skupiny nespadají pacienti se dvěma mutacemi třídy I (nulovými mutacemi, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR), protože se neočekává, že by u nich došlo k odpovědi na léčbu modulátorem (viz body 4.1, 4.4 a 5.1).

Dávkování

U všech pacientů se doporučuje monitorovat hladiny aminotransferáz (ALT a AST) a celkového bilirubinu před zahájením léčby, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně každý rok. U pacientů s onemocněním jater nebo zvýšenými hladinami aminotransferáz v anamnéze je nutné zvážit častější sledování (viz bod 4.4.)

Dávkování pro dospělé a pediatrické pacienty ve věku 6 let a starší je uvedeno v tabulce 1.

Každá dávka musí být užita vcelku s jídlem obsahujícím tuk, jednou denně přibližně ve stejnou dobu (viz Způsob podání).

Vynechaná dávka

Pokud od vynechané dávky uplynulo 6 hodin nebo méně, má být vynechaná dávka užita co nejdříve a následující den se má pokračovat podle původního schématu.

Pokud od vynechané dávky uplynulo více než 6 hodin, má se vynechaná dávka přeskočit a následující den se má pokračovat podle původního schématu.

Souběžné použití inhibitorů CYP3A

Při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A (např. flukonazolem, erythromycinem, verapamilem) nebo silnými inhibitory CYP3A (např. ketokonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, telithromycinem nebo klarithromycinem) má být dávka snížena dle doporučení v tabulce 2 (viz body 4.4 a 4.5).

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů není doporučena žádná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Mírná porucha funkce jater (třída A podle Childa a Pugha)

Není doporučena žádná úprava dávky. Je třeba pečlivě sledovat jaterní testy (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Středně těžká porucha funkce jater (třída B podle Childa a Pugha)

Použití se nedoporučuje. Podání D-IVA/TEZ/VNZ se má zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska jednoznačně nutné a přínos převažuje nad rizikem. Pokud se použije, není doporučena žádná úprava dávky. Je třeba pečlivě sledovat jaterní testy (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Těžká porucha funkce jater (třída C podle Childa a Pugha)

Nemá se používat (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U osob s CF, které mají mírnou nebo středně těžkou poruchu funkce ledvin, se nedoporučuje žádná úprava dávky. S použitím u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění nejsou žádné zkušenosti (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost D-IVA/TEZ/VNZ u dětí ve věku méně než 6 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje z klinických studií. Kombinace D-IVA/TEZ/VNZ nemá být používána u dětí ve věku méně než 1 rok z důvodu zjištění týkajících se bezpečnosti ve studiích s tezakaftorem na mláďatech potkanů (viz bod 5.3).

Způsob podání

Perorální podání. Pacienty s CF je nutné poučit, aby polykali tablety vcelku. Tablety se před spolknutím nemají žvýkat, drtit ani lámat, jelikož v současné době nejsou k dispozici žádné klinické údaje, které by podpořily jiné způsoby podání.

Tablety se mají užívat s jídlem s obsahem tuku. Příkladem jídel nebo svačin, které obsahují tuk, jsou ty připravené s máslem nebo oleji nebo obsahující vejce, sýry, ořechy, plnotučné mléko nebo maso (viz bod 5.2).

V průběhu léčby je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku / léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvýšené hladiny aminotransferáz a poškození jater

Během prvních 6 měsíců léčby byly hlášeny případy selhání jater vedoucí k transplantaci u pacientů s již existujícím pokročilým onemocněním jater i bez něj, kteří užívali léčivý přípravek obsahující kombinaci elexakaftor, tezakaftor a ivakaftor, který obsahuje jednu stejnou (tezakaftor) a jednu podobnou (ivakaftor) léčivou látku jako přípravek Alyftrek. Zvýšené hodnoty aminotransferáz jsou u osob s CF běžné a byly pozorovány u některých osob s CF léčených kombinací deutivakaftoru, tezakaftoru a vanzakaftoru (D-IVA/TEZ/VNZ) (viz bod 4.8). U pacientů užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byly zvýšené hladiny aminotransferáz někdy spojeny se současným zvýšením hladiny celkového bilirubinu. U všech osob s CF se doporučuje vyšetřit hladiny aminotransferáz (ALT a AST) a celkového bilirubinu před zahájením léčby, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně každý rok. U osob s CF s onemocněním jater nebo zvýšenými hladinami aminotransferáz v anamnéze je nutné zvážit častější sledování.

Pokud se u pacienta objeví klinické známky nebo příznaky naznačující poškození jater (např. žloutenka a/nebo tmavá moč, nevysvětlitelná nauzea nebo zvracení, bolest v pravém horním kvadrantu nebo anorexie), má být léčba přerušena a mají být neprodleně provedena stanovení hladin sérových aminotransferáz a celkového bilirubinu. V případě výskytu hodnot ALT nebo AST > 5 × horní hranice normy (upper limit of normal, ULN) nebo ALT nebo AST > 3 × ULN s hladinou bilirubinu > 2 × ULN má být podávání léku přerušeno. Je třeba pozorně kontrolovat výsledky laboratorních testů, dokud abnormality neodezní. Po srovnání abnormalit je nutné zvážit přínosy a rizika další léčby (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Pacienty, u nichž po přerušení léčby dojde k jejímu obnovení, je třeba pečlivě sledovat.

U osob s CF s preexistujícím pokročilým onemocněním jater (např. cirhózou, portální hypertenzí) má být D-IVA/TEZ/VNZ používán s opatrností a pouze v případě, kdy očekávané přínosy léčby převáží nad riziky. Pokud dojde k použití u těchto pacientů, mají být po zahájení léčby pečlivě sledováni (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Pacienti, u kterých došlo k ukončení nebo přerušení podávání léčivého přípravku obsahujícího tezakaftor nebo ivakaftor z důvodu nežádoucích účinků

Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti D-IVA/TEZ/VNZ u pacientů, u kterých došlo k ukončení nebo přerušení podávání léčivého přípravku obsahujícího tezakaftor nebo ivakaftor z důvodu nežádoucích účinků. Před použitím D-IVA/TEZ/VNZ u těchto pacientů mají být zváženy přínosy a rizika. Pokud dojde k použití D-IVA/TEZ/VNZ u těchto pacientů, je nutné je pečlivě sledovat, podle jejich klinického stavu.

Porucha funkce jater

Léčba pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje. U osob s CF a středně těžkou poruchou funkce jater lze použití D-IVA/TEZ/VNZ zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska jednoznačně nutné a očekává se, že přínosy převáží nad riziky. Pokud se použije, není doporučena žádná úprava dávky.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být D-IVA/TEZ/VNZ léčeni (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Deprese a další psychiatrické poruchy

U pacientů léčených D-IVA/TEZ/VNZ byly hlášeny deprese a úzkosti.

V některých případech bylo zaznamenáno zmírnění příznaků po přerušení léčby. Pacienti (a pečovatelé) mají být upozorněni na nutnost sledování výskytu depresivní nálady, sebevražedných myšlenek, insomnie, úzkosti nebo neobvyklých změn chování a mají být poučeni, aby v případě výskytu těchto příznaků upozornili svého ošetřujícího lékaře (viz bod 4.8).

Porucha funkce ledvin

S použitím D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění nejsou žádné zkušenosti, proto se u této populace doporučuje postupovat opatrně (viz body 4.2 a 5.2).

Mutace, které pravděpodobně nebudou citlivé na léčbu modulátorem

U pacientů s genotypem sestávajícím ze dvou mutací CFTR, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR (tj. dvou mutací třídy I), se neočekává, že budou na léčbu odpovídat.

Klinické studie porovnávající D-IVA/TEZ/VNZ s TEZ/IVA nebo IVA

Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by přímo porovnávaly D-IVA/TEZ/VNZ s TEZ/IVA nebo IVA u pacientů, kteří nejsou nosiči variant F508del.

Pacienti po transplantaci orgánů

Kombinace D-IVA/TEZ/VNZ nebyla zkoumána u osob s CF, kteří podstoupili transplantaci orgánu. Proto se použití u pacientů po transplantaci nedoporučuje. Pokud se použije, interakce s běžně používanými imunosupresivy jsou popsány v bodě 4.5.

Případy vyrážky

Incidence případů vyrážky byla vyšší u žen než u mužů, zvláště u žen užívajících hormonální antikoncepci. Roli hormonální antikoncepce při výskytu vyrážky nelze vyloučit. U osob s CF užívajících hormonální antikoncepci, u kterých se objeví vyrážka, je třeba zvážit přerušení léčby D-IVA/TEZ/VNZ a užívání hormonální antikoncepce. Po ústupu vyrážky se má zvážit, zda je vhodné opětovné užívání D-IVA/TEZ/VNZ bez hormonální antikoncepce. Pokud se vyrážka znovu neobjeví, lze zvážit opětovné užívání hormonální antikoncepce (viz body 4.5 a 4.8).

Starší pacienti

Klinické studie s D-IVA/TEZ/VNZ nezahrnovaly dostatečný počet osob s CF ve věku 65 let a starších, aby bylo možné určit, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi u mladších dospělých. Doporučené dávkování je založeno na farmakokinetickém profilu a znalostech ze studií s tezakaftorem/ivakaftorem (TEZ/IVA) v kombinaci s ivakaftorem (IVA) a s ivakaftorem (IVA) v monoterapii (viz body 4.2 a 5.2).

Interakce s léčivými přípravky

Induktory CYP3A

Očekává se, že expozice vanzakaftoru (VNZ), tezakaftoru (TEZ) a deutivakaftoru (D-IVA) se sníží při souběžném použití středně silných nebo silných induktorů CYP3A, což může potenciálně vést ke snížení účinnosti D-IVA/TEZ/VNZ; proto se souběžné podávání se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A nedoporučuje (viz bod 4.5).

Inhibitory CYP3A

Expozice VNZ, TEZ a D-IVA se zvyšují při souběžném podávání se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A. Proto má být dávka při souběžném použití se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A snížena (viz body 4.2 a 4.5).

Katarakta

U osob s CF ve věku do 18 let léčených režimy obsahujícími ivakaftor (IVA) byly hlášeny případy získaného zákalu čočky bez dopadu na zrak. Přestože v některých případech byly přítomny další rizikové faktory (např. použití kortikosteroidů, expozice záření), možné riziko souvislosti s léčbou IVA nelze vyloučit. Vzhledem k tomu, že D-IVA je deuterovaný izotopolog IVA, doporučuje se u osob s CF mladších 18 let, které zahajují léčbu D-IVA/TEZ/VNZ, provést vstupní a následná oftalmologická vyšetření (viz bod 5.3).

Pomocné látky se známým účinkem

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky ovlivňující farmakokinetiku D-IVA/TEZ/VNZ

Induktory CYP3A

VNZ, TEZ a D-IVA jsou substráty CYP3A. VNZ a D-IVA jsou senzitivní substráty CYP3A. Souběžné použití induktorů CYP3A může vést ke sníženým expozicím, a tedy snížené účinnosti D-IVA/TEZ/VNZ. Souběžné podávání se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Příklady středně silných nebo silných induktorů CYP3A zahrnují:

• rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) a efavirenz.

Inhibitory CYP3A

Souběžné podávání s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, zvýšilo AUC VNZ 10,5krát, AUC TEZ 4,0krát až 4,5krát a AUC D-IVA 11,1krát. Dávka D-IVA/TEZ/VNZ má být při souběžném podání se silnými inhibitory CYP3A snížena (viz body 4.2 a 4.4).

Příklady silných inhibitorů CYP3A zahrnují:

• ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol
• telithromycin a klarithromycin

Simulace naznačují, že souběžné podávání se středně silnými inhibitory CYP3A může zvýšit AUC VNZ přibližně 2,4krát až 3,9krát, AUC TEZ 2,1krát a AUC D-IVA 2,9krát až 4,8krát. Dávka D-IVA/TEZ/VNZ má být při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A snížena (viz body 4.2 a 4.4).

Příklady středně silných inhibitorů CYP3A zahrnují:

• flukonazol
• erythromycin
• verapamil

Při souběžném podávání D-IVA/TEZ/VNZ s grapefruitovou šťávou, která obsahuje jednu nebo více složek, jenž středně silně inhibují CYP3A, se může zvýšit expozice VNZ, TEZ a D-IVA. V průběhu léčby je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.2).

Ciprofloxacin

Kombinace D-IVA/TEZ/VNZ nebyla hodnocena z hlediska souběžného použití s ciprofloxacinem. Ciprofloxacin však neměl klinicky relevantní vliv na expozici TEZ nebo IVA a neočekává se, že by měl mít klinicky relevantní vliv na expozici VNZ nebo D-IVA. Při souběžném podávání D-IVA/TEZ/VNZ s ciprofloxacinem proto není nutná žádná úprava dávky.

Léčivé přípravky ovlivněné VNZ, TEZ a D-IVA

Substráty CYP2C9

D-IVA může inhibovat CYP2C9, a proto se při souběžném podávání D-IVA/TEZ/VNZ s warfarinem doporučuje sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (international normalised ratio, INR). Mezi další léčivé přípravky, jejichž expozice může být zvýšená vlivem D-IVA/TEZ/VNZ, patří glimepirid a glipizid; tyto léčivé přípravky je nutné používat s opatrností.

Potenciál pro interakce s transportéry

Kombinace D-IVA/TEZ/VNZ nebyla hodnocena z hlediska souběžného použití se substráty P-glykoproteinu (P-gp). Souběžné podávání tezakaftoru/ivakaftoru (TEZ/IVA) s digoxinem, citlivým substrátem P-gp, však zvýšilo AUC digoxinu 1,3krát. Podávání D-IVA/TEZ/VNZ může zvýšit systémovou expozici léčivých přípravků, které jsou citlivými substráty P-gp, což může zvyšovat nebo prodlužovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při souběžném podávání s digoxinem nebo jinými substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem, např. cyklosporinem, everolimem, sirolimem a takrolimem, je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se vhodný monitoring.

Na základě údajů in vitro mají VNZ, TEZ a D-IVA nízký potenciál v klinicky relevantních koncentracích inhibovat OATP1B1. D-IVA má in vitro podobný inhibiční potenciál na OATP1B1 jako IVA. Souběžné podávání TEZ/IVA s pitavastatinem, substrátem OATP1B1, nemělo žádný klinicky relevantní vliv na expozici pitavastatinu.

Substráty proteinu rezistence karcinomu prsu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)

VNZ a D-IVA jsou inhibitory BCRP in vitro. Souběžné používání D-IVA/TEZ/VNZ se substráty BCRP může zvýšit expozici těmto substrátům; to však nebylo předmětem klinických studií. Při souběžném podávání se substráty BCRP je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se vhodný monitoring.

Hormonální antikoncepce

Kombinace D-IVA/TEZ/VNZ nebyla hodnocena z hlediska souběžného použití s perorální antikoncepcí. TEZ v kombinaci s IVA a samotný IVA byly studovány

s ethinylestradiolem/norethisteronem a bylo zjištěno, že nemají žádný klinicky relevantní vliv na expozici perorální antikoncepci. VNZ, TEZ a D-IVA mají nízký potenciál indukovat či inhibovat CYP3A in vitro. Neočekává se, že by měly D-IVA/TEZ/VNZ vliv na účinnost perorální antikoncepce.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání D-IVA/TEZ/VNZ těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku Alyftrek v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Omezené údaje naznačují, že se TEZ vylučuje do lidského mléka a byl kvantifikován v plazmě kojených novorozenců/dětí léčených žen. VNZ se vylučuje do mléka kojících samic potkanů. Účinek D-IVA nebyl hodnocen, nicméně omezené údaje naznačují, že se IVA vylučuje do lidského mléka a byl kvantifikován v plazmě kojených novorozenců/dětí léčených žen.

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Alyftrek.

Fertilita

Údaje týkající se účinku VNZ, TEZ a D-IVA na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Účinky D-IVA na fertilitu nebyly u potkanů hodnoceny; IVA však měl vliv na fertilitu samic a samců potkanů. VNZ a TEZ neměly u samců a samic potkana žádný vliv na parametry fertility a reprodukční výkonnosti (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

D-IVA/TEZ/VNZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U osob s CF užívajících TEZ/IVA v kombinaci s IVA i IVA v monoterapii byly hlášeny závratě (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se závrať objeví, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky neodezní.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Mezi nejčastější nežádoucí účinky u osob s CF ve věku 12 let a starších léčených přípravkem Alyftrek patří bolest hlavy (15,8 %) a průjem (12,1 %). Četnost ukončení léčby v klinických studiích z důvodu nežádoucích účinků je 3,8 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby, byla zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (1,5 %) a zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (1,3 %).

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky, které se vyskytly při užívání přípravku Alyftrek, jsou zvýšení hladiny ALT (0,4 %) a zvýšení hladiny AST (0,4 %).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 3 shrnuje nežádoucí účinky pozorované při užívání D-IVA/TEZ/VNZ, TEZ/IVA v kombinaci s IVA a IVA v monoterapii. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle klasifikace frekvence MedDRA: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze odhadnout).

^* Nežádoucí reakce pozorované během klinických studií

s deutivakaftorem/tezakaftorem/vanzakaftorem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zvýšené hladiny aminotransferáz

Ve studiích 121-102 a 121-103 byl výskyt maximálních hodnot aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8 ×, > 5 × nebo > 3 × ULN u D-IVA/TEZ/VNZ 1,3 %, 2,5 % a 6,0 % v uvedeném pořadí. Incidence nežádoucího účinku zvýšení hladin aminotransferáz byla u D-IVA/TEZ/VNZ 9,0 %. Z celkového počtu účastníků léčených D-IVA/TEZ/VNZ jich 1,5 % ukončilo léčbu kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz.

V kohortě B1 studie 121-105 u osob s CF ve věku 6 let až méně než 12 let byla incidence maximálních hodnot aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8 ×, > 5 × nebo > 3 × ULN 0 %, 1,3 % a 3,8 % v uvedeném pořadí.

Případy vyrážky

Ve studiích 121-102 a 121-103 byl výskyt případů vyrážky (např. vyrážka, pruritická vyrážka) u přípravku D-IVA/TEZ/VNZ 11,0 %. Případy vyrážky byly obvykle mírné až středně závažné. Incidence případů vyrážky byla 9,4 % u mužů a 13,0 % u žen (viz body 4.4 a 4.5).

Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy

Ve studiích 121-102 a 121-103 byla incidence maximálních hodnot kreatinfosfokinázy > 5 × ULN u D-IVA/TEZ/VNZ 7,9 %. Z celkového počtu účastníků léčených D-IVA/TEZ/VNZ jich 0,2 % ukončilo léčbu kvůli zvýšeným hladinám kreatinfosfokinázy.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti D-IVA/TEZ/VNZ v kohortě B1 ve studii 121-105 byly hodnoceny u 78 osob s CF ve věku od 6 let do méně než 12 let. Údaje o bezpečnosti D-IVA/TEZ/VNZ ve studiích 121-102 a 121-103 byly hodnoceny u 67 osob s CF ve věku od 12 let do méně než 18 let. Bezpečnostní profil je u pediatrických a dospělých pacientů celkově konzistentní.

Zvýšené hladiny aminotransferáz

V kohortě B1 studie 121-105 u osob s CF ve věku 6 let až méně než 12 let byla incidence maximálních hodnot aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8 ×, > 5 × nebo > 3 × ULN 0,0 %, 1,3 %, a 3,8 % v uvedeném pořadí. U žádného z pacientů léčených přípravkem Alyftrek nebyly hladiny aminotransferáz zvýšené na > 3násobek ULN spojeny se zvýšenou hladinou celkového bilirubinu na > 2násobek ULN ani nedošlo k ukončení léčby z důvodu zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.4).

Vyrážka

Během studie 121-105 u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let se u 4 (5,1 %) subjektů vyskytl alespoň 1 případ vyrážky. Případy vyrážky byly mírné. Tyto vyrážky nevedly k ukončení nebo přerušení léčby.

Zákal čočky

Během studie 121-105 u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let se u 1 (1,3 %) osoby s CF vyskytl případ zákalu čočky.

Jiné zvláštní populace

Bezpečnostní profil D-IVA/TEZ/VNZ byl všeobecně podobný u všech podskupin pacientů, zahrnujících analýzu podle věku, pohlaví, výchozí hodnoty usilovně vydechnutého objemu vzduchu za 1 sekundu vyjádřené v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in one second, ppFEV₁) a zeměpisných oblastí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování přípravkem Alyftrek není dostupné žádné specifické antidotum. Léčba předávkování sestává z obecných podpůrných opatření zahrnujících sledování životních funkcí a klinického stavu pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX33

Mechanismus účinku

VNZ a TEZ jsou korektory CFTR, které se váží na různá místa proteinu CFTR a mají aditivní účinek při usnadnění zpracování a přenosu selektivních mutantních forem CFTR (včetně F508del-CFTR) v buňce, čímž zvyšují množství proteinu CFTR na buněčném povrchu, ve srovnání s jednotlivými molekulami samostatně. D-IVA zvyšuje pravděpodobnost otevírání kanálu (tzv. gating) tvořeného proteinem CFTR na buněčném povrchu.

Kombinovaným účinkem VNZ, TEZ a D-IVA je zvýšení množství a funkce CFTR na povrchu buněk, což vede ke zvýšené aktivitě CFTR měřené jak pomocí transportu chloridových iontů zprostředkovaného CFTR in vitro tak pomocí stanovení chloridů v potu (SwCl) u osob s CF.

Test transportu chloridových iontů při CFTR ve folikulárních buňkách štítné žlázy potkanů (Fischer Rat Thyroid, FRT) exprimujících mutantní CFTR

Odpověď mutantního proteinu CFTR na D-IVA/TEZ/VNZ při transportu chloridových iontů byla zjišťována v elektrofyziologických studiích v Ussingově komoře s použitím panelu buněčných linií FRT transfekovaných jednotlivými mutacemi CFTR. D-IVA/TEZ/VNZ zvýšil transport chloridových iontů v buňkách FRT exprimujících selektivní mutace CFTR.

V podmínkách in vitro byl práh reakce CFTR na transport chloridových iontů stanoven jako čisté zvýšení nejméně o 10 % běžné hodnoty oproti výchozí hodnotě, protože je prediktivní nebo lze reálně očekávat, že předpoví klinickou odpověď. U jednotlivých mutací nesouvisí velikost čisté změny oproti výchozímu stavu transportu chloridových iontů zprostředkovaného CFTR in vitro s velikostí klinické odpovědi.

Na základě in vitro údajů získaných s využitím FRT buněk je pravděpodobné, že přítomnost jedné mutace v genu pro CFTR citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ povede u pacientů s CF ke klinické odpovědi.

V tabulce 4 jsou uvedeny mutace CFTR zahrnuté do indikace k léčbě přípravkem Alyftrek. Výskyt mutací CFTR uvedených v této tabulce nemá nahrazovat diagnózu cystické fibrózy, ani být jediným určujícím faktorem při předepisování léčby.

Tabulka 4: Mutace CFTR identifikované jako citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ na základě klinických a/nebo in vitro údajů

D651N

D806G

D828G

D891G

D924N^#

D979A

D979V^#

D985H

D985Y

D993A

D993G

D993Y

deltaM1140

E1104K

E1104V

E1123del

E1126K

H1197L H1375N H1375P^# H1375R H139L H139R H139Y H146R H147del H147P H199Q H199R H199Y H609L H609R H620P H620Q H939R^#

M1137V M1157I M1210K M1354T M150K M150R M152L M152V^# M265R^# M348K M394L M469V M498I M595V M952I^# M952T^# M961L N1088D N1195T N1303I N1303K^¶ N186K N187K N287K N287Y

R74W;V201M;Q126 8R^‡

R751L^#

R75L

R75Q;L1065P^‡ R75Q;N1088D^‡ R75Q;S549N^‡ R765S

R766K

R792G^#

R792Q

R810G

R851L

R933G^#

S1045Y

S108F

S1118F

S1141N

Y161D Y161S^# Y301C Y517C Y563N^⁎ Y569C Y569H Y577F Y84H Y89C Y913C Y913S Y919C

Existují osoby s CF, u nichž se vyskytují dvě vzácné non-F508del CFTR mutace neuvedené v tabulce 4. Pokud se u nich nevyskytují dvě mutace třídy I (nulové mutace, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR) (viz bod 4.1), mohou odpovídat na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Alyftrek, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem.

Každá jednotlivá diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení, protože existuje značná variabilita fenotypu u pacientů se stejným genotypem.

^⁎ Mutace podpořené klinickými údaji.

^† Nekanonické sestřihové mutace, u nichž je účinnost extrapolována z klinických údajů jiných modulátorů CFTR, protože tyto mutace nelze podrobit testu na FRT buňkách ^‡ Komplexní/složené mutace, kdy jedna alela genu CFTR má více mutací; mohou existovat nezávisle na přítomnosti mutací na druhé alele.

^¶ Údaje o N1303K jsou extrapolovány na základě klinických dat o IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA a podpořeny údaji z testu na lidském bronchiálním epitelu (Human Bronchial Epithel, HBE). ^# Mutace extrapolované na základě testu provedeného na buňkách FRT s TEZ/IVA nebo IVA v monoterapii, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi.

^§ Předpokládá se, že R334W je citlivá na základě extrapolace klinických údajů z publikované literatury s IVA/TEZ/ELX.

Mutace bez anotace jsou zahrnuty na základě testu provedeného na buňkách FRT s D-IVA/TEZ/VNZ, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi.

Farmakodynamické účinky

Účinky na množství chloridů v potu

Ve studii 121-102 (osoby s CF, heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace CFTR, která předpokládá buď žádnou produkci proteinu CFTR, nebo protein CFTR, který nepřenáší chloridové ionty a není citlivý na jiné modulátory CFTR (IVA a TEZ/IVA) in vitro), byl rozdíl v léčbě D-IVA/TEZ/VNZ ve srovnání s IVA/TEZ/ELX pro průměrnou absolutní změnu SwCl od výchozí hodnoty do 24. týdne -8,4 mmol/l (95% CI: -10,5; -6,3; p < 0,0001).

Ve studii 121-103 (osoby s CF, homozygotní nosiči mutace F508del, heterozygotní nosiči mutace F508del a buď mutace vrátkování (gating), nebo mutace s reziduální funkcí, nebo alespoň jedna mutace citlivá na IVA/TEZ/ELX bez mutace F508del) byl rozdíl v léčbě D-IVA/TEZ/VNZ ve srovnání s IVA/TEZ/ELX pro průměrnou absolutní změnu SwCl od výchozí hodnoty do

1. 24. týdne -2,8 mmol/l (95% CI: -4,7; -0,9; p = 0,0034).

V kohortě B1 studie 121-105 (osoby s CF ve věku 6 let až méně než 12 let s alespoň jednou mutací, která je citlivá na IVA/TEZ/ELX) byla průměrná absolutní změna SwCl od výchozího stavu do

1. 24. týdne -8,6 mmol/l (95% CI: -11,0; -6,3).

Účinky na kardiovaskulární systém

Účinek na QT interval

Při expozicích odpovídajících až 6násobku expozic pozorovaných při maximální doporučené dávce VNZ a dávkách odpovídajících až 3násobku maximálních doporučených dávek TEZ a D-IVA nebyl interval QT/QTc u zdravých subjektů prodloužen v žádném klinicky relevantním rozsahu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF ve věku 12 let a starších byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, studiích fáze 3 kontrolovaných IVA/TEZ/ELX (studie 121-102 a 121-103). Farmakokinetický profil, bezpečnost a účinnost D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF ve věku 6 až méně než 12 let jsou podloženy důkazy ze studií D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF ve věku 12 let a starších (studie 121-102 a 121-103) a dalšími údaji z otevřené studie fáze 3 (kohorta B1 studie 121-105).

Studie 121-102 a 121-103

Studie 121-102 byla 52týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná IVA/TEZ/ELX u osob s CF, heterozygotních nosičů mutace F508del a mutace CFTR, která předpokládá buď žádnou produkci proteinu CFTR, nebo protein CFTR, který nepřenáší chloridové ionty a nereaguje na jiné modulátory CFTR [IVA a TEZ/IVA] in vitro. Celkem 398 osobám s CF ve věku 12 let a starším byl podáván IVA/TEZ/ELX během 4týdenního zaváděcího období a poté byly randomizovány k podávání D-IVA/TEZ/VNZ nebo IVA/TEZ/ELX během 52týdenního léčebného období. Průměrný věk byl 30,8 let (rozmezí 12,2 let až 71,6 let; 14,3 % mladších 18 let), 41 % žen a 59 % mužů. Po 4týdenním zaváděcím období byla průměrná výchozí hodnota ppFEV₁ 67,1 procentního bodu (rozmezí: 28,0 až 108,6), průměrné skóre CFQ-R RD na počátku bylo 84,4 (rozmezí 22,2 až 100) a průměrná hodnota SwCl na počátku byla 53,9 mmol/l (rozmezí: 10,0 mmol/l až 113,5 mmol/l).

Studie 121 103 byla 52týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná IVA/TEZ/ELX u osob s CF, které měly jeden z následujících genotypů: homozygotní nosiči mutace F508del, heterozygotní nosiči mutace F508del a buď mutace vrátkování (gating), nebo mutace s reziduální funkcí, nebo alespoň jedna mutace citlivá na IVA/TEZ/ELX bez mutace F508del. Celkem 573 osobám s CF ve věku 12 let a starším byl podáván IVA/TEZ/ELX během 4týdenního zaváděcího období a poté byly randomizovány k podávání D-IVA/TEZ/VNZ nebo IVA/TEZ/ELX během 52týdenního léčebného období. Průměrný věk byl 33,7 let (rozmezí 12,2 let až 71,2 let; 13,8 % mladších 18 let), 48,9 % žen a 51,1 % mužů. Po 4týdenním zaváděcím období byla průměrná výchozí hodnota ppFEV₁ 66,8 procentního bodu (rozmezí: 36,4 až 112,5), průměrné skóre CFQ-R RD na počátku bylo 85,7 (rozmezí 27,8 až 100) a průměrná hodnota SwCl na počátku byla 42,8 mmol/l (rozmezí: 10,0 mmol/l až 113,3 mmol/l).

V obou studiích primární cílový parametr hodnotil non-inferioritu absolutní změny ppFEV₁ od výchozí hodnoty do 24. týdne. Klíčový sekundární cílový parametr hodnotil superioritu v průměrné absolutní změně SwCl od výchozí hodnoty do 24. týdne.

Souhrn klíčových výsledků účinnosti pro studie 121-102 a 121-103 viz tabulka 5.

Ve studiích 121-102 a 121-103 se průměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě ppFEV₁ a absolutní změna oproti výchozí hodnotě chloridů v potu ve 24. týdnu udržely až do 52. týdne.

Studie 121-105

Studie 121-105 byla otevřená studie u osob s CF s alespoň jednou mutací citlivou na IVA/TEZ/ELX. Kohorta B1 hodnotila bezpečnost, snášenlivost a účinnost D-IVA/TEZ/VNZ u celkem 78 osob s CF ve věku 6 až méně než 12 let (průměrný věk 9,1 roku (rozmezí 6,2 až 12,0 roku), 43,6 % žen, 56,4 % mužů) během 24týdenního období léčby. V kohortě B1 všichni účastníci na začátku léčby užívali IVA/TEZ/ELX. Průměrná výchozí hodnota ppFEV₁ při užívání IVA/TEZ/ELX byla 99,7 procentního bodu (rozmezí: 29,3 až 146,0), průměrné skóre CFQ-R RD na počátku při užívání IVA/TEZ/ELX bylo 84,8 (rozmezí 16,7 až 100) a průměrná hodnota SwCl na počátku při užívání IVA/TEZ/ELX byla 40,4 mmol/l (rozmezí: 11,5 mmol/l, 109,5 mmol/l).

V kohortě B1 ve studii 121-105 byly primárními cílovými parametry bezpečnost a snášenlivost. Cílové parametry účinnosti zahrnovaly absolutní změnu ppFEV₁, absolutní změnu SwCl, absolutní změnu skóre respirační domény CFQ-R a počet plicních exacerbací (PEx) do 24. týdne.

Souhrn klíčových výsledků účinnosti je uveden v tabulce 6.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s D-IVA/TEZ/VNZ u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě cystické fibrózy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika VNZ, TEZ a D-IVA je u zdravých dospělých osob a osob s CF podobná. Po zahájení podávání D-IVA/TEZ/VNZ jednou denně dosáhnou plazmatické koncentrace ustáleného stavu do 20 dnů u VNZ, do 8 dnů u TEZ a do 8 dnů u D-IVA.

Při podávání D-IVA/TEZ/VNZ do dosažení ustáleného stavu je poměr akumulace na základě AUC přibližně 6,09 pro VNZ; 1,92 pro TEZ a 1,74 pro D-IVA. Klíčové farmakokinetické parametry D-IVA/TEZ/VNZ v ustáleném stavu u osob s CF ve věku 12 let a starších jsou uvedeny v tabulce 7.

Absorpce

VNZ, TEZ a D-IVA se vstřebávají s mediánem (rozmezí) doby do dosažení maximální koncentrace (t_max) přibližně 7,80 hodin (3,70 až 11,9 hodin), 1,60 hodin (1,40 až 1,70 hodin), a 3,7 hodin (2,7 až 11,4 hodin) v uvedeném pořadí.

Expozice VNZ (AUC) se zvyšuje přibližně 4násobně až 6násobně při podávání s jídlem obsahujícím tuk oproti stavu nalačno. Expozice D-IVA se zvyšuje přibližně 3násobně až 4násobně při podání s jídlem obsahujícím tuk oproti stavu nalačno, zatímco jídlo nemá klinicky významný vliv na expozici TEZ (viz bod 4.2).

Distribuce

VNZ a D-IVA jsou z > 99 % vázány na plazmatické bílkoviny, především na albumin a alfa-1-kyselý glykoprotein. TEZ je z přibližně 99 % vázán na plazmatické bílkoviny, především na albumin.

Po perorálním podání D-IVA/TEZ/VNZ byl průměrný (SD) zdánlivý distribuční objem 90,4 l (31,3) pro VNZ, 123 l (43,2) pro TEZ a 157 l (47,3) pro D-IVA. VNZ, TEZ and D-IVA nevstupují přednostně do lidských erytrocytů.

Biotransformace

VNZ je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. VNZ nemá žádné významné cirkulující metabolity.

TEZ je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání jedné dávky 100 mg ¹⁴C-TEZ zdravým mužům byly třemi hlavními cirkulujícími metabolity TEZ u člověka M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ. Metabolit M1-TEZ má podobnou účinnost jako TEZ a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M2-TEZ vykazuje o mnoho méně farmakologické aktivity než TEZ nebo M1-TEZ a metabolit M5-TEZ se nepovažuje za farmakologicky aktivní. Další minoritní cirkulující metabolit, M3-TEZ, se tvoří přímou glukuronidací TEZ.

D-IVA je primárně metabolizován CYP3A4/5 za vzniku dvou hlavních cirkulujících metabolitů, M1-D-IVA a M6-D-IVA. M1-D-IVA má přibližně pětinovou účinnost oproti D-IVA a je považován za farmakologicky aktivní. Metabolit M6-D-IVA není považován za farmakologicky aktivní.

Eliminace

Po perorálním podání D-IVA/TEZ/VNZ byly průměrné (SD) zdánlivé hodnoty clearance 1,18 (0,455) l/hod pro VNZ, 0,937 (0,338) l/hod pro TEZ a 6,52 (2,77) l/hod pro D-IVA. Průměrné (SD) terminální poločasy VNZ, TEZ a D-IVA po podání tablet s fixní kombinací D-IVA/TEZ/VNZ jsou přibližně 54,0 (10,1) hodiny; 92,4 (23,1) hodiny a 17,3 (2,67) hodiny v uvedeném pořadí. Na základě populační farmakokinetické analýzy jsou průměrné (SD) efektivní poločasy VNZ, TEZ a D-IVA po podání tablet s fixní kombinací D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF přibližně 92,8 (30,2) hodiny; 22,5 (5,85) hodiny a. 19,2 (8,71) hodiny v uvedeném pořadí.

Vylučování

Po perorálním podání samotného ¹⁴C-VNZ byla většina radioaktivity (91,6 %) vyloučena stolicí, především ve formě metabolitů.

Po perorálním podání samotného ¹⁴C-TEZ se většina dávky (72 %) vyloučila ve stolici (v nezměněné formě nebo jako M2-TEZ) a přibližně 14 % bylo zjištěno v moči (převážně jako M2-TEZ), což má za následek průměrné celkové vyloučení 86 % do 26 dnů po podání dávky.

Předklinické údaje ukazují, že většina ¹⁴C-D-IVA se vylučuje stolicí. Hlavními vylučovanými metabolity D-IVA byly M1-D-IVA a M6-D-IVA. Na základě podobné struktury (deuterovaný izotopolog) a neklinických údajů se očekává, že vylučování D-IVA u člověka bude podobné jako u IVA.

Po perorálním podání samotného ¹⁴C-IVA se většina IVA (87,8 %) po metabolické přeměně vylučovala ve stolici. Eliminace IVA a jeho metabolitů močí byla minimální (v moči bylo nalezeno pouze 6,6 % IVA).

Porucha funkce jater

D-IVA/TEZ/VNZ nebyl zkoumán u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) Po podání jedné dávky D-IVA/TEZ/VNZ měly subjekty se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o 30 % nižší celkovou expozici VNZ, srovnatelnou celkovou expozici TEZ a o 20 % nižší celkovou expozici D-IVA ve srovnání se zdravými subjekty srovnatelnými podle demografických údajů.

Porucha funkce ledvin

Vylučování VNZ, TEZ a D-IVA močí je zanedbatelné (viz Eliminace).

VNZ samotný nebo v kombinaci s TEZ a D-IVA nebyl zkoumán u osob s CF s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR nižší než 30 ml/min) nebo u osob s CF s konečným stadiem onemocnění ledvin. Na základě populační farmakokinetické analýzy se zdá, že expozice VNZ je podobná u pacientů s mírnou (n = 126; eGFR 60 až méně než 90 ml/min/1,73 m²) a středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 2; eGFR 30 až méně než 60 ml/min/1,73 m²) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (n = 580; eGFR 90 ml/min/1,73 m² nebo vyšší).

Na základě populační farmakokinetické analýzy se zdá, že expozice TEZ byla podobná u pacientů s mírnou (n = 172; eGFR 60 až méně než 90 ml/min/1,73 m²) a středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 8; eGFR 30 až méně než 60 ml/min/1,73 m²) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (n = 637; eGFR 90 ml/min/1,73 m² nebo vyšší).

Na základě populační farmakokinetické analýzy se zdá, že expozice D-IVA byla podobná u pacientů s mírnou (n = 132; eGFR 60 až méně než 90 ml/min/1,73 m²) a středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 2; eGFR 30 až méně než 60 ml/min/1,73 m²) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (n = 577; eGFR 90 ml/min/1,73 m² nebo vyšší) (viz bod 4.2).

Rasa

Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy příslušníků europoidní rasy (n = 664) a jiné než europoidní rasy (n = 44) neměla rasa žádný klinicky významný účinek na expozici VNZ. Jiné než europoidní rasy zahrnovaly 9 černochů nebo Afroameričanů, 7 Asijců, 7 osob s kombinovaným rasovým původem, 2 americké indiány nebo aljašské domorodce, 2 osoby s jiným etnickým původem a 17 osob, jejichž údaje nebyly shromážděny.

Velmi omezené populační farmakokinetické údaje naznačují, že u pacientů europoidní rasy (n = 652) a jiné než europoidní rasy (n = 8) jsou expozice TEZ srovnatelné. V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 5 pacientů černošské populace nebo Afroameričanů a 3 původní obyvatelé Havaje nebo jiných tichomořských ostrovů.

Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy příslušníků europoidní rasy (n = 670) a jiné než europoidní rasy (n = 41) neměla rasa žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku D-IVA. Jiné než europoidní rasy zahrnovaly 18 černochů nebo Afroameričanů, 2 Asijce, 3 osoby s kombinovaným rasovým původem, 1 osobu s jiným etnickým původem a 17 osob, jejichž údaje nebyly shromážděny.

Pohlaví

Na základě populační farmakokinetické analýzy neexistují žádné klinicky relevantní rozdíly v expozici VNZ (433 mužů oproti 275 ženám), TEZ a D-IVA mezi muži a ženami.

Starší pacienti

Klinické studie s D-IVA/TEZ/VNZ zahrnovaly 2 osoby s CF ve věku 65 let a starších. Tento počet nebyl dostatečný na to, aby bylo možné určit, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi u mladších osob s CF (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace s CF ve věku od 6 let do méně než 18 let

Expozice VNZ, TEZ a D-IVA zjištěné za pomoci populační farmakokinetické analýzy, které byly pozorovány ve studiích fáze 3, jsou uvedeny podle věkových skupin v tabulce 8. Expozice VNZ, TEZ a D-IVA ve věkové skupině od 6 let do méně než 18 let jsou v rozmezí pozorovaném u dospělých s CF.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vanzakaftor

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Fertilita a těhotenství

VNZ nebyl teratogenní u potkanů v dávce 10 mg/kg/den a u králíků v dávce 40 mg/kg/den (přibližně 30násobek a 22násobek MRHD na základě AUC VNZ).

VNZ neměl žádné účinky na fertilitu a raný embryonální vývoj u potkanů při perorálních dávkách až do 12,5 mg/kg/den u samců a 10 mg/kg/den u samic (přibližně 19násobek MRHD u samců a 30násobek MRHD u samic na základě AUC vanzakaftoru). U březích potkanů byl pozorován přestup VNZ přes placentu.

Tezakaftor

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U březích potkanů byl pozorován přestup TEZ přes placentu.

Studie juvenilní toxicity na potkanech exponovaných v období od 7. do 35. postnatálního dne (PND 7-

1. 35) prokázaly mortalitu a moribunditu i při nízkých dávkách. Zjištění souvisela s dávkou a obecně byla závažnější, pokud bylo podávání tezakaftoru zahájeno časněji v postnatálním období. Expozice u potkanů v období PND 21-49 nevykazovala toxicitu ani při nejvyšší dávce, která byla přibližně dvojnásobkem zamýšlené expozice u člověka. Tezakaftor a jeho metabolit, M1-TEZ, jsou substráty P-glykoproteinu. Nižší hladiny aktivity P-glykoproteinu v mozku u mladších potkanů měly za následek vyšší hladiny tezakaftoru a M1-TEZ v mozku. Tato zjištění pravděpodobně nejsou relevantní pro indikovanou pediatrickou populaci ve věku od 6 let, u níž jsou hladiny exprese P-glykoproteinu ekvivalentní hladinám pozorovaným u dospělých

Fertilita a těhotenství

TEZ neměl žádné účinky na fertilitu a raný embryonální vývoj u potkanů při perorálních dávkách až do 200 mg/kg/den u samců a 100 mg/kg/den u samic (přibližně 3násobek MRHD u samců a 3násobek MRHD u samic na základě AUC tezakaftoru).

Deutivakaftor

D-IVA je deuterovaný izotopolog IVA, přičemž profily toxicity těchto látek byly porovnány na základě 13týdenní studie toxicity na potkanech. Pro D-IVA nebyly provedeny žádné další studie toxicity, protože údaje o toxicitě ze studií IVA jsou považovány za dostatečné k prokázání profilu toxicity D-IVA.

V případě IVA neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Fertilita a těhotenství (IVA)

Hodnota fertility NOAEL byla 100 mg/kg/den (8násobek MRHD na základě součtu AUC IVA a jeho metabolitů) u samců potkanů a 100 mg/kg/den (5násobek MRHD na základě součtu AUC IVA a jeho metabolitů) u samic potkanů.

V prenatální a postnatální studii došlo působením IVA ke snížení indexů přežití a laktace a ke snížení tělesné hmotnosti mláďat. Hodnota NOAEL pro životaschopnost a růst potomků je na úrovni hladiny expozice odpovídající přibližně 5násobku systémové expozice IVA a jeho metabolitů u dospělých osob při MRHD. U březích potkanů a králíků byl pozorován přestup IVA přes placentu.

Mláďata

Nálezy katarakty byly pozorovány u mláďat potkanů, kterým byl od 7. dne do 35. dne po porodu podáván IVA v dávkách 10 mg/kg/den a vyšších (0,3násobek MRHD vycházející ze systémové expozice IVA a jeho metabolitů). Tento nález nebyl pozorován u plodů samic potkanů, kterým byl podáván IVA od 7. dne do 17. dne březosti, u mláďat potkanů, která byla do určité míry exponovaná IVA příjmem mléka do 20. dne po porodu, u potkanů ve věku 7 týdnů ani u psů ve věku 3,5 až 5 měsíců léčených IVA. Potenciální význam těchto zjištění pro člověka není znám (viz bod 4.4).

Deutivakaftor/tezakaftor/vanzakaftor

Kombinované studie toxicity po opakovaném podávání u potkanů, jejichž součástí bylo souběžné podávání VNZ, TEZ a D-IVA za účelem posouzení potenciálu aditivní a/nebo synergické toxicity, neodhalily žádné neočekávané toxicity ani interakce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)

Hypromelóza (E 464)

Acetát-sukcinát hypromelózy

Magnesium-stearát (E 470b)

Mikrokrystalická celulóza (E 460(i))

Natrium-lauryl-sulfát (E 487)

Potahová vrstva tablety

Karmín (E 120)

Hlinitý lak brilantní modře FCF (E 133)

Hyprolóza (E 463)

Hypromelóza (E 464)

Červený oxid železitý (E 172)

Mastek (E 553b)

Oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg potahované tablety

3 roky

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg potahované tablety

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tepelně tvarovaný blistr tvořený vrstvou PCTFE (polychlortrifluorethylenu) laminovanou k vrstvě PVC (polyvinylchloridu), uzavřený krycí hliníkovou fólií blistru.

Velikosti balení

Potahované tablety s obsahem 125 mg deutivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 10 mg vanzakaftoru

Velikost balení přípravku Alyftrek: 56 tablet (4 blistry, každý se 14 tabletami)

Potahované tablety s obsahem 50 mg deutivakaftoru / 20 mg tezakaftoru / 4 mg vanzakaftoru

Velikost balení přípravku Alyftrek: 84 tablet (4 blistry, každý s 21 tabletami)

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,

Dublin 9, D09 T665,

Irsko

Tel: +353 (0)1 761 7299

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/25/1943/001

EU/1/25/1943/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. června 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu/en.