Kaftrio – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety

Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 37,5 mg ivakaftoru, 25 mg tezakaftoru a 50 mg elexakaftoru.

Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg ivakaftoru, 50 mg tezakaftoru a 100 mg elexakaftoru.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety

Světle oranžová tableta ve tvaru tobolky s vyraženým označením „T50“ na jedné straně a hladká na druhé straně (rozměry 6,4 mm × 12,2 mm).

Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety

Oranžová tableta ve tvaru tobolky s vyraženým označením „T100“ na jedné straně a hladká na druhé straně (rozměry 7,9 mm × 15,5 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tablety přípravku Kaftrio jsou v kombinovaném režimu s ivakaftorem indikovány k léčbě cystické fibrózy (cystic fibrosis, CF) u pacientů ve věku od 6 let, kteří mají alespoň jednu mutaci jiné třídy než I v genu pro transmembránový regulátor vodivosti (CFTR) (viz body 4.2 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Kaftrio smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou CF. Pokud je genotyp pacienta neznámý, je nutné použít přesnou a validovanou metodu genotypizace, aby bylo možné potvrdit přítomnost alespoň jedné mutace CFTR, která je na základě klinických a/nebo in vitro údajů (pomocí genotypové analýzy) responzivní (viz bod 5.1). Přípravek Kaftrio má být používán pouze u pacientů s diagnózou CF. Diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení.

Existuje omezený počet pacientů, u nichž se vyskytují mutace neuvedené v tabulce 5, které mohou odpovídat na léčbu přípravkem Kaftrio. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem. Do této skupiny nespadají pacienti se dvěma mutacemi třídy I (nulovými mutacemi, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR), protože se neočekává, že by u nich došlo k odpovědi na léčbu modulátorem (viz body 4.1, 4.4 a 5.1).

U všech pacientů se doporučuje stanovit hladiny aminotransferáz (ALT a AST) a celkového bilirubinu před zahájením léčby, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně každý rok. U pacientů s onemocněním jater nebo zvýšenými hladinami aminotransferáz v anamnéze je nutné zvážit častější sledování (viz bod 4.4.)

Dávkování

Dávky pro dospělé a pediatrické pacienty ve věku od 6 let se podávají podle tabulky 1.

Ranní a večerní dávka se užívají s časovým odstupem přibližně 12 hodin, s jídlem s obsahem tuku (viz Způsob podání).

Vynechaná dávka

Pokud od doby, kdy pacient ranní nebo večerní dávku obvykle užívá, uplynulo 6 hodin nebo méně, má pacient vynechanou dávku užít co nejdříve a dále pokračovat v původním schématu. Pokud uplynulo více než 6 hodin od:

• vynechané ranní dávky, má pacient vynechanou dávku užít co nejdříve a nemá užívat večerní dávku. Další plánovanou ranní dávku má užít v obvyklém čase.

  NEBO

• vynechané večerní dávky, nemá pacient vynechanou dávku užívat. Další plánovanou ranní dávku má užít v obvyklém čase.

Ranní a večerní dávky se nesmí užívat ve stejnou dobu.

Souběžné použití inhibitorů CYP3A

Při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A (např. flukonazolem, erythromycinem, verapamilem) nebo silnými inhibitory CYP3A (např. ketokonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, telithromycinem a klarithromycinem) má být dávka snížena podle tabulky 2 (viz body 4.4 a 4.5).

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů není doporučena žádná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Léčba pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa a Pugha) se nedoporučuje. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má použití přípravku Kaftrio zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska nutné a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky. Pokud je použit, má se používat s opatrností a ve snížené dávce (viz tabulka 3).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) nebyly provedeny žádné studie, ale očekává se u nich vyšší expozice než u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být přípravkem Kaftrio léčeni.

Pro pacienty s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Childa a Pugha) není doporučena žádná úprava dávky (viz tabulka 3) (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin není doporučená žádná úprava dávky. S použitím u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění nejsou žádné zkušenosti (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Kaftrio v kombinaci s ivakaftorem (IVA) u dětí ve věku do 2 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání. Pacienty je nutné poučit, aby polykali tablety vcelku. Tablety se před spolknutím nemají žvýkat, drtit ani lámat, jelikož v současné době nejsou k dispozici žádné klinické údaje, které by podpořily jiné způsoby podání; žvýkání ani drcení tablety se nedoporučuje.

Přípravek Kaftrio se musí užívat s jídlem s obsahem tuku. Příkladem jídel nebo svačin, které obsahují tuk, jsou ty připravené s máslem nebo oleji nebo obsahující vejce, sýry, ořechy, plnotučné mléko nebo maso (viz bod 5.2).

V průběhu léčby přípravkem Kaftrio je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku / léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvýšené hladiny aminotransferáz a poškození jater

Během prvních 6 měsíců léčby u pacientů s preexistujícím pokročilým onemocněním jater i bez něj byly hlášeny případy selhání jater vedoucí k transplantaci. U pacientů s CF jsou často zvýšené hladiny aminotransferáz. V klinických studiích byly zvýšené hladiny aminotransferáz pozorovány častěji u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s pacienty léčenými placebem. U pacientů užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byla tato zvýšení někdy spojována se současným zvýšením hladiny celkového bilirubinu. U všech pacientů se doporučuje stanovit hladiny aminotransferáz (ALT a AST) a hladiny celkového bilirubinu před zahájením léčby, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně každý rok (viz bod 4.2).

U pacientů s anamnézou onemocnění jater nebo se zvýšenými hladinami aminotransferáz v anamnéze je nutné zvážit častější sledování.

Pokud se u pacienta objeví klinické známky nebo příznaky poškození jater, přerušte léčbu a neprodleně stanovte hladiny aminotransferáz a celkového bilirubinu v séru. V případě, že je ALT nebo AST > 5 × horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN), nebo ALT nebo AST > 3 × ULN s hladinou celkového bilirubinu > 2 × ULN, přerušte podávání. Pečlivě sledujte výsledky laboratorních vyšetření, dokud abnormality nevymizí. Po vyřešení zvažte přínosy a rizika další léčby. Pacienty, u nichž byla léčba po přerušení obnovena, je třeba pečlivě sledovat.

U pacientů s preexistujícím pokročilým onemocněním jater se má IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA používat s opatrností a pouze v případě, že jeho předpokládaný přínos převažuje nad riziky (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Porucha funkce jater

Léčba pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má použití IVA/TEZ/ELX zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska nutné a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky. Pokud je použit, má se používat s opatrností a ve snížené dávce (vit tabulka 3).

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být IVA/TEZ/ELX léčeni (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Deprese

U pacientů léčených IVA/TEZ/ELX byly hlášeny deprese (včetně sebevražedných představ a pokusu

o sebevraždu), přičemž se obvykle objevily do tří měsíců od zahájení léčby a u pacientů s psychiatrickými poruchami v anamnéze (viz bod 4.8). V některých případech bylo po snížení dávky nebo přerušení léčby zaznamenáno zmírnění příznaků. Pacienti (a pečovatelé) mají být upozorněni na nutnost sledování výskytu depresivní nálady, sebevražedných myšlenek nebo neobvyklých změn chování, úzkostí nebo insomnie a okamžitého vyhledání lékařské pomoci v případě výskytu těchto příznaků.

Pediatrická populace

U malých dětí (ve věku 2-5 let) léčených IVA/TEZ/ELX byly hlášeny změny chování, které se obvykle objevily během prvních dvou měsíců od zahájení léčby. V některých případech bylo po ukončení léčby hlášeno zlepšení příznaků.

Porucha funkce ledvin

S použitím u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění nejsou žádné zkušenosti, proto se u této populace doporučuje postupovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Mutace, které pravděpodobně nebudou odpovídat na léčbu modulátorem

U pacientů s genotypem sestávajícím ze dvou mutací CFTR, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR (tj. dvou mutací třídy I), se neočekává, že budou na léčbu přípravkem Kaftrio odpovídat.

Klinické studie porovnávající IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA nebo IVA

Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by přímo porovnávaly IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA nebo IVA u pacientů, kteří nejsou nosiči variant F508del.

Pacienti po transplantaci orgánů

Podávání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nebylo hodnoceno u pacientů s CF, kteří podstoupili transplantaci orgánů. Proto se použití u pacientů po transplantaci nedoporučuje. Interakce s běžně používanými imunosupresivy viz bod 4.5.

Případy vyrážky

Případy vyrážky se obvykle vyskytují během prvního měsíce léčby. Většina příhod byla mírné až střední závažnosti a ve vzácných případech byla vyrážka spojena s dalšími příznaky, jako je horečka nebo otok obličeje. Ve většině případů se v podávání IVA/TEZ/ELX pokračovalo a vyrážka ustoupila bez léčby. U dětí je míra incidence vyšší než u dospělých. Incidence případů vyrážky byla také vyšší u žen v porovnání s muži, zvláště u žen používajících hormonální antikoncepci (viz bod 4.8). Při výskytu vyrážky nelze vyloučit roli hormonální antikoncepce. U pacientek užívajících hormonální antikoncepci, u kterých se objeví vyrážka, se má zvážit přerušení léčby IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA a hormonální antikoncepcí. Po ústupu vyrážky se má zvážit, zda je vhodné opětovné užívání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA bez hormonální antikoncepce. Pokud se vyrážka znovu neobjeví, lze zvážit opětovné užívání hormonální antikoncepce (viz bod 4.8).

Starší pacienti

Klinické studie s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nezahrnovaly dostatečný počet pacientů starších 65 let, aby bylo možné určit, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi u mladších dospělých. Doporučené dávkování je založeno na farmakokinetickém profilu a znalostech ze studií s tezakaftorem/ivakaftorem (TEZ/IVA) v kombinaci s IVA a s IVA v monoterapii (viz body 4.2 a 5.2).

Interakce s léčivými přípravky

Induktory CYP3A

Při souběžném použití induktorů CYP3A se expozice IVA významně snižuje a očekává se, že se sníží expozice ELX a TEZ, což může vést ke snížené účinnosti IVA/TEZ/ELX a IVA. Proto se souběžné užívání se silnými induktory CYP3A nedoporučuje (viz bod 4.5).

Inhibitory CYP3A

Při souběžném použití silných a středně silných inhibitorů CYP3A se expozice ELX, TEZ a IVA zvyšuje. Při souběžném použití se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku IVA/TEZ/ELX a IVA upravit (viz bod 4.5 a tabulka 2 v bodě 4.2).

Katarakta

U pediatrických pacientů léčených postupy zahrnujícími IVA byly pozorovány případy získaného zákalu čočky bez vlivu na zrak. Přestože v některých případech byly přítomny další rizikové faktory (např. použití kortikosteroidů, expozice záření), možné riziko souvislosti s léčbou IVA nelze vyloučit. U pediatrických pacientů, u kterých se zahajuje léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, se doporučují vstupní a následná oftalmologická vyšetření (viz bod 5.3).

Pomocné látky se známým účinkem

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky ovlivňující farmakokinetiku ELX, TEZ a/nebo IVA

Induktory CYP3A

ELX, TEZ a IVA jsou substráty CYP3A (IVA je citlivým substrátem CYP3A). Souběžné použití silných induktorů CYP3A může vést ke sníženým expozicím, a tedy snížené účinnosti IVA/TEZ/ELX. Souběžné podávání IVA s rifampicinem, silným induktorem CYP3A, významně snížilo plochu pod křivkou (area under the curve, AUC) IVA o 89 %. Očekává se, že expozice ELX a TEZ se při souběžném podávání se silnými induktory CYP3A také sníží; proto se souběžné podávání se silnými induktory CYP3A nedoporučuje (viz bod 4.4).

Příklady silných induktorů CYP3A:

• rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Inhibitory CYP3A

Souběžné podávání s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, zvýšilo AUC ELX 2,8násobně a AUC TEZ 4,0- až 4,5násobně. Při souběžném podávání s itrakonazolem a ketokonazolem se AUC IVA zvýšila 15,6násobně, respektive 8,5násobně. Při souběžném použití se silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku IVA/TEZ/ELX a IVA snížit (viz tabulka 2 v bodě 4.2 a bod 4.4).

Příklady silných inhibitorů CYP3A:

• ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol
• telithromycin a klarithromycin

Simulace naznačily, že při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A flukonazolem, erythromycinem a verapamilem, se může AUC ELX a TEZ zvýšit přibližně 1,9- až 2,3násobně. Při souběžném podávání s flukonazolem se AUC IVA zvýšila 2,9násobně. Při souběžném použití se středně silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku IVA/TEZ/ELX a IVA snížit (viz tabulka 2 v bodě 4.2 a bod 4.4).

Příklady středně silných inhibitorů CYP3A:

• flukonazol
• erythromycin

Při souběžném podávání s grapefruitovou šťávou, která obsahuje jednu nebo více složek, jenž středně silně inhibují CYP3A, se může zvýšit expozice ELX, TEZ a IVA. V průběhu léčby IVA/TEZ/ELX a IVA je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.2).

Ciprofloxacin

Kombinace ELX/TEZ/IVA nebyla hodnocena z hlediska souběžného používání s ciprofloxacinem. Ciprofloxacin však neměl žádný klinicky relevantní účinek na expozici TEZ nebo IVA a neočekává se, že bude mít klinicky relevantní účinek na expozici ELX. Proto není nutné upravovat dávkování při souběžném podávání IVA/TEZ/ELX s ciprofloxacinem.

Potenciál pro interakce s transportéry

Studie in vitro ukázaly, že ELX je substrátem efluxních transportérů glykoproteinu P (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP), ale není substrátem polypeptidů transportujících organické anionty (organic-anion-transporting polypeptides, OATPs) OATP1B1 nebo OATP1B3. Neočekává se, že by expozice ELX byla významně ovlivněna souběžným podáváním inhibitorů P-gp a BCRP vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě.

Studie in vitro prokázaly, že TEZ je substrátem OATP1B1, efluxních transportérů P-gp a BCRP. TEZ není substrátem OATP1B3. Neočekává se, že by expozice TEZ byla významně ovlivněna souběžně podávanými inhibitory OATP1B1, P-gp nebo BCRP vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě. Expozice M2-TEZ (metabolitu TEZ) však může být zvýšená působením inhibitorů P-gp. V případě použití inhibitorů P-gp (např. cyklosporinu) s IVA/TEZ/ELX je proto nutné postupovat s opatrností.

Studie in vitro prokázaly, že IVA není substrátem OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA a jeho metabolity jsou substráty BCRP v podmínkách in vitro. Vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě se neočekává, že by souběžné podávání inhibitorů BCRP měnilo expozici IVA a M1-IVA a obdobně se neočekává, že by jakékoliv potenciální změny v expozici M6-IVA mohly být klinicky relevantní.

Léčivé přípravky ovlivněné působením ELX, TEZ a/nebo IVA

Substráty CYP2C9

IVA může inhibovat CYP2C9, proto se při souběžném podávání warfarinu s IVA/TEZ/ELX a IVA doporučuje sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (international normalized ratio, INR). Mezi další léčivé přípravky, jejichž expozice může být zvýšená, patří glimepirid a glipizid; tyto léčivé přípravky je nutné používat s opatrností.

Potenciál pro interakce s transportéry

Souběžné podávání IVA nebo TEZ/IVA s digoxinem, citlivým substrátem P-gp, zvýšilo AUC digoxinu 1,3násobně, což odpovídá slabé inhibici P-gp IVA. Podávání IVA/TEZ/ELX a IVA může zvýšit systémovou expozici léčivých přípravků, které jsou citlivými substráty P-gp, což může zvyšovat nebo prodlužovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při souběžném podávání s digoxinem nebo jinými substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem, např. cyklosporinem, everolimem, sirolimem a takrolimem, je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se vhodný monitoring.

ELX a M23-ELX inhibují vychytávání OATP1B1 a OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA zvýšily AUC pitavastatinu, substrátu OATP1B1, 1,2násobně. Souběžné podávání s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA může zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty těchto transportérů, např. statinů, glyburidu, nateglinidu a repaglinidu. Při souběžném použití se substráty OATP1B1 nebo OATP1B3 se má postupovat s opatrností za využití vhodného monitoringu. Bilirubin je substrát OATP1B1 a OATP1B3. Ve studii 445-102 bylo pozorováno mírné zvýšení průměrné hodnoty celkového bilirubinu (až o 4,0 µmol/l oproti výchozí hodnotě). Toto zjištění je v souladu s in vitro inhibicí bilirubinových transportérů OATP1B1 a OATP1B3 ELX a M23-ELX.

ELX a IVA jsou inhibitory BCRP. Souběžné podávání IVA/TEZ/ELX a IVA může zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP, např. rosuvastatinu. Při souběžném použití se substráty BCRP využijte vhodný monitoring.

Hormonální antikoncepce

IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byl hodnocen s ethinylestradiolem/levonorgestrelem a bylo zjištěno, že nemá žádný klinicky relevantní vliv na expozice perorální antikoncepce. Neočekává se, že by měly IVA/TEZ/ELX a IVA vliv na účinnost perorální antikoncepce.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (300 - 1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu ELX, TEZ nebo IVA u těhotných žen. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání IVA/TEZ/ELX v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Z omezených údajů vyplývá, že se ELX, TEZ a IVA vylučují do lidského mateřského mléka a byly stanoveny v plazmě kojených novorozenců/dětí léčených matek. Informace o účincích IVA/TEZ/ELX na kojené novorozence/děti nejsou dostatečné. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání IVA/TEZ/ELX.

Fertilita

Údaje týkající se účinku ELX, TEZ a IVA na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. TEZ neměl u samců a samic potkana žádný vliv na parametry fertility a reprodukční výkonnosti při klinicky relevantních expozicích. ELX a IVA měly vliv na fertilitu u potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, TEZ/IVA v kombinaci s IVA, stejně jako u pacientů léčených IVA, byly hlášeny případy závratě (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se závrať objeví, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky neodezní.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u pacientů ve věku od 12 let užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, byly bolest hlavy (17,3 %), průjem (12,9 %), infekce horních cest dýchacích (11,9 %) a zvýšení hladiny aminotrasferáz (10,9 %).

U pacientů ve věku od 12 let byly hlášeny závažné nežádoucí účinky ve formě vyrážky u 1,5 % pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA (viz bod 4.4).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 4 shrnuje nežádoucí účinky pozorované při užívání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, TEZ/IVA v kombinaci s IVA a IVA v monoterapii. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a frekvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Údaje o bezpečnosti z následujících studií odpovídaly údajům o bezpečnosti zjištěným ve studii 445-102.

• Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie u 107 pacientů ve věku od

  12 let v délce 4 týdnů (studie 445-103).

• Otevřená studie bezpečnosti a účinnosti v délce 192 týdnů (studie 445-105) u 506 pacientů, kteří přešli ze studií 445-102 a 445-103.

• Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie u 258 pacientů ve věku od

  12 let v délce 8 týdnů (studie 445-104).

• Otevřená studie v délce 24 týdnů (studie 445-106) u 66 pacientů ve věku od 6 let do méně než

  12 let.

• Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů (studie 445-116)

  u 121 pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let.

• Dvoufázová (část A a část B) otevřená studie bezpečnosti a účinnosti v délce 192 týdnů

  (studie 445-107) u 64 pacientů ve věku od 6 let, kteří přešli ze studie 445-106.

• Otevřená studie v délce 24 týdnů (studie 445-111) u 75 pacientů ve věku od 2 let do méně než

  6 let.

• Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů (studie 445-

  124) u 307 pacientů ve věku od 6 let.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zvýšené hladiny aminotransferáz

Ve studii 445-102 byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) odpovídajících > 8násobku, > 5násobku nebo > 3násobku ULN 1,5 %, 2,5 %, respektive 7,9 % u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 1,0 %, 1,5 %, respektive 5,5 % u pacientů léčených placebem. Incidence nežádoucích účinků zvýšení hladin aminotransferáz byla 10,9 % u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 4,0 % u pacientů léčených placebem.

Během otevřených studií byla u některých pacientů léčba ukončena kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy ukončení léčby kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz (viz bod 4.4).

Případy vyrážky

Studie u pacientů starších 12 let léčených IVA/TEZ/ELX ukázala, že incidence případů vyrážky (např. vyrážky, pruritické vyrážky) byla 10,9 % (studie 445-102) v porovnání s 6,5 % u pacientů léčených placebem. U pediatrické populace byla míra incidence vyšší (podrobnosti naleznete v bodě Pediatrická populace). Incidence případů vyrážky podle pohlaví pacientů byla 5,8 % u mužů a 16,3 % u žen v případě pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 4,8 % u mužů a 8,3 % u žen v případě pacientů léčených placebem. U pacientů léčených IVA/TEZ/ELX byla incidence případů vyrážky 20,5 % u žen užívajících hormonální antikoncepci a 13,6 % u žen neužívajících hormonální antikoncepci (viz bod 4.4).

Obecně se případy vyrážky obvykle vyskytují během prvního měsíce léčby. Většina příhod byla mírné až střední závažnosti a ve vzácných případech byla vyrážka spojena s dalšími příznaky, jako je horečka nebo otok obličeje. Ve většině případů se v podávání IVA/TEZ/ELX pokračovalo a vyrážka ustoupila bez léčby.

Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy

Ve studii 445-102 byla incidence maximální hladiny kreatinfosfokinázy odpovídající > 5 × ULN 10,4 % u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 5,0 % u pacientů léčených placebem. Pozorovaná zvýšení hladin kreatinfosfokinázy byla všeobecně přechodná a asymptomatická a mnohým z nich předcházelo cvičení.

Zvýšený krevní tlak

Ve studii 445-102 bylo maximální zvýšení průměrného systolického a diastolického krevního tlaku oproti výchozí hodnotě 3,5 mmHg, respektive 1,9 mmHg u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX (výchozí hodnota: 113 mmHg systolický a 69 mmHg diastolický) a 0,9 mmHg, respektive 0,5 mmHg u pacientů léčených placebem (výchozí hodnota: 114 mmHg systolický a 70 mmHg diastolický).

Podíl pacientů, kteří měli systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg při alespoň dvou příležitostech, byl 5,0 %, respektive 3,0 % u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX, ve srovnání s 3,5 %, respektive 3,5 % u pacientů léčených placebem.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA ve studiích 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 a 445-124 byly hodnoceny u 272 pacientů ve věku od 2 let do méně než 18 let. Bezpečnostní profil je celkově konzistentní u pediatrických a dospělých pacientů.

Během studie 445-106 u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) odpovídajících > 8násobku, > 5násobku nebo > 3násobku ULN 0 %, 1,5 %, respektive 10,6 %. U žádného z pacientů léčených IVA/TEZ/ELX nebyly hladiny aminotransferáz zvýšené na > 3násobek ULN spojeny se zvýšenou hladinou celkového bilirubinu na > 2násobek ULN ani nedošlo k přerušení léčby z důvodu zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.4).

Během studie 445-111 u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) odpovídajících > 8násobku, > 5násobku nebo > 3násobku ULN 1,3 %, 2,7 %, respektive 8,0 %. U žádného z pacientů léčených IVA/TEZ/ELX nebyly hladiny aminotransferáz zvýšené na > 3násobek ULN spojeny se zvýšenou hladinou celkového bilirubinu na > 2násobek ULN ani nedošlo k přerušení léčby z důvodu zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.4).

Vyrážka

Zatímco studie u pacientů starších 12 let ukázaly míru incidence 10,9 % (studie 445-102), u pacientů ve věku mezi 6 a 11 roky byla míra incidence 24,2 % (studie 445-106). Během studie 445-111 u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let zaznamenalo 15 (20,0 %) osob alespoň 1 případ vyrážky, 4 ženy (9,8 %) a 11 mužů (32,4 %).

Lentikulární opacita

U jednoho pacienta se vyskytl nežádoucí účinek lentikulární opacity.

Změny chování

Většina případů změn chování byla hlášena u mladších dětí ve věku 2-5 let.

Jiné zvláštní populace

S výjimkou rozdílu podle pohlaví u případů vyrážky byl bezpečnostní profil IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA všeobecně podobný u všech podskupin pacientů, včetně analýzy podle věku, hodnoty usilovně vydechnutého objemu vzduchu za 1 sekundu vyjádřené v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in one second, ppFEV₁) na začátku studie a zeměpisných oblastí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování IVA/TEZ/ELX není dostupné žádné specifické antidotum. Léčba předávkování sestává z obecných podpůrných opatření zahrnujících sledování životních funkcí a klinického stavu pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX32

Mechanismus účinku

ELX a TEZ jsou korektory CFTR, které se váží na různá místa proteinu CFTR a mají aditivní účinek při usnadnění zpracování a přenosu CFTR v buňce, čímž zvyšují množství proteinu CFTR na buněčném povrchu, ve srovnání s jednotlivými molekulami samostatně. IVA umocňuje pravděpodobnost otevírání kanálu tvořeného CFTR proteinem (gating) na buněčném povrchu.

Kombinovaným účinkem ELX, TEZ a IVA je zvýšené množství a funkce CFTR na buněčném povrchu, což vede ke zvýšené aktivitě CFTR, měřeno transportem chloridových iontů zprostředkovaným CFTR.

Test transportu chloridových iontů zprostředkovaného CFTR na buňkách štítné žlázy potkana kmene Fischer (FRT) exprimujících mutantní CFTR

Odpověď mutantního proteinu CFTR (v podobě transportu chloridových iontů) na IVA/TEZ/ELX byla stanovena pomocí elektrofyziologických studií provedených v Ussingově komůrce s využitím panelu buněčných linií FRT transfekovaných jednotlivými mutacemi CFTR. Použití IVA/TEZ/ELX zvýšilo transport chloridových iontů v buňkách FRT exprimujících vybrané mutace CFTR.

Prahová hodnota odpovědi CFTR (v podobě transportu chloridových iontů) in vitro byla stanovena jako čistý nárůst o nejméně 10 % normálu oproti výchozí hodnotě, protože je prediktivní, nebo lze očekávat, že předpoví klinickou odpověď. U jednotlivých mutací nekoreluje velikost čisté změny oproti výchozímu stavu v transportu chloridových iontů zprostředkovaném CFTR in vitro s velikostí klinické odpovědi.

Na základě in vitro údajů získaných s využitím FRT buněk je pravděpodobné, že přítomnost jedné mutace CFTR odpovídající na podání IVA/TEZ/ELX povede u CF ke klinické odpovědi.

Tabulka 5 uvádí seznam mutací CFTR zahrnutých do indikace k léčbě přípravkem Kaftrio. Výskyt mutací CFTR uvedených v této tabulce nemá nahrazovat diagnózu cystické fibrózy, ani nemá být jediným určujícím faktorem při předepisování léčby.

Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů

přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem.

Každá jednotlivá diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení, protože existuje značná variabilita fenotypu u pacientů se stejným genotypem.

^⁎ Mutace podpořené klinickými údaji.

^† Mutace podpořené údaji z reálné praxe u ≥ 5 pacientů.

^‡ Komplexní/složené mutace, kde se na jedné alele genu pro CFTR vyskytuje více mutací; ty jsou přítomny nezávisle na přítomnosti mutací na druhé alele.

Mutace bez anotace jsou zahrnuty na základě testu provedeného na buňkách FRT, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi.

Farmakodynamické účinky

Účinky na množství chloridových iontů v potu

Ve studii 445-102 (pacienti s mutací F508del na jedné alele a mutací na druhé alele, která předurčuje buď žádnou produkci CFTR proteinu, nebo CFTR protein, který netransportuje chloridové ionty a neodpovídá na jiné modulátory CFTR [IVA a TEZ/IVA] in vitro) bylo ve 4. týdnu pozorováno snížení hladiny chloridových iontů v potu oproti výchozí hodnotě a toto snížení přetrvalo po dobu 24 týdnů léčby. Léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve

1. 24. týdnu oproti výchozí hodnotě IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s placebem byl -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3; p < 0,0001).

Ve studii 445-103 (pacienti homozygotní nosiči mutace F508del) byl léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve 4. týdnu oproti výchozí hodnotě IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; p < 0,0001).

Ve studii 445-104 (pacienti heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace na druhé alele s defektem otevírání kanálu nebo reziduální aktivitou CFTR) byla průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině užívající IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; p < 0,0001). Léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s kontrolní skupinou (skupina IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA) byl -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1; -20,1; p < 0,0001).

Ve studii 445-106 (pacienti ve věku od 6 let do méně než 12 let, kteří jsou homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí) byla průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu (n = 60) oproti výchozí hodnotě (n = 62) -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2)^*. Průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu ve 12. týdnu (n = 59) oproti výchozí hodnotě byla -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1). ^* Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy, především od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií COVID-19. Údaje z 12. týdne byly pandemií ovlivněny méně.

Ve studii 445-116 (pacienti ve věku od 6 let do méně než 12 let, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí) měla léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s placebem za následek pokles množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu. Průměrný léčebný rozdíl (stanovený metodou nejmenších čtverců) absolutní změny množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA oproti skupině s placebem byl -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominální hodnota p < 0,0001).

Ve studii 445-124 (pacienti ve věku od 6 let s kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX [viz tabulka 6]) byla průměrná absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu ve

1. 24. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnání s placebem -28,3 mmol/l (95% CI: -32,1; -24,5 mmol/l; p < 0,0001).

Účinky na kardiovaskulární systém

Účinek na QT interval

Při dávkách do 2násobku maximální doporučené dávky ELX a do 3násobku maximální doporučené dávky TEZ a IVA nebyl u zdravých jedinců interval QT/QTc prodloužen v klinicky významném rozsahu.

Srdeční frekvence

Ve studii 445-102 bylo u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX pozorováno průměrné snížení srdeční frekvence o 3,7 až 5,8 tepů za minutu (beats per minute, bpm) oproti výchozí hodnotě (76 bpm).

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u pacientů s CF byla prokázána v šesti studiích fáze 3. Pacienti zahrnutí v těchto studiích byli homozygotními nosiči mutace F508del nebo heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí (MF), defektem otvírání kanálu, nebo reziduální aktivitou CFTR na druhé alele. Do studie 445-124 byli zařazeni pacienti s alespoň jednou kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (viz tabulka 6).

Studie 445-102 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů u pacientů s mutací F508del na jedné alele a MF mutací na druhé alele. Pacienti s CF vhodní pro účely této studie museli být buď nositeli mutací třídy I předurčující nulovou produkci CFTR (zahrnující nonsense mutace, kanonické sestřihové mutace, frameshift mutace (inzerce, delece) spočívající v malém (≤ 3 nukleotidy) nebo větším (> 3 nukleotidy) posunu čtecího rámce), nebo missense mutací, které vedou k produkci CFTR proteinu, který neumožňuje transport chloridových iontů a neodpovídá na IVA a TEZ/IVA in vitro. Nejčastější alely s minimální funkcí hodnocené ve studii byly G542X, W1282X, R553X a R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A a 1898+1G→A; 3659delC a 394delTT; CFTRdele2,3; a N1303K, I507del, G85E, R347P a R560T. Pro podávání placeba nebo IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA bylo randomizováno celkem 403 pacientů ve věku od 12 let (průměrný věk 26,2 roku). Pacienti měli ppFEV₁ při screeningu v rozmezí 40 - 90 %. Průměrná hodnota ppFEV₁ na začátku studie byla 61,4 % (rozmezí: 32,3 %; 97,1 %).

Studie 445-103 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v délce 4 týdnů u pacientů, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del. Celkem 107 pacientům ve věku od 12 let (průměrný věk 28,4 roku) byl nasazen TEZ/IVA v kombinaci s IVA během otevřeného zaváděcího (run-in) období v délce 4 týdnů, a poté byli randomizováni a byl jim podán buď IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA během dvojitě zaslepeného období léčby v délce 4 týdnů. Pacienti měli ppFEV₁ při screeningu mezi 40-90 %. Průměrná hodnota ppFEV₁ na začátku studie, po zaváděcím období užívání, byla 60,9 % (rozmezí: 35,0 %; 89,0 %).

Studie 445-104 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v délce 8 týdnů u pacientů, kteří byli heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace na druhé alele s defektem otevírání kanálků (gating) nebo reziduální aktivitou CFTR (RF). Celkem 258 pacientům ve věku od 12 let (průměrný věk 37,7 roku) byl podávaný buď IVA (F/gating), nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA (F/RF) během otevřeného zaváděcího (run-in) období v délce 4 týdnů a pacientům s genotypem F/R117H byl podáván IVA během zaváděcího období. Pacienti byli poté randomizováni k léčbě buď IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, nebo pokračující léčbě modulátorem CFTR, který dostávali během zaváděcího období. Pacienti měli při screeningu ppFEV₁ mezi 40-90 %. Průměrná výchozí hodnota ppFEV₁, po zaváděcím období, byla 67,6 % (rozmezí: 29,7 %, 113,5 %).

Studie 445-106 byla otevřená studie v délce 24 týdnů u pacientů, kteří byli homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí. Celkem 66 pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let (průměrný věk na začátku studie 9,3 let) byly podávány dávky založené na tělesné hmotnosti. Pacientům s tělesnou hmotností < 30 kg na začátku studie byly podávány dvě tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientům s tělesnou hmotností ≥ 30 kg na začátku studie byly podávány dvě tablety IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Hodnota ppFEV₁ při screeningu byla u pacientů ≥ 40 % a jejich tělesná hmotnost ≥15 kg. Průměrná hodnota ppFEV₁ na začátku studie byla 88,8 % (rozmezí: 39,0 %; 127,1 %).

Studie 445-116 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let (průměrný věk na počátku studie 9,2 let) kteří byli heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí. Celkem 121 pacientů bylo randomizováno do skupiny buď s placebem nebo s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacientům, kterým byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA a na začátku studie měli tělesnou hmotnost < 30 kg, byly podávány dvě tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientům, kteří měli na začátku studie tělesnou hmotnost ≥ 30 kg, byly podávány dvě tablety IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Při screeningu měli pacienti hodnotu ppFEV₁ ≥ 70 % [průměrná hodnota ppFEV₁ na začátku studie 89,3 % (rozmezí: 44,6 %; 121,8 %)], výsledný LCI_2,5 ≥ 7,5 [průměr LCI_2,5 na začátku studie 10,01 (rozmezí: 6,91; 18,36)] a vážili ≥ 15 kg.

Studie 445-124 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie s paralelními skupinami v délce 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let. Pro studii byli způsobilí pacienti s alespoň jednou kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (viz tabulka 6), u kterých se nevyskytovala vylučující (jiná na IVA/TEZ/ELX odpovídající) mutace.

Do studie bylo zařazeno celkem 307 pacientů, kterým byla podávána dávka podle jejich věku a tělesné hmotnosti. Pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let s tělesnou hmotností na začátku studie < 30 kg (n = 31) byl podáván ELX 100 mg jednou denně / TEZ 50 mg jednou denně / IVA 75 mg každých 12 hodin. Pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let s tělesnou hmotností na začátku studie ≥ 30 kg byl podáván ELX 200 mg jednou denně / TEZ 100 mg jednou denně / IVA 150 mg každých 12 hodin. Pacientům ve věku od 12 let na začátku studie byl podáván ELX 200 mg jednou denně / TEZ 100 mg jednou denně / IVA 150 mg každých 12 hodin. Při screeningu měli pacienti ve věku od 6 let hodnotu ppFEV₁ ≥ 40 % a ≤ 100 %. Průměrná hodnota ppFEV₁ na začátku studie byla 67,7 % (rozmezí: 34,0 %; 108,7 %).

Pacienti v těchto studiích pokračovali v léčbě CF (např. bronchodilatancii, inhalačními antibiotiky, dornázou alfa a hypertonickým roztokem chloridu sodného), ale přerušili veškerou předešlou léčbu modulátory CFTR s výjimkou hodnocených léčivých přípravků. Pacienti měli potvrzenou diagnózu CF.

Studie CFD-016 byla observační, retrospektivní studie hodnotící klinické výstupy z reálné praxe u pacientů ve věku od 6 let. U pacientů se vyskytovala alespoň jedna mutace odpovídající na IVA/TEZ/ELX a nevyskytovala se u nich mutace F508del. Bylo hodnoceno celkem 422 pacientů s celkem 82 mutacemi non-F508del odpovídajícími na IVA/TEZ/ELX. Průměrná hodnota ppFEV₁ na začátku studie byla 74,15 %.

Pacienti, kteří měli infekci plic s kolonizací mikroorganismy přispívajícími k rychlejšímu zhoršení stavu plic, včetně, ale ne výhradně, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus, nebo kteří měli při screeningu zvýšenou hodnotu jaterních testů (ALT, AST, ALP nebo GGT ≥ 3 × ULN nebo celkový bilirubin ≥ 2× ULN), byli ze studií 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 a 445-124 vyloučeni. Pacienti ve studiích 445-102 a 445-103 byli způsobilí k převedení do otevřené prodloužené studie v délce 192 týdnů (studie 445-105).

Pacienti ve studiích 445-104, 445-106, 445-116 a 445-124 byli způsobilí k převedení do samostatných otevřených prodloužených studií.

Studie 445-102

Ve studii 445-102 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV₁ ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě. Léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA ve srovnání s placebem měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV₁ o 14,3 procentního bodu (95% CI: 12,7; 15,8; p < 0,0001) (viz tabulka 7). Průměrné zlepšení hodnoty ppFEV₁ bylo pozorováno při prvním hodnocení 15. den a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Zlepšení hodnot ppFEV₁ bylo pozorováno bez ohledu na věk, hodnotu ppFEV₁ na začátku studie, pohlaví a zeměpisnou oblast.

Celkem 18 pacientů užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA mělo na začátku studie ppFEV₁ < 40 procentních bodů. Bezpečnost a účinnost v této podskupině byly shodné s těmi, které byly pozorovány v celkové populaci. Průměrný léčebný rozdíl v této podskupině u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s pacienty s placebem pro absolutní změnu hodnoty ppFEV₁ do 24. týdne byl 18,4 procentního bodu (95% CI: 11,5; 25,3).

Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků naleznete v tabulce 7.

Studie 445-103

Ve studii 445-103 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV₁ ve 4. týdnu dvojitě zaslepeného léčebného období oproti výchozí hodnotě. Léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA ve srovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV₁ o 10,0 procentních bodů (95% CI: 7,4; 12,6; p < 0,0001) (viz tabulka 8). Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV₁ na začátku studie a zeměpisnou oblast.

Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků v celkové hodnocené populaci viz tabulka 8.

V post hoc analýze pacientů s nedávným použitím (N = 66) a bez nedávného použití (N = 41) modulátoru CFTR bylo pozorováno zlepšení ppFEV₁ o 7,8 procentního bodu (95% CI: 4,8; 10,8), respektive 13,2 procentního bodu (95% CI): 8,5; 17,9).

Studie 445-104

Ve studii 445-104 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV₁ v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě v rámci skupiny IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV₁ oproti výchozí hodnotě o 3,7 procentního bodu (95% CI: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (viz tabulka 9). Celkové zlepšení hodnot ppFEV₁ bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV₁ na začátku studie, zeměpisnou oblast a skupiny genotypů (F/gating nebo F/RF).

Souhrn primárních a sekundárních výsledků v celkové hodnocené populaci viz tabulka 9.

V analýze podskupiny pacientů s genotypem F/gating byl léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA (N = 50) v porovnání s IVA (N = 45) pro průměrnou absolutní změnu hodnoty ppFEV₁ 5,8 procentního bodu (95% CI: 3,5; 8,0). V analýze podskupiny pacientů s genotypem F/RF byl léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA (N = 82) v porovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA (N = 81) pro průměrnou absolutní změnu hodnoty ppFEV₁ 2,0 procentní body (95% CI: 0,5; 3,4). Výsledky podskupin genotypů F/gating a F/RF pro zlepšení hladiny chloridových iontů v potu a skóre respirační domény CFQ-R byly v souladu s celkovými výsledky.

Studie 445-105

Otevřená prodloužená studie 445-105 v délce 192 týdnů hodnotila bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacientům, kteří přešli ze studií 445-102 (N = 399) a 445-103 (N = 107), byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA.

Ve studii 445-105 bylo u pacientů z kontrolních skupin v základních studiích zjištěno zlepšení cílových parametrů účinnosti, které odpovídalo zlepšení pozorovanému u osob, kterým byl v základních studiích podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacienti z kontrolních skupin i pacienti, kterým byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v základních studiích, vykazovali trvalé zlepšení. Sekundární cílové parametry účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10.

Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F)

ppFEV₁: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fobrosis questionnaire - revised); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); n = velikost dílčího vzorku

^* Výchozí hodnota = výchozí hodnota v základní studii

^† U subjektů, které byly randomizovány do skupiny IVA/TEZ/ELX, zahrnuje kumulativní období účinnosti trojkombinace údaje ze základních studií až po 192 týdnů léčby ve studii 445-105 (N = 255, včetně 4 pacientů, kteří nepřešli do studie 445-105). U osob, které byly randomizovány do skupiny placebo nebo TEZ/IVA, zahrnuje kumulativní období účinnosti trojkombinace pouze údaje za 192 týdnů léčby ve studii 445-105 (N = 255).

Studie 445-124

Byla hodnocena bezpečnost a účinnost IVA/TEZ/ELX u 307 pacientů s CF ve věku od 6 let bez mutace F508del, ale s kvalifikující mutací CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (studie 445-124).

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii 445-124 byla průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV₁ od výchozí hodnoty do 24. týdne. Sekundárními cílovými parametry byly absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu, skóre respirační domény CFQ-R, růstové parametry (BMI, tělesná hmotnost) a počet případů plicní exacerbace. Souhrn primárních a sekundárních parametrů účinnosti uvádí tabulka 11.

Studie CFD-016

Do studie CFD-016 bylo zařazeno 422 pacientů s CF s homozygotní mutací non-F508del, kteří byli nosiči alespoň jedné mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě údajů získaných in vitro s využitím FRT. Po době sledování s mediánem 1,31 roku byla průměrná změna hodnoty ppFEV₁ 4,53 % (95% CI: 3,5; 5,56). Téměř u všech podskupin podle mutace CFTR, které zahrnovaly ≥ 5 pacientů, došlo během daného období ke zlepšení hodnoty ppFEV₁, kromě podskupiny s mutací R74W.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku od 6 let do < 12 let

Studie 445-106

Ve studii 445-106 byly primární cílové parametry bezpečnost a snášenlivost hodnoceny po dobu 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let. Sekundárními cílovými parametry bylo hodnocení farmakokinetiky a účinnosti.

Souhrn sekundárních výsledků účinnosti naleznete v tabulce 12.

Studie 445-107

Studie 445-107 je dvoufázová (část A a část B) otevřená prodloužená studie v délce 192 týdnů na hodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby IVA/TEZ/ELX u pacientů, kteří dokončili studii 445-106. Cílové parametry účinnosti byly uvedeny jako sekundární cílové parametry. Závěrečná analýza této studie byla provedena u 64 pediatrických pacientů ve věku od 6 let. Během dalších 192 týdnů léčby byla zaznamenána setrvalá zlepšení hodnot ppFEV₁, množství chloridových iontů v potu, skóre respirační domény CFQ-R a LCI_2.5, což bylo konzistentní s výsledky pozorovanými ve studii 445-106.

Studie 445-116

Ve studii 445-116 měla léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let za následek statisticky významné zlepšení primárního cílového parametru (LCI_2,5) v průběhu 24 týdnů. Průměrný léčebný rozdíl (stanovený metodou nejmenších čtverců) absolutní změny LCI_2,5 ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA oproti placebu byl -2,26 (95% CI: -2,71; -1,81; p < 0,0001).

Studie 445-124

Ve studii 445-124 byla hodnocena bezpečnost a účinnost IVA/TEZ/ELX u pacientů s CF ve věku od 6 let bez mutace F508del. U 31 pacientů ve věku 6-12 let byla provedena post hoc analýza účinnosti, 23 z těchto pacientů dostávalo IVA/TEZ/ELX. Průměrná změna (SD) oproti výchozí hodnotě byla 10,2 % (16,2) v případě ppFEV₁ a -37,7 (18,8) mmol/l v případě hladiny chloridových iontů v potu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ELX, TEZ a IVA je u zdravých dospělých osob a pacientů s CF podobná. Po zahájení podávání ELX a TEZ jednou denně a IVA dvakrát denně dosáhly plazmatické koncentrace ELX, TEZ a IVA ustáleného stavu přibližně za 7 dnů u ELX, za 8 dnů u TEZ a za 3 až 5 dnů u IVA. Při podávání IVA/TEZ/ELX po dosažení ustáleného stavu je akumulační poměr ELX přibližně 3,6, TEZ přibližně 2,8 a IVA přibližně 4,7. Klíčové farmakokinetické parametry ELX, TEZ a IVA v ustáleném stavu u pacientů s CF ve věku od 12 let jsou uvedeny v tabulce 13.

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost ELX při perorálním podání po jídle je přibližně 80 %. ELX se absorbuje s mediánem (rozmezím) času do dosažení maximální koncentrace (t_max) přibližně 6 hodin (4 hodiny až 12 hodin), zatímco medián (rozmezí) t_max TEZ je přibližně 3 hodiny (2 hodiny až 4 hodiny) a IVA je přibližně 4 hodiny (3 hodiny až 6 hodin).Expozice ELX (AUC) vzrostla přibližně 1,9násobně až 2,5násobně při podání s jídlem se středním množstvím tuku v porovnání s podmínkami nalačno. Expozice IVA (AUC) vzrostla přibližně 2,5násobně až 4,0násobně při podání s jídlem s obsahem tuku v porovnání s podmínkami nalačno, zatímco podání jídla nemělo žádný účinek na expozici TEZ (viz bod 4.2).

Vzhledem k tomu, že expozice přípravku ELX byla po podání granulí IVA/TEZ/ELX přibližně o 20 % nižší než u referenčních tablet IVA/TEZ/ELX, nejsou tyto přípravky považovány za zaměnitelné.

Distribuce

ELX se z > 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy a TEZ se váže na bílkoviny krevní plazmy přibližně z 99 %, v obou případech převážně na albumin. IVA se přibližně z 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy, převážně na albumin a také na alfa-1-kyselý glykoprotein a lidský gamaglobulin. Po perorálním podávání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byla průměrná hodnota (± směrodatná odchylka [standard deviation, SD]) zdánlivého distribučního objemu ELX, TEZ a IVA 53,7 l (17,7); 82,0 l (22,3), respektive 293 l (89,8). ELX, TEZ ani IVA nevstupují přednostně do lidských erytrocytů.

Biotransformace

ELX je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání jedné dávky 200 mg ¹⁴C-ELX zdravým mužům byl jediným hlavním cirkulujícím metabolitem M23-ELX. Metabolit M23-ELX má podobnou účinnost jako ELX a považuje se za farmakologicky aktivní.

TEZ je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání jedné dávky 100 mg ¹⁴C-TEZ zdravým mužům byly třemi hlavními cirkulujícími metabolity TEZ u člověka M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ. Metabolit M1-TEZ má podobnou účinnost jako TEZ a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M2-TEZ vykazuje o mnoho méně farmakologické aktivity než TEZ nebo M1-TEZ a metabolit M5-TEZ se nepovažuje za farmakologicky aktivní. Další minoritní cirkulující metabolit, M3-TEZ, se tvoří přímou glukuronidací TEZ.

IVA je u člověka také výrazně metabolizován. In vitro a in vivo údaje naznačují, že je IVA převážně metabolizován prostřednictvím CYP3A4/5. Dvěma hlavními metabolity IVA u člověka jsou M1-IVA a M6-IVA. M1-IVA má přibližně šestinovou účinnost IVA a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M6-IVA není považován za farmakologicky aktivní.

Účinek heterozygotního genotypu CYP3A4*22 na expozici TEZ, IVA a ELX je konzistentní s účinkem souběžného podávání slabého inhibitoru CYP3A4, které není klinicky relevantní. Není nutná žádná úprava dávek TEZ, IVA nebo ELX. Očekává se, že účinek u pacientů s homozygotním genotypem CYP3A4*22 je silnější. Nicméně, u těchto pacientů nejsou k dispozici žádné údaje.

Eliminace

Po opakovaném podávání dávek po jídle byly průměrné hodnoty (±SD) zdánlivé clearance v ustáleném stavu ELX 1,18 (0,29) l/h, TEZ 0,79 (0,10) l/h a IVA 10,2 (3,13) l/h. Průměrné (SD) terminální poločasy ELX, TEZ a IVA po podání tablet s fixní kombinací IVA/TEZ/ELX jsou přibližně 24,7 (4,87) hodiny; 60,3 (15,7) hodiny, respektive 13,1 (2,98) hodiny. Průměrný (SD) efektivní poločas tablet s fixní kombinací IVA/TEZ/ELX je 11,9 (3,79) hodiny.

Po perorálním podání samotného ¹⁴C-ELX se většina ELX (87,3 %) vyloučila ve stolici, přednostně ve formě metabolitů.

Po perorálním podání samotného ¹⁴C-TEZ se většina dávky (72 %) vyloučila ve stolici (v nezměněné formě nebo jako M2-TEZ) a přibližně 14 % bylo zjištěno v moči (převážně jako M2-TEZ), což má za následek průměrné celkové vyloučení 86 % do 26 dnů po podání dávky.

Po perorálním podání samotného ¹⁴C-IVA se většina IVA (87,8 %) po metabolické přeměně vylučovala ve stolici.

Exkrece ELX, TEZ a IVA močí v nezměněné formě byla zanedbatelná.

Porucha funkce jater

ELX samotný nebo v kombinaci s TEZ a IVA nebyl hodnocen u osob s těžkou poruchou funkce jater (třídy C podle Childa-Pugha, skóre 10 - 15). Po opakovaném podávání ELX, TEZ a IVA po dobu 10 dnů měly osoby se středně těžkou poruchou funkce jater (třídy B podle Childa-Pugha, skóre 7 - 9) přibližně o 25 % vyšší AUC a 12 % vyšší C_max pro ELX, o 73 % vyšší AUC a 70 % vyšší C_max pro M23-ELX, o 20 % vyšší AUC, ale podobné C_max pro TEZ, o 22 % nižší AUC a 20 % nižší C_max pro M1-TEZ a 1,5násobně vyšší AUC a o 10 % vyšší C_max pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů. Účinek středně těžké poruchy funkce jater na celkovou expozici (založeno na součtu hodnot ELX a jeho metabolitu M23-ELX) byl o 36 % vyšší AUC a o 24 % vyšší C_max v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

Tezakaftor a ivakaftor

Po opakovaném podávání TEZ a IVA po dobu 10 dnů měli pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o 36 % vyšší AUC a o 10 % vyšší C_max pro TEZ a 1,5násobně vyšší AUC, ale podobné C_max pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů.

Ivakaftor

Ve studii se samotným IVA měly osoby se středně těžkou poruchou funkce jater podobné C_max pro IVA, ale přibližně 2násobně vyšší AUC_0-∞ pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů.

Porucha funkce ledvin

ELX samotný nebo v kombinaci s TEZ a IVA nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin [odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate, eGFR) méně než 30 ml/min] ani u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění.

Ve studii farmakokinetiky s ELX, TEZ a IVA u člověka byla zaznamenána minimální eliminace ELX, TEZ a IVA močí (pouze 0,23 %, 13,7 % [0,79 % v nezměněné formě], respektive 6,6 % z celkové radioaktivity).

Na základě populační farmakokinetické (PK) analýzy byla expozice ELX u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (N = 75; eGFR 60 až méně než 90 m/min) podobná vzhledem k expozici u osob s normální funkcí ledvin (N = 341; eGFR 90 ml/min nebo vyšší).

Populační farmakokinetická analýza provedená u 817 pacientů, kterým byl podáván TEZ samotný nebo v kombinaci s IVA v klinických studiích fáze 2 nebo fáze 3, naznačily, že lehká porucha funkce ledvin (N = 172, eGFR 60 až méně než 90 m/min) a středně těžká porucha funkce ledvin (N = 8, eGFR 30 až méně než 60 ml/min) neměly významný vliv na clearance TEZ (viz body 4.2 a 4.4).

Pohlaví

Farmakokinetické parametry ELX (244 mužů srovnávaných se 174 ženami), TEZ a IVA jsou u mužů a žen podobné.

Rasa

Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy příslušníků europoidní rasy (N = 373) a jiné než europoidní rasy (N = 45) neměla rasa žádný klinicky významný účinek na expozici ELX. V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 30 osob černošské populace nebo Afroameričanů, 1 osoba s heterogenním rasovým původem a 14 osob jiného etnického původu (žádní pacienti asijské rasy).

Velmi omezené farmakokinetické údaje naznačují, že u pacientů europoidní rasy (N = 652) a jiné než europoidní rasy (N = 8) jsou expozice TEZ srovnatelné. V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 5 pacientů černošské populace nebo Afroameričanů a 3 původní obyvatelé Havaje nebo jiných tichomořských ostrovů.

Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy neměla rasa žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku IVA u pacientů europoidní rasy (N = 379) a jiné než europoidní rasy (N = 29). V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 27 Afroameričanů a 2 pacienti asijské rasy.

Starší pacienti

Do klinických hodnocení IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nebyl zařazen dostatečný počet pacientů starších 65 let, aby mohlo být zjištěno, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi u mladších dospělých pacientů (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace

Expozice ELX, TEZ a IVA zjištěné za pomoci populační farmakokinetické analýzy, které byly pozorovány ve studiích fáze 3, jsou uvedeny podle věkových skupin v tabulce 14. Expozice ELX, TEZ a IVA u pacientů ve věku od 6 let do méně než 18 let jsou v rozmezí pozorovaném u pacientů ve věku od 18 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Elexakaftor

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Fertilita a těhotenství

Hladina bez pozorovaného nežádoucího účinku (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) na fertilitu byla 55 mg/kg/den (2násobek maximální doporučené dávky pro člověka [maximum recommended human dose, MRHD] na základě součtu AUC ELX a jeho metabolitu) u samců potkanů a 25 mg/kg/den (4násobek MRHD na základě součtu AUC ELX a jeho metabolitu) u samic potkanů. V dávkách převyšujících maximální tolerovanou dávku (maximum tolerated dose, MTD) koreluje u potkanů degenerace a atrofie semenných kanálků s oligospermií/aspermií a výskytem zbytků buněk v nadvarlatech. Ve varlatech psů byla u samců, kterým byl podáván ELX v dávce 14 mg/kg/den (15násobek MRHD na základě součtu AUC ELX a jeho metabolitu), přítomna minimální nebo mírná, oboustranná degenerace/atrofie semenotvorných kanálků, která během doby zotavení nevymizela, avšak byla bez dalších následků. Význam těchto nálezů ve vztahu k člověku není znám.

ELX nebyl v dávce 40 mg/kg/den u potkanů a v dávce 125 mg/kg/den u králíků teratogenní (přibližně 9násobek, respektive 4násobek, MRHD na základě součtu AUC ELX a jeho metabolitu [pro potkana] a AUC ELX [pro králíka]), kde byly nálezy ovlivňující vývoj omezeny pouze na nižší průměrnou tělesnou hmotnost plodu u dávky ≥ 25 mg/kg/den.

U březích potkanů byl pozorován přestup ELX přes placentu.

Tezakaftor

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U březích potkanů byl pozorován přestup TEZ přes placentu.

Studie juvenilní toxicity na potkanech vystavených působení v 7. až 35. postnatálním dni (PND 7-35) prokázaly mortalitu a agonii i při nízkých dávkách. Zjištění souvisela s dávkou a obecně byla závažnější, pokud bylo podávání tezakaftoru zahájeno časněji v postnatálním období. Expozice u potkanů v období PND 21-49 nevykazovala toxicitu ani při nejvyšší dávce, která byla přibližně dvojnásobkem zamýšlené expozice u člověka. Tezakaftor a jeho metabolit, M1-TEZ, jsou substráty P-glykoproteinu. Nižší hladiny aktivity P-glykoproteinu v mozku u mladších potkanů měly za následek vyšší hladiny tezakaftoru a M1-TEZ v mozku. Tato zjištění pravděpodobně nejsou relevantní pro indikovanou pediatrickou populaci ve věku od 2 let, u níž jsou hladiny exprese P-glykoproteinu ekvivalentní hladinám pozorovaným u dospělých.

Ivakaftor

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Fertilita a těhotenství

NOAEL fertility byla 100 mg/kg/den (5násobek maximální MRHD na základě součtu AUC IVA a jeho metabolitů) u samců potkanů a 100 mg/kg/den (3násobek MRHD na základě součtu AUC IVA a jeho metabolitů) u samic potkanů.

V prenatální a postnatální studii došlo působením IVA ke snížení indexů přežití a laktace a ke snížení tělesné hmotnosti mláďat. Hodnota NOAEL pro životaschopnost a růst potomků je na úrovni hladiny expozice odpovídající přibližně 3násobku systémové expozice IVA a jeho metabolitů u dospělých osob v MRHD. U březích potkanů a králíků byl pozorován přestup IVA přes placentu.

Studie s juvenilními zvířaty

Nálezy katarakty byly pozorovány u juvenilních potkanů, kterým byl od 7. dne do 35. dne po porodu podáván IVA vyvolávající hladiny expozice odpovídající 0,21násobku MRHD vycházející ze systémové expozice IVA a jeho metabolitů. Tento nález nebyl pozorován u plodů samic potkanů, kterým byl podáván IVA od 7. dne do 17. dne březosti, u mláďat potkanů, která byla exponovaná IVA příjmem mléka do 20. dne po porodu, u potkanů ve věku 7 týdnů ani u psů ve věku 3,5 až 5 měsíců léčených IVA. Potenciální význam těchto zjištění pro člověka není znám (viz bod 4.4).

Ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor

Kombinované studie toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů, jejichž součástí bylo souběžné podávání ELX, TEZ a IVA za účelem posouzení potenciálu aditivní a/nebo synergické toxicity, neodhalily žádné neočekávané toxicity ani interakce. Potenciál synergické toxicity na reprodukci samců nebyl hodnocen.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Hypromelóza (E 464)

Acetát-sukcinát hypromelózy

Natrium-lauryl-sulfát (E 487)

Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)

Mikrokrystalická celulóza (E 460(i))

Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety

Hypromelóza (E 464)

Hyprolóza (E 463)

Oxid titaničitý (E 171)

Mastek (E 553b)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety

4 roky

Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr tvořený vrstvou PCTFE (polychlortrifluorethylenu) laminovanou k vrstvě PVC (polyvinylchloridu), uzavřený krycí fólií blistru.

Velikost balení: 56 tablet (4 blistrové karty po 14 tabletách).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665,

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1468/001

EU/1/20/1468/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. srpna 2020.

Datum posledního prodloužení registrace: 22. května 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kaftrio 60 mg / 40 mg / 80 mg granule v sáčku

Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg granule v sáčku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Kaftrio 60 mg / 40 mg / 80 mg granule v sáčku

Jeden sáček obsahuje 60 mg ivakaftoru, 40 mg tezakaftoru a 80 mg elexakaftoru.

Pomocná látka se známým účinkem

Jeden sáček obsahuje 188,6 mg monohydrátu laktózy.

Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg granule v sáčku

Jeden sáček obsahuje 75 mg ivakaftoru, 50 mg tezakaftoru a 100 mg elexakaftoru.

Pomocná látka se známým účinkem

Jeden sáček obsahuje 235,7 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Granule v sáčku (granule)

Bílé až téměř bílé granule o průměru přibližně 2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Granule přípravku Kaftrio jsou v kombinovaném režimu s ivakaftorem indikovány k léčbě cystické fibrózy (cystic fibrosis, CF) u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let, kteří mají alespoň jednu mutaci jiné třídy než I v genu pro transmembránový regulátor vodivosti (CFTR) (viz body 4.2 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Kaftrio smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou CF. Pokud je genotyp pacienta neznámý, je nutné použít přesnou a validovanou metodu genotypizace, aby bylo možné potvrdit přítomnost alespoň jedné mutace CFTR, která je na základě klinických a/nebo in vitro údajů (pomocí genotypové analýzy) responzivní (viz bod 5.1). Přípravek Kaftrio má být používán pouze u pacientů s diagnózou CF. Diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení.

Existuje omezený počet pacientů, u nichž se vyskytují mutace neuvedené v tabulce 5, které mohou odpovídat na léčbu přípravkem Kaftrio. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem. Do této skupiny nespadají pacienti se dvěma mutacemi třídy I (nulovými mutacemi, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR), protože se neočekává, že by u nich došlo k odpovědi na léčbu modulátorem (viz body 4.1, 4.4 a 5.1).

U všech pacientů se doporučuje stanovit hladiny aminotransferáz (ALT a AST) a hladiny celkového bilirubinu před zahájením léčby, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně každý rok. U pacientů s anamnézou onemocnění jater nebo se zvýšenými hladinami aminotransferáz v anamnéze je nutné zvážit častější sledování (viz bod 4.4.)

Dávkování

Dávky pro pediatrické pacienty ve věku od 2 let do méně než 6 let se podávají podle tabulky 1.

Ranní a večerní dávka se užívají s časovým odstupem přibližně 12 hodin, s jídlem s obsahem tuku (viz Způsob podání).

Vynechaná dávka

Pokud od doby, kdy pacient ranní nebo večerní dávku obvykle užívá, uplynulo 6 hodin nebo méně, má pacient vynechanou dávku užít co nejdříve a dále pokračovat v původním schématu.

Pokud uplynulo více než 6 hodin od:

• vynechané ranní dávky, má pacient vynechanou dávku užít co nejdříve a nemá užívat večerní dávku. Další plánovanou ranní dávku má užít v obvyklém čase.

  NEBO

• vynechané večerní dávky, nemá pacient vynechanou dávku užívat. Další plánovanou ranní dávku má užít v obvyklém čase.

Ranní a večerní dávky se nesmí užívat ve stejnou dobu.

Souběžné použití inhibitorů CYP3A

Při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A (např. flukonazolem, erythromycinem, verapamilem) nebo silnými inhibitory CYP3A (např. ketokonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, telithromycinem a klarithromycinem) má být dávka snížena podle tabulky 2 (viz body 4.4 a 4.5).

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Léčba pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa a Pugha) se nedoporučuje. U pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let se středně těžkou poruchou funkce jater se má použití přípravku Kaftrio zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska nutné a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky. Pokud je použit, má se používat s opatrností a ve snížené dávce (viz tabulka 3).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) nebyly provedeny žádné studie, ale očekává se u nich vyšší expozice než u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být přípravkem Kaftrio léčeni.

Pro pacienty s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Childa a Pugha) není doporučena žádná úprava dávky (viz tabulka 3) (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin není doporučená žádná úprava dávky. S použitím u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění nejsou žádné zkušenosti (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Kaftrio v kombinaci s ivakaftorem (IVA) u dětí ve věku do 2 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání. Celý obsah sáčku granulí je třeba smíchat s jednou čajovou lžičkou (5 ml) měkké stravy nebo tekutiny vhodné pro daný věk a směs zcela zkonzumovat. Pokrm či nápoj má mít pokojovou či nižší teplotu. Každý sáček je určen pouze k jednorázovému podání. Bylo prokázáno, že po smíchání je přípravek stabilní po dobu jedné hodiny, a proto má být v tomto rozmezí zkonzumován. Mezi měkké pokrmy nebo tekutiny patří například pyré z ovoce nebo zeleniny, jogurt, voda, mléko nebo džus. Těsně před podáním dávky nebo po něm je vhodné zkonzumovat jídlo nebo svačinu obsahující tuk.

Přípravek Kaftrio se musí užívat s jídlem s obsahem tuku. Příkladem jídel nebo svačin, které obsahují tuk, jsou ty připravené s máslem nebo oleji nebo obsahující vejce, sýry, ořechy, plnotučné mléko nebo maso (viz bod 5.2).

V průběhu léčby přípravkem Kaftrio je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku / léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvýšené hladiny aminotransferáz a poškození jater

Během prvních 6 měsíců léčby u pacientů s preexistujícím pokročilým onemocněním jater i bez něj byly hlášeny případy selhání jater vedoucí k transplantaci. U pacientů s CF jsou často zvýšené hladiny aminotransferáz. V klinických studiích byly zvýšené hladiny aminotransferáz pozorovány častěji u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s pacienty léčenými placebem. U pacientů užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byla tato zvýšení někdy spojována se současným zvýšením hladiny celkového bilirubinu. U všech pacientů se doporučuje stanovit hladiny aminotransferáz (ALT a AST) a hladiny celkového bilirubinu před zahájením léčby, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně každý rok (viz bod 4.2).

U pacientů s anamnézou onemocnění jater nebo se zvýšenými hladinami aminotransferáz v anamnéze je nutné zvážit častější sledování.

Pokud se u pacienta objeví klinické známky nebo příznaky poškození jater, přerušte léčbu a neprodleně stanovte hladiny aminotransferáz a celkového bilirubinu v séru. V případě, že je ALT nebo AST > 5 × horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN), nebo ALT nebo AST > 3 × ULN s hladinou celkového bilirubinu > 2 × ULN, přerušte podávání. Pečlivě sledujte výsledky laboratorních vyšetření, dokud abnormality nevymizí. Po vyřešení zvažte přínosy a rizika další léčby. Pacienty, u nichž byla léčba po přerušení obnovena, je třeba pečlivě sledovat.

U pacientů s preexistujícím pokročilým onemocněním jater se má IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA používat s opatrností a pouze v případě, že jeho předpokládaný přínos převažuje nad riziky (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Porucha funkce jater

Léčba pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má použití IVA/TEZ/ELX zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska nutné a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky. Pokud je použit, má se používat s opatrností a ve snížené dávce (vit tabulka 3).

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být IVA/TEZ/ELX léčeni (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Deprese

U pacientů léčených IVA/TEZ/ELX byly hlášeny deprese (včetně sebevražedných představ a pokusu

o sebevraždu), přičemž se obvykle objevily do tří měsíců od zahájení léčby a u pacientů s psychiatrickými poruchami v anamnéze (viz bod 4.8). V některých případech bylo po snížení dávky nebo přerušení léčby zaznamenáno zmírnění příznaků. Pacienti (a pečovatelé) mají být upozorněni na nutnost sledování výskytu depresivní nálady, sebevražedných myšlenek nebo neobvyklých změn chování, úzkostí nebo insomnie a okamžitého vyhledání lékařské pomoci v případě výskytu těchto příznaků.

Pediatrická populace

U malých dětí (ve věku 2-5 let) léčených IVA/TEZ/ELX byly hlášeny změny chování, které se obvykle objevily během prvních dvou měsíců od zahájení léčby. V některých případech bylo po ukončení léčby hlášeno zlepšení příznaků.

Porucha funkce ledvin

S použitím u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění nejsou žádné zkušenosti, proto se u této populace doporučuje postupovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Mutace, které pravděpodobně nebudou odpovídat na léčbu modulátorem

U pacientů s genotypem sestávajícím ze dvou mutací CFTR, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR (tj. dvou mutací třídy I), se neočekává, že budou na léčbu přípravkem Kaftrio odpovídat.

Klinické studie porovnávající IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA nebo IVA

Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by přímo porovnávaly IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA nebo IVA u pacientů, kteří nejsou nosiči variant F508del.

Pacienti po transplantaci orgánů

Podávání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nebylo hodnoceno u pacientů s CF, kteří podstoupili transplantaci orgánů. Proto se použití u pacientů po transplantaci nedoporučuje. Interakce s běžně používanými imunosupresivy viz bod 4.5.

Případy vyrážky

Případy vyrážky se obvykle vyskytují během prvního měsíce léčby. Většina příhod byla mírné až střední závažnosti a ve vzácných případech byla vyrážka spojena s dalšími příznaky, jako je horečka nebo otok obličeje. Ve většině případů se v podávání IVA/TEZ/ELX pokračovalo a vyrážka ustoupila bez léčby. U dětí je míra incidence vyšší než u dospělých. Incidence případů vyrážky byla také vyšší u žen v porovnání s muži, zvláště u žen používajících hormonální antikoncepci (viz bod 4.8). Při výskytu vyrážky nelze vyloučit roli hormonální antikoncepce. U pacientek užívajících hormonální antikoncepci, u kterých se objeví vyrážka, se má zvážit přerušení léčby IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA a hormonální antikoncepcí. Po ústupu vyrážky se má zvážit, zda je vhodné opětovné užívání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA bez hormonální antikoncepce. Pokud se vyrážka znovu neobjeví, lze zvážit opětovné užívání hormonální antikoncepce (viz bod 4.8).

Starší pacienti

Klinické studie s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nezahrnovaly dostatečný počet pacientů starších 65 let, aby bylo možné určit, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi u mladších dospělých. Doporučené dávkování je založeno na farmakokinetickém profilu a znalostech ze studií s tezakaftorem/ivakaftorem (TEZ/IVA) v kombinaci s IVA a s IVA v monoterapii (viz bod 5.2).

Interakce s léčivými přípravky

Induktory CYP3A

Při souběžném použití induktorů CYP3A se expozice IVA významně snižuje a očekává se, že se sníží expozice ELX a TEZ, což může vést ke snížené účinnosti IVA/TEZ/ELX a IVA. Proto se souběžné užívání se silnými induktory CYP3A nedoporučuje (viz bod 4.5).

Inhibitory CYP3A

Při souběžném použití silných a středně silných inhibitorů CYP3A se expozice ELX, TEZ a IVA zvyšuje. Při souběžném použití se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku IVA/TEZ/ELX a IVA upravit (viz bod 4.5 a tabulka 2 v bodě 4.2).

Katarakta

U pediatrických pacientů léčených postupy zahrnujícími IVA byly pozorovány případy získaného zákalu čočky bez vlivu na zrak. Přestože v některých případech byly přítomny další rizikové faktory (např. použití kortikosteroidů, expozice záření), možné riziko souvislosti s léčbou IVA nelze vyloučit. U pediatrických pacientů, u kterých se zahajuje léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, se doporučují vstupní a následná oftalmologická vyšetření (viz bod 5.3).

Pomocné látky se známým účinkem

Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom sáčku, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky ovlivňující farmakokinetiku ELX, TEZ a/nebo IVA

Induktory CYP3A

ELX, TEZ a IVA jsou substráty CYP3A (IVA je citlivým substrátem CYP3A). Souběžné použití silných induktorů CYP3A může vést ke sníženým expozicím, a tedy snížené účinnosti IVA/TEZ/ELX. Souběžné podávání IVA s rifampicinem, silným induktorem CYP3A, významně snížilo plochu pod křivkou (area under the curve, AUC) IVA o 89 %. Očekává se, že expozice ELX a TEZ se při souběžném podávání se silnými induktory CYP3A také sníží; proto se souběžné podávání se silnými induktory CYP3A nedoporučuje (viz bod 4.4).

Příklady silných induktorů CYP3A:

• rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Inhibitory CYP3A

Souběžné podávání s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, zvýšilo AUC ELX 2,8násobně a AUC TEZ 4,0- až 4,5násobně. Při souběžném podávání s itrakonazolem a ketokonazolem se AUC IVA zvýšila 15,6násobně, respektive 8,5násobně. Při souběžném použití se silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku IVA/TEZ/ELX a IVA snížit (viz tabulka 2 v bodě 4.2 a bod 4.4).

Příklady silných inhibitorů CYP3A:

• ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol
• telithromycin a klarithromycin

Simulace naznačily, že při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A flukonazolem, erythromycinem a verapamilem, se může AUC ELX a TEZ zvýšit přibližně 1,9- až 2,3násobně. Při souběžném podávání s flukonazolem se AUC IVA zvýšila 2,9násobně. Při souběžném použití se středně silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku IVA/TEZ/ELX a IVA snížit (viz tabulka 2 v bodě 4.2 a bod 4.4).

Příklady středně silných inhibitorů CYP3A:

• flukonazol
• erythromycin

Při souběžném podávání s grapefruitovou šťávou, která obsahuje jednu nebo více složek, jenž středně silně inhibují CYP3A, se může zvýšit expozice ELX, TEZ a IVA. V průběhu léčby IVA/TEZ/ELX a IVA je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.2).

Ciprofloxacin

Kombinace ELX/TEZ/IVA nebyla hodnocena z hlediska souběžného používání s ciprofloxacinem. Ciprofloxacin však neměl žádný klinicky relevantní účinek na expozici TEZ nebo IVA a neočekává se, že bude mít klinicky relevantní účinek na expozici ELX. Proto není nutné upravovat dávkování při souběžném podávání IVA/TEZ/ELX s ciprofloxacinem.

Potenciál pro interakce s transportéry

Studie in vitro ukázaly, že ELX je substrátem efluxních transportérů glykoproteinu P (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP), ale není substrátem polypeptidů transportujících organické anionty (organic-anion-transporting polypeptides, OATPs) OATP1B1 nebo OATP1B3. Neočekává se, že by expozice ELX byla významně ovlivněna souběžným podáváním inhibitorů P-gp a BCRP vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě.

Studie in vitro prokázaly, že TEZ je substrátem OATP1B1, efluxních transportérů P-gp a BCRP. TEZ není substrátem OATP1B3. Neočekává se, že by expozice TEZ byla významně ovlivněna souběžně podávanými inhibitory OATP1B1, P-gp nebo BCRP vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě. Expozice M2-TEZ (metabolitu TEZ) však může být zvýšená působením inhibitorů P-gp. V případě použití inhibitorů P-gp (např. cyklosporinu) s IVA/TEZ/ELX je proto nutné postupovat s opatrností.

Studie in vitro prokázaly, že IVA není substrátem OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA a jeho metabolity jsou substráty BCRP v podmínkách in vitro. Vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě se neočekává, že by souběžné podávání inhibitorů BCRP měnilo expozici IVA a M1-IVA a obdobně se neočekává, že by jakékoliv potenciální změny v expozici M6-IVA mohly být klinicky relevantní.

Léčivé přípravky ovlivněné působením ELX, TEZ a/nebo IVA

Substráty CYP2C9

IVA může inhibovat CYP2C9, proto se při souběžném podávání warfarinu s IVA/TEZ/ELX a IVA doporučuje sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (international normalized ratio, INR). Mezi další léčivé přípravky, jejichž expozice může být zvýšená, patří glimepirid a glipizid; tyto léčivé přípravky je nutné používat s opatrností.

Potenciál pro interakce s transportéry

Souběžné podávání IVA nebo TEZ/IVA s digoxinem, citlivým substrátem P-gp, zvýšilo AUC digoxinu 1,3násobně, což odpovídá slabé inhibici P-gp IVA. Podávání IVA/TEZ/ELX a IVA může zvýšit systémovou expozici léčivých přípravků, které jsou citlivými substráty P-gp, což může zvyšovat nebo prodlužovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při souběžném podávání s digoxinem nebo jinými substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem, např. cyklosporinem, everolimem, sirolimem a takrolimem, je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se vhodný monitoring.

ELX a M23-ELX inhibují vychytávání OATP1B1 a OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA zvýšily AUC pitavastatinu, substrátu OATP1B1, 1,2násobně. Souběžné podávání s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA může zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty těchto transportérů, např. statinů, glyburidu, nateglinidu a repaglinidu. Při souběžném použití se substráty OATP1B1 nebo OATP1B3 se má postupovat s opatrností za využití vhodného monitoringu. Bilirubin je substrát OATP1B1 a OATP1B3. Ve studii 445-102 bylo pozorováno mírné zvýšení průměrné hodnoty celkového bilirubinu (až o 4,0 µmol/l oproti výchozí hodnotě). Toto zjištění je v souladu s in vitro inhibicí bilirubinových transportérů OATP1B1 a OATP1B3 ELX a M23-ELX.

ELX a IVA jsou inhibitory BCRP. Souběžné podávání IVA/TEZ/ELX a IVA může zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP, např. rosuvastatinu. Při souběžném použití se substráty BCRP využijte vhodný monitoring.

Hormonální antikoncepce

IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byl hodnocen s ethinylestradiolem/levonorgestrelem a bylo zjištěno, že nemá žádný klinicky relevantní vliv na expozice perorální antikoncepce. Neočekává se, že by měly IVA/TEZ/ELX a IVA vliv na účinnost perorální antikoncepce.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (300 - 1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu ELX, TEZ nebo IVA u těhotných žen. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání IVA/TEZ/ELX v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Z omezených údajů vyplývá, že se ELX, TEZ a IVA vylučují do lidského mateřského mléka a byly stanoveny v plazmě kojených novorozenců/dětí léčených matek. Informace o účincích IVA/TEZ/ELX na kojené novorozence/děti nejsou dostatečné. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání IVA/TEZ/ELX.

Fertilita

Údaje týkající se účinku ELX, TEZ a IVA na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. TEZ neměl u samců a samic potkana žádný vliv na parametry fertility a reprodukční výkonnosti při klinicky relevantních expozicích. ELX a IVA měly vliv na fertilitu u potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, TEZ/IVA v kombinaci s IVA, stejně jako u pacientů léčených IVA, byly hlášeny případy závratě (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se závrať objeví, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky neodezní.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u pacientů ve věku od 12 let užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, byly bolest hlavy (17,3 %), průjem (12,9 %), infekce horních cest dýchacích (11,9 %) a zvýšení hladiny aminotransferáz (10,9 %).

U pacientů ve věku od 12 let byly hlášeny závažné nežádoucí účinky ve formě vyrážky u 1,5 % pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA (viz bod 4.4).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 4 shrnuje nežádoucí účinky pozorované při užívání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, TEZ/IVA v kombinaci s IVA a IVA v monoterapii. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a frekvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Údaje o bezpečnosti z následujících studií odpovídaly údajům o bezpečnosti zjištěným ve studii 445-102.

• Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie u 107 pacientů ve věku od

  12 let v délce 4 týdnů (studie 445-103).

• Otevřená studie bezpečnosti a účinnosti v délce 192 týdnů (studie 445-105) u 506 pacientů, kteří přešli ze studií 445-102 a 445-103.

• Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie u 258 pacientů ve věku od

  12 let v délce 8 týdnů (studie 445-104).

• Otevřená studie v délce 24 týdnů (studie 445-106) u 66 pacientů ve věku od 6 let do méně než

  12 let.

• Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů (studie 445-116)

  u 121 pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let.

• Dvoufázová (část A a část B) otevřená studie bezpečnosti a účinnosti v délce 192 týdnů

  (studie 445-107) u 64 pacientů ve věku od 6 let, kteří přešli ze studie 445-106.

• Otevřená studie v délce 24 týdnů (studie 445-111) u 75 pacientů ve věku od 2 let do méně než

  6 let.

• Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů (studie 445-

  124) u 307 pacientů ve věku od 6 let.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zvýšené hladiny aminotransferáz

Ve studii 445-102 byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) odpovídajících > 8násobku, > 5násobku nebo > 3násobku ULN 1,5 %, 2,5 %, respektive 7,9 % u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 1,0 %, 1,5 %, respektive 5,5 % u pacientů léčených placebem. Incidence nežádoucích účinků zvýšení hladin aminotransferáz byla 10,9 % u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 4,0 % u pacientů léčených placebem.

Během otevřených studií byla u některých pacientů léčba ukončena kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy ukončení léčby kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz (viz bod 4.4).

Případy vyrážky

Studie u pacientů starších 12 let léčených IVA/TEZ/ELX ukázala, že incidence případů vyrážky (např. vyrážky, pruritické vyrážky) byla 10,9 % (studie 445-102) v porovnání s 6,5 % u pacientů léčených placebem. U pediatrické populace byla míra incidence vyšší (podrobnosti naleznete v bodě Pediatrická populace). Incidence případů vyrážky podle pohlaví pacientů byla 5,8 % u mužů a 16,3 % u žen v případě pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 4,8 % u mužů a 8,3 % u žen v případě pacientů léčených placebem. U pacientů léčených IVA/TEZ/ELX byla incidence případů vyrážky 20,5 % u žen užívajících hormonální antikoncepci a 13,6 % u žen neužívajících hormonální antikoncepci (viz bod 4.4).

Obecně se případy vyrážky obvykle vyskytují během prvního měsíce léčby. Většina příhod byla mírné až střední závažnosti a ve vzácných případech byla vyrážka spojena s dalšími příznaky, jako je horečka nebo otok obličeje. Ve většině případů se v podávání IVA/TEZ/ELX pokračovalo a vyrážka ustoupila bez léčby.

Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy

Ve studii 445-102 byla incidence maximální hladiny kreatinfosfokinázy odpovídající > 5× ULN 10,4 % u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 5,0 % u pacientů léčených placebem. Pozorovaná zvýšení hladin kreatinfosfokinázy byla všeobecně přechodná a asymptomatická a mnohým z nich předcházelo cvičení.

Zvýšený krevní tlak

Ve studii 445-102 bylo maximální zvýšení průměrného systolického a diastolického krevního tlaku oproti výchozí hodnotě 3,5 mmHg, respektive 1,9 mmHg u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX (výchozí hodnota: 113 mmHg systolický a 69 mmHg diastolický) a 0,9 mmHg, respektive 0,5 mmHg u pacientů léčených placebem (výchozí hodnota: 114 mmHg systolický a 70 mmHg diastolický).

Podíl pacientů, kteří měli systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg při alespoň dvou příležitostech, byl 5,0 %, respektive 3,0 % u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX, ve srovnání s 3,5 %, respektive 3,5 % u pacientů léčených placebem.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA ve studiích 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 a 445-124 byly hodnoceny u 272 pacientů ve věku od 2 let do méně než 18 let. Bezpečnostní profil je celkově konzistentní u pediatrických a dospělých pacientů.

Během studie 445-106 u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) odpovídajících > 8násobku, > 5násobku nebo > 3násobku ULN 0,0 %, 1,5 %, respektive 10,6 %. U žádného z pacientů léčených IVA/TEZ/ELX nebyly hladiny aminotransferáz zvýšené na > 3násobek ULN spojeny se zvýšenou hladinou celkového bilirubinu na > 2násobek ULN ani nedošlo k přerušení léčby z důvodu zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.4).

Během studie 445-111 u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) odpovídajících > 8násobku, > 5násobku nebo > 3násobku ULN 1,3 %, 2,7 %, respektive 8,0 %. U žádného z pacientů léčených IVA/TEZ/ELX nebyly hladiny aminotransferáz zvýšené na > 3násobek ULN spojeny se zvýšenou hladinou celkového bilirubinu na > 2násobek ULN ani nedošlo k přerušení léčby z důvodu zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.4).

Vyrážka

Zatímco studie u pacientů starších 12 let ukázaly míru incidence 10,9 % (studie 445-102), u pacientů ve věku mezi 6 a 11 roky byla míra incidence 24,2 % (studie 445-106). Během studie 445-111 u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let zaznamenalo 15 (20,0 %) osob alespoň 1 případ vyrážky, 4 ženy (9,8 %) a 11 mužů (32,4 %).

Lentikulární opacita

U jednoho pacienta se vyskytl nežádoucí účinek lentikulární opacity.

Změny chování

Většina případů změn chování byla hlášena u mladších dětí ve věku 2-5 let.

Jiné zvláštní populace

S výjimkou rozdílu podle pohlaví u případů vyrážky byl bezpečnostní profil IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA všeobecně podobný u všech podskupin pacientů, včetně analýzy podle věku, hodnoty usilovně vydechnutého objemu vzduchu za 1 sekundu vyjádřené v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in one second, ppFEV₁) na začátku studie a zeměpisných oblastí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování IVA/TEZ/ELX není dostupné žádné specifické antidotum. Léčba předávkování sestává z obecných podpůrných opatření zahrnujících sledování životních funkcí a klinického stavu pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX32

Mechanismus účinku

ELX a TEZ jsou korektory CFTR, které se váží na různá místa proteinu CFTR a mají aditivní účinek při usnadnění zpracování a přenosu CFTR v buňce, čímž zvyšují množství proteinu CFTR na buněčném povrchu, ve srovnání s jednotlivými molekulami samostatně. IVA umocňuje pravděpodobnost otevírání kanálu tvořeného CFTR proteinem (gating) na buněčném povrchu.

Kombinovaným účinkem ELX, TEZ a IVA je zvýšené množství a funkce CFTR na buněčném povrchu, což vede ke zvýšené aktivitě CFTR, měřeno transportem chloridových iontů zprostředkovaným CFTR.

Test transportu chloridových iontů zprostředkovaného CFTR na buňkách štítné žlázy potkana kmene Fischer (FRT) exprimujících mutantní CFTR

Odpověď mutantního proteinu CFTR (v podobě transportu chloridových iontů) na IVA/TEZ/ELX byla stanovena pomocí elektrofyziologických studií provedených v Ussingově komůrce s využitím panelu buněčných linií FRT transfekovaných jednotlivými mutacemi CFTR. Použití IVA/TEZ/ELX zvýšilo transport chloridových iontů v buňkách FRT exprimujících vybrané mutace CFTR.

Prahová hodnota odpovědi CFTR (v podobě transportu chloridových iontů) in vitro byla stanovena jako čistý nárůst o nejméně 10 % normálu oproti výchozí hodnotě, protože je prediktivní, nebo lze očekávat, že předpoví klinickou odpověď. U jednotlivých mutací nekoreluje velikost čisté změny oproti výchozímu stavu v transportu chloridových iontů zprostředkovaném CFTR in vitro s velikostí klinické odpovědi.

Na základě in vitro údajů získaných s využitím FRT buněk je pravděpodobné, že přítomnost jedné mutace CFTR odpovídající na podání IVA/TEZ/ELX povede u CF ke klinické odpovědi.

Tabulka 5 uvádí seznam mutací CFTR zahrnutých do indikace k léčbě přípravkem Kaftrio. Výskyt mutací CFTR uvedených v této tabulce nemá nahrazovat diagnózu cystické fibrózy, ani nemá být jediným určujícím faktorem při předepisování léčby.

Farmakodynamické účinky

Účinky na množství chloridových iontů v potu

Ve studii 445-102 (pacienti s mutací F508del na jedné alele a mutací na druhé alele, která předurčuje buď žádnou produkci CFTR proteinu, nebo CFTR protein, který netransportuje chloridové ionty a neodpovídá na jiné modulátory CFTR [IVA a TEZ/IVA] in vitro) bylo ve 4. týdnu pozorováno snížení hladiny chloridových iontů v potu oproti výchozí hodnotě a toto snížení přetrvalo po dobu 24 týdnů léčby. Léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve

1. 24. týdnu oproti výchozí hodnotě IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s placebem byl -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3; p < 0,0001).

Ve studii 445-103 (pacienti homozygotní nosiči mutace F508del) byl léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve 4. týdnu oproti výchozí hodnotě IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; p < 0,0001).

Ve studii 445-104 (pacienti heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace na druhé alele s defektem otevírání kanálu nebo reziduální aktivitou CFTR) byla průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině užívající IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; p < 0,0001). Léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s kontrolní skupinou (skupina IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA) byl -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1; -20,1; p < 0,0001).

Ve studii 445-106 (pacienti ve věku od 6 let do méně než 12 let, kteří jsou homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí) byla průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu (n = 60) oproti výchozí hodnotě (n = 62) -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2)^*. Průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu ve 12. týdnu (n = 59) oproti výchozí hodnotě byla -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1). ^* Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy, především od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií COVID-19. Údaje z 12. týdne byly pandemií ovlivněny méně.

Ve studii 445-116 (pacienti ve věku od 6 let do méně než 12 let, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí) měla léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s placebem za následek pokles množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu. Průměrný léčebný rozdíl (stanovený metodou nejmenších čtverců) absolutní změny množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA oproti skupině s placebem byl -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominální hodnota p < 0,0001).

Ve studii 445-111 (pacienti ve věku od 2 let do méně než 6 let, kteří jsou homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí) byla průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě -57,9 mmol/l (95% CI: -61,3; -54,6).

Ve studii 445-124 (pacienti ve věku od 6 let s kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX [viz tabulka 6]) byla průměrná absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu ve

1. 24. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnání s placebem -28,3 mmol/l (95% CI: -32,1; -24,5 mmol/l; p < 0,0001).

Účinky na kardiovaskulární systém

Účinek na QT interval

Při dávkách do 2násobku maximální doporučené dávky ELX a do 3násobku maximální doporučené dávky TEZ a IVA nebyl u zdravých jedinců interval QT/QTc prodloužen v klinicky významném rozsahu.

Srdeční frekvence

Ve studii 445-102 bylo u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX pozorováno průměrné snížení srdeční frekvence o 3,7 až 5,8 tepů za minutu (beats per minute, bpm) oproti výchozí hodnotě (76 bpm).

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u pacientů s CF byla prokázána v sedmi studiích fáze 3. Pacienti zahrnutí v těchto studiích byli homozygotními nosiči mutace F508del nebo heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí (MF), defektem otvírání kanálu, nebo reziduální aktivitou CFTR na druhé alele. Do studie 445-124 byli zařazeni pacienti s alespoň jednou kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (viz tabulka 6).

Studie 445-102 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů u pacientů s mutací F508del na jedné alele a MF mutací na druhé alele. Pacienti s CF vhodní pro účely této studie museli být buď nositeli mutací třídy I předurčující nulovou produkci CFTR (zahrnující nonsense mutace, kanonické sestřihové mutace, frameshift mutace (inzerce, delece) spočívající v malém (≤ 3 nukleotidy) nebo větším (> 3 nukleotidy) posunu čtecího rámce), nebo missense mutací, které vedou k produkci CFTR proteinu, který neumožňuje transport chloridových iontů a neodpovídá na IVA a TEZ/IVA in vitro. Nejčastější alely s minimální funkcí hodnocené ve studii byly G542X, W1282X, R553X a R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A a 1898+1G→A; 3659delC a 394delTT; CFTRdele2,3; a N1303K, I507del, G85E, R347P a R560T. Pro podávání placeba nebo IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA bylo randomizováno celkem 403 pacientů ve věku od 12 let (průměrný věk 26,2 roku). Pacienti měli ppFEV₁ při screeningu v rozmezí 40 - 90 %. Průměrná hodnota ppFEV₁ na začátku studie byla 61,4 % (rozmezí: 32,3 %; 97,1 %).

Studie 445-103 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v délce 4 týdnů u pacientů, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del. Celkem 107 pacientům ve věku od 12 let (průměrný věk 28,4 roku) byl nasazen TEZ/IVA v kombinaci s IVA během otevřeného zaváděcího (run-in) období v délce 4 týdnů, a poté byli randomizováni a byl jim podán buď IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA během dvojitě zaslepeného období léčby v délce 4 týdnů. Pacienti měli ppFEV₁ při screeningu mezi 40-90 %. Průměrná hodnota ppFEV₁ na začátku studie, po zaváděcím období užívání, byla 60,9 % (rozmezí: 35,0 %; 89,0 %).

Studie 445-104 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v délce 8 týdnů u pacientů, kteří byli heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace na druhé alele s defektem otevírání kanálků (gating) nebo reziduální aktivitou CFTR (RF). Celkem 258 pacientům ve věku od 12 let (průměrný věk 37,7 roku) byl podávaný buď IVA (F/gating) nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA (F/RF) během otevřeného zaváděcího (run-in) období v délce 4 týdnů a pacientům s genotypem F/R117H byl během zaváděcího období podáván IVA. Pacienti byli poté randomizováni k léčbě buď IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, nebo pokračující léčbě modulátorem CFTR, který dostávali během zaváděcího období. Pacienti měli při screeningu ppFEV₁ mezi 40-90 %. Průměrná výchozí hodnota ppFEV₁, po zaváděcím období, byla 67,6 % (rozmezí: 29,7 %, 113,5 %).

Studie 445-106 byla otevřená studie v délce 24 týdnů u pacientů, kteří byli homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí. Celkem 66 pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let (průměrný věk na začátku studie 9,3 let) byly podávány dávky založené na tělesné hmotnosti. Pacientům s tělesnou hmotností < 30 kg na začátku studie byly podávány dvě tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientům s tělesnou hmotností ≥ 30 kg na začátku studie byly podávány dvě tablety IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Hodnota ppFEV₁ při screeningu byla u pacientů ≥ 40 % a jejich tělesná hmotnost ≥ 15 kg. Průměrná hodnota ppFEV₁ na začátku studie byla 88,8 % (rozmezí: 39,0 %; 127,1 %).

Studie 445-116 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let (průměrný věk na počátku studie 9,2 let) kteří byli heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí. Celkem 121 pacientů bylo randomizováno do skupiny buď s placebem nebo s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacientům, kterým byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA a na začátku studie měli tělesnou hmotnost < 30 kg, byly podávány dvě tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientům, kteří měli na začátku studie tělesnou hmotnost ≥ 30 kg, byly podávány dvě tablety IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Při screeningu měli pacienti hodnotu ppFEV₁ ≥ 70 % [průměrná hodnota ppFEV₁ na začátku studie 89,3 % (rozmezí: 44,6 %; 121,8 %)], výsledný LCI_2,5 ≥ 7,5 [průměr LCI_2,5 na začátku studie 10,01 (rozmezí: 6,91; 18,36)] a vážili ≥ 15 kg.

Studie 445-111 byla otevřená studie v délce 24 týdnů u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let (průměrný věk na začátku studie 4,1 roku). Do studie bylo zařazeno celkem 75 pacientů, kteří byli homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí, přičemž dávka byla stanovena podle tělesné hmotnosti. Pacientům s výchozí tělesnou hmotností 10 kg až < 14 kg byl podáván IVA 60 mg/TEZ 40 mg/ELX 80 mg jednou denně ráno a IVA 59,5 mg jednou denně večer. Pacientům s výchozí tělesnou hmotností ≥ 14 kg byl podáván IVA 75 mg každých 12 hodin/TEZ 50 mg jednou denně/ELX 100 mg jednou denně.

Studie 445-124 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie s paralelními skupinami v délce 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let. Pro studii byli způsobilí pacienti s alespoň jednou kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (viz tabulka 6), u kterých se nevyskytovala vylučující (jiná na IVA/TEZ/ELX odpovídající) mutace.

Do studie bylo zařazeno celkem 307 pacientů, kterým byla podávána dávka podle jejich věku a tělesné hmotnosti. Pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let s tělesnou hmotností na začátku studie < 30 kg (n = 31) byl podáván ELX 100 mg jednou denně / TEZ 50 mg jednou denně / IVA 75 mg každých 12 hodin. Pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let s tělesnou hmotností na začátku studie ≥ 30 kg byl podáván ELX 200 mg jednou denně / TEZ 100 mg jednou denně / IVA 150 mg každých 12 hodin. Pacientům ve věku od 12 let na začátku studie byl podáván ELX 200 mg jednou denně / TEZ 100 mg jednou denně / IVA 150 mg každých 12 hodin. Při screeningu měli pacienti ve věku od 6 let hodnotu ppFEV₁ ≥ 40 % a ≤ 100 %. Průměrná hodnota ppFEV₁ na začátku studie byla 67,7 % (rozmezí: 34,0 %; 108,7 %).

Pacienti v těchto studiích pokračovali v léčbě CF (např. bronchodilatancii, inhalačními antibiotiky, dornázou alfa a hypertonickým roztokem chloridu sodného), ale přerušili veškerou předešlou léčbu modulátory CFTR s výjimkou hodnocených léčivých přípravků. Pacienti měli potvrzenou diagnózu CF.

Studie CFD-016 byla observační, retrospektivní studie hodnotící klinické výstupy z reálné praxe u pacientů ve věku od 6 let. U pacientů se vyskytovala alespoň jedna mutace odpovídající na IVA/TEZ/ELX a nevyskytovala se u nich mutace F508del. Bylo hodnoceno celkem 422 pacientů s celkem 82 mutacemi non-F508del odpovídajícími na IVA/TEZ/ELX. Průměrná hodnota ppFEV₁ na začátku studie byla 74,15 %.

Pacienti ve studiích 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 a 445-124 pokračovali ve své léčbě CF, ale přerušili veškerou předešlou léčbu modulátory CFTR s výjimkou hodnocených léčivých přípravků. Pacienti, kteří měli infekci plic s kolonizací mikroorganismy přispívajícími k rychlejšímu zhoršení stavu plic, včetně, ale ne výhradně, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus, nebo kteří měli při screeningu zvýšenou hodnotu jaterních testů (ALT, AST, ALP nebo GGT ≥ 3 × ULN nebo celkový bilirubin ≥ 2 × ULN), byli ze studií vyloučeni. Pacienti, kteří měli ve studii 445-111 ALT nebo AST ≥ 2 × ULN též nebyli do studie zařazeni.

Pacienti ve studiích 445-102 a 445-103 byli způsobilí k převedení do otevřené prodloužené studie v délce 192 týdnů (studie 445-105). Pacienti ve studiích 445-104, 445-106, 445-116, 445-111 a 445-124 byli způsobilí k převedení do samostatných otevřených prodloužených studií.

Studie 445-102

Ve studii 445-102 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV₁ ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě. Léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA ve srovnání s placebem měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV₁ o 14,3 procentního bodu (95% CI: 12,7; 15,8; p < 0,0001) (viz tabulka 7). Průměrné zlepšení hodnoty ppFEV₁ bylo pozorováno při prvním hodnocení 15. den a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Zlepšení hodnot ppFEV₁ bylo pozorováno bez ohledu na věk, hodnotu ppFEV₁ na začátku studie, pohlaví a zeměpisnou oblast.

Celkem 18 pacientů užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA mělo na začátku studie ppFEV₁ < 40 procentních bodů. Bezpečnost a účinnost v této podskupině byly shodné s těmi, které byly pozorovány v celkové populaci. Průměrný léčebný rozdíl v této podskupině u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s pacienty s placebem pro absolutní změnu hodnoty ppFEV₁ do 24. týdne byl 18,4 procentního bodu (95% CI: 11,5; 25,3).

Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků naleznete v tabulce 7.

Studie 445-103

Ve studii 445-103 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV₁ ve 4. týdnu dvojitě zaslepeného léčebného období oproti výchozí hodnotě. Léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA ve srovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV₁ o 10,0 procentních bodů (95% CI: 7,4; 12,6; p < 0,0001) (viz tabulka 8). Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV₁ na začátku studie a zeměpisnou oblast.

Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků v celkové hodnocené populaci viz tabulka 8.

V post hoc analýze pacientů s nedávným použitím (N = 66) a bez nedávného použití (N = 41) modulátoru CFTR bylo pozorováno zlepšení ppFEV₁ o 7,8 procentního bodu (95% CI: 4,8; 10,8), respektive 13,2 procentního bodu (95% CI): 8,5; 17,9).

Studie 445-104

Ve studii 445-104 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV₁ v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě v rámci skupiny IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV₁ oproti výchozí hodnotě o 3,7 procentního bodu (95% CI: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (viz tabulka 9). Celkové zlepšení hodnot ppFEV₁ bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV₁ na začátku studie, zeměpisnou oblast a skupiny genotypů (F/gating nebo F/RF).

Souhrn primárních a sekundárních výsledků v celkové hodnocené populaci viz tabulka 9.

V analýze podskupiny pacientů s genotypem F/gating byl léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA (N = 50) v porovnání s IVA (N = 45) pro průměrnou absolutní změnu hodnoty ppFEV₁ 5,8 procentního bodu (95% CI: 3,5; 8,0). V analýze podskupiny pacientů s genotypem F/RF byl léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA (N = 82) v porovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA (N = 81) pro průměrnou absolutní změnu hodnoty ppFEV₁ 2,0 procentní body (95% CI: 0,5; 3,4). Výsledky podskupin genotypů F/gating a F/RF pro zlepšení hladiny chloridových iontů v potu a skóre respirační domény CFQ-R byly v souladu s celkovými výsledky.

Studie 445-105

Otevřená prodloužená studie 445-105 v délce 192 týdnů hodnotila bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacientům, kteří přešli ze studií 445-102 (N = 399) a 445-103 (N = 107), byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA.

Ve studii 445-105 bylo u pacientů z kontrolních skupin v základních studiích zjištěno zlepšení cílových parametrů účinnosti, které odpovídalo zlepšení pozorovanému u osob, kterým byl v základních studiích podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacienti z kontrolních skupin i pacienti, kterým byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v základních studiích, vykazovali trvalé zlepšení. Sekundární cílové parametry účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10.

Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F)

ppFEV₁: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fobrosis questionnaire - revised); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); n = velikost dílčího vzorku

^* Výchozí hodnota = výchozí hodnota v základní studii

^† U subjektů, které byly randomizovány do skupiny IVA/TEZ/ELX, zahrnuje kumulativní období účinnosti trojkombinace údaje ze základních studií až po 192 týdnů léčby ve studii 445-105 (N = 255, včetně 4 pacientů, kteří nepřešli do studie 445-105). U osob, které byly randomizovány do skupiny placebo nebo TEZ/IVA, zahrnuje kumulativní období účinnosti trojkombinace pouze údaje za 192 týdnů léčby ve studii 445-105 (N =255).

Studie 445-124

Byla hodnocena bezpečnost a účinnost IVA/TEZ/ELX u 307 pacientů s CF ve věku od 6 let bez mutace F508del, ale s kvalifikující mutací CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (studie 445-124).

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii 445-124 byla průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV₁ od výchozí hodnoty do 24. týdne. Sekundárními cílovými parametry byly absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu, skóre respirační domény CFQ-R, růstové parametry (BMI, tělesná hmotnost) a počet případů plicní exacerbace. Souhrn primárních a sekundárních parametrů účinnosti uvádí tabulka 11.

Studie CFD-016

Do studie CFD-016 bylo zařazeno 422 pacientů s CF s homozygotní mutací non-F508del, kteří byli nosiči alespoň jedné mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě údajů získaných in vitro s využitím FRT. Po době sledování s mediánem 1,31 roku byla průměrná změna hodnoty ppFEV₁ 4,53 % (95% CI: 3,5; 5,56). Téměř u všech podskupin podle mutace CFTR, které zahrnovaly ≥ 5 pacientů, došlo během daného období ke zlepšení hodnoty ppFEV₁, kromě podskupiny s mutací R74W.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku od 2 let do < 12 let

Studie 445-106

Ve studii 445-106 byly primární cílové parametry bezpečnost a snášenlivost hodnoceny po dobu 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let. Sekundárními cílovými parametry bylo hodnocení farmakokinetiky a účinnosti.

Souhrn sekundárních výsledků účinnosti naleznete v tabulce 12.

Studie 445-107

Studie 445-107 je dvoufázová (část A a část B) otevřená prodloužená studie v délce 192 týdnů na hodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby IVA/TEZ/ELX u pacientů, kteří dokončili studii 445-106. Cílové parametry účinnosti byly uvedeny jako sekundární cílové parametry. Závěrečná analýza této studie byla provedena u 64 pediatrických pacientů ve věku od 6 let. Během dalších 192 týdnů léčby byla zaznamenána setrvalá zlepšení hodnot ppFEV₁, množství chloridových iontů v potu, skóre respirační domény CFQ-R a LCI_2.5, což bylo konzistentní s výsledky pozorovanými ve studii 445-106.

Studie 445-116

Ve studii 445-116 měla léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let za následek statisticky významné zlepšení primárního cílového parametru (LCI_2,5) v průběhu 24 týdnů. Průměrný léčebný rozdíl (stanovený metodou nejmenších čtverců) absolutní změny LCI_2,5 ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA oproti placebu byl -2,26 (95% CI: -2,71; -1,81; p < 0,0001).

Studie 445-111

Ve studii 445-111 byl primární cílový parametr bezpečnosti a snášenlivosti hodnocen po dobu 24 týdnů. Sekundární cílové parametry zahrnovaly hodnocení farmakokinetiky a cílové parametry účinnosti včetně absolutní změny hladiny chloridových iontů v potu (viz Farmakodynamické účinky) a LCI_2,5 od výchozí hodnoty do 24. týdne. Souhrn sekundárních výsledků účinnosti viz tabulka 13.

Studie 445-124

Ve studii 445-124 byla hodnocena bezpečnost a účinnost IVA/TEZ/ELX u pacientů s CF ve věku od 6 let bez mutace F508del. U 31 pacientů ve věku 6-12 let byla provedena post hoc analýza účinnosti, 23 z těchto pacientů dostávalo IVA/TEZ/ELX. Průměrná změna (SD) oproti výchozí hodnotě byla 10,2 % (16,2) v případě ppFEV₁ a -37,7 (18,8) mmol/l v případě hladiny chloridových iontů v potu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ELX, TEZ a IVA je u zdravých dospělých osob a pacientů s CF podobná. Po zahájení podávání ELX a TEZ jednou denně a IVA dvakrát denně dosáhly plazmatické koncentrace ELX, TEZ a IVA ustáleného stavu přibližně za 7 dnů u ELX, za 8 dnů u TEZ a za 3 až 5 dnů u IVA. Při podávání IVA/TEZ/ELX po dosažení ustáleného stavu je akumulační poměr ELX přibližně 3,6, TEZ přibližně 2,8 a IVA přibližně 4,7. Klíčové farmakokinetické parametry ELX, TEZ a IVA v ustáleném stavu u pacientů s CF ve věku od 12 let jsou uvedeny v tabulce 14.

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost ELX při perorálním podání po jídle je přibližně 80 %. ELX se absorbuje s mediánem (rozmezím) času do dosažení maximální koncentrace (t_max) přibližně 6 hodin (4 hodiny až 12 hodin), zatímco medián (rozmezí) t_max TEZ je přibližně 3 hodiny (2 hodiny až 4 hodiny) a IVA je přibližně 4 hodiny (3 hodiny až 6 hodin). Expozice ELX (AUC) vzrostla přibližně 1,9násobně až 2,5násobně při podání s jídlem se středním množstvím tuku v porovnání s podmínkami nalačno. Expozice IVA (AUC) vzrostla přibližně 2,5násobně až 4,0násobně při podání s jídlem s obsahem tuku v porovnání s podmínkami nalačno, zatímco podání jídla nemělo žádný účinek na expozici TEZ (viz bod 4.2).

Vzhledem k tomu, že expozice přípravku ELX byla po podání granulí IVA/TEZ/ELX přibližně o 20 % nižší než u referenčních tablet IVA/TEZ/ELX, nejsou tyto přípravky považovány za zaměnitelné.

Distribuce

ELX se z > 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy a TEZ se váže na bílkoviny krevní plazmy přibližně z 99 %, v obou případech převážně na albumin. IVA se přibližně z 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy, převážně na albumin a také na alfa-1-kyselý glykoprotein a lidský gamaglobulin. Po perorálním podávání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byla průměrná hodnota (± směrodatná odchylka [standard deviation, SD]) zdánlivého distribučního objemu ELX, TEZ a IVA 53,7 l (17,7); 82,0 l (22,3), respektive 293 l (89,8). ELX, TEZ ani IVA nevstupují přednostně do lidských erytrocytů.

Biotransformace

ELX je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání jedné dávky 200 mg ¹⁴C-ELX zdravým mužům byl jediným hlavním cirkulujícím metabolitem M23-ELX. Metabolit M23-ELX má podobnou účinnost jako ELX a považuje se za farmakologicky aktivní.

TEZ je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání jedné dávky 100 mg ¹⁴C-TEZ zdravým mužům byly třemi hlavními cirkulujícími metabolity TEZ u člověka M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ. Metabolit M1-TEZ má podobnou účinnost jako TEZ a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M2-TEZ vykazuje o mnoho méně farmakologické aktivity než TEZ nebo M1-TEZ a metabolit M5-TEZ se nepovažuje za farmakologicky aktivní. Další minoritní cirkulující metabolit, M3-TEZ, se tvoří přímou glukuronidací TEZ.

IVA je u člověka také výrazně metabolizován. In vitro a in vivo údaje naznačují, že je IVA převážně metabolizován prostřednictvím CYP3A4/5. Dvěma hlavními metabolity IVA u člověka jsou M1-IVA a M6-IVA. M1-IVA má přibližně šestinovou účinnost IVA a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M6-IVA není považován za farmakologicky aktivní.

Účinek heterozygotního genotypu CYP3A4*22 na expozici TEZ, IVA a ELX je konzistentní s účinkem souběžného podávání slabého inhibitoru CYP3A4, které není klinicky relevantní. Není nutná žádná úprava dávek TEZ, IVA nebo ELX. Očekává se, že účinek u pacientů s homozygotním genotypem CYP3A4*22 je silnější. Nicméně, u těchto pacientů nejsou k dispozici žádné údaje.

Eliminace

Po opakovaném podávání dávek po jídle byly průměrné hodnoty (±SD) zdánlivé clearance v ustáleném stavu ELX 1,18 (0,29) l/h, TEZ 0,79 (0,10) l/h a IVA 10,2 (3,13) l/h. Průměrné (SD) terminální poločasy ELX, TEZ a IVA po podání tablet s fixní kombinací IVA/TEZ/ELX jsou přibližně 24,7 (4,87) hodiny; 60,3 (15,7) hodiny, respektive 13,1 (2,98) hodiny. Průměrný (SD) efektivní poločas tablet s fixní kombinací IVA/TEZ/ELX je 11,9 (3,79) hodiny.

Po perorálním podání samotného ¹⁴C-ELX se většina ELX (87,3 %) vyloučila ve stolici, přednostně ve formě metabolitů.

Po perorálním podání samotného ¹⁴C-TEZ se většina dávky (72 %) vyloučila ve stolici (v nezměněné formě nebo jako M2-TEZ) a přibližně 14 % bylo zjištěno v moči (převážně jako M2-TEZ), což má za následek průměrné celkové vyloučení 86 % do 26 dnů po podání dávky.

Po perorálním podání samotného ¹⁴C-IVA se většina IVA (87,8 %) po metabolické přeměně vylučovala ve stolici.

Exkrece ELX, TEZ a IVA močí v nezměněné formě byla zanedbatelná.

Porucha funkce jater

ELX samotný nebo v kombinaci s TEZ a IVA nebyl hodnocen u osob s těžkou poruchou funkce jater (třídy C podle Childa-Pugha, skóre 10 - 15). Po opakovaném podávání ELX, TEZ a IVA po dobu 10 dnů měly osoby se středně těžkou poruchou funkce jater (třídy B podle Childa-Pugha, skóre 7 - 9) přibližně o 25 % vyšší AUC a 12 % vyšší C_max pro ELX, o 73 % vyšší AUC a 70 % vyšší C_max pro M23-ELX, o 20 % vyšší AUC, ale podobné C_max pro TEZ, o 22 % nižší AUC a 20 % nižší C_max pro M1-TEZ a 1,5násobně vyšší AUC a o 10 % vyšší C_max pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů. Účinek středně těžké poruchy funkce jater na celkovou expozici (založeno na součtu hodnot ELX a jeho metabolitu M23-ELX) byl o 36 % vyšší AUC a o 24 % vyšší C_max v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

Tezakaftor a ivakaftor

Po opakovaném podávání TEZ a IVA po dobu 10 dnů měli pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o 36 % vyšší AUC a o 10 % vyšší C_max pro TEZ a 1,5násobně vyšší AUC, ale podobné C_max pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů.

Ivakaftor

Ve studii se samotným IVA měly osoby se středně těžkou poruchou funkce jater podobné C_max pro IVA, ale přibližně 2násobně vyšší AUC_0-∞ pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů.

Porucha funkce ledvin

ELX samotný nebo v kombinaci s TEZ a IVA nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin [odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate, eGFR) méně než 30 ml/min] ani u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění.

Ve studii farmakokinetiky s ELX, TEZ a IVA u člověka byla zaznamenána minimální eliminace ELX, TEZ a IVA močí (pouze 0,23 %, 13,7 % [0,79 % v nezměněné formě], respektive 6,6 % z celkové radioaktivity).

Na základě populační farmakokinetické (PK) analýzy byla expozice ELX u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (N = 75, eGFR 60 až méně než 90 m/min) podobná vzhledem k expozici u osob s normální funkcí ledvin (N = 341, eGFR 90 ml/min nebo vyšší).

Populační farmakokinetická analýza provedená u 817 pacientů, kterým byl podáván TEZ samotný nebo v kombinaci s IVA v klinických studiích fáze 2 nebo fáze 3, naznačily, že lehká porucha funkce ledvin (N = 172, eGFR 60 až méně než 90 m/min) a středně těžká porucha funkce ledvin (N = 8, eGFR 30 až méně než 60 ml/min) neměly významný vliv na clearance TEZ (viz body 4.2 a 4.4).

Pohlaví

Farmakokinetické parametry ELX (244 mužů srovnávaných se 174 ženami), TEZ a IVA jsou u mužů a žen podobné.

Rasa

Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy příslušníků europoidní rasy (N = 373) a jiné než europoidní rasy (N = 45) neměla rasa žádný klinicky významný účinek na expozici ELX. V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 30 osob černošské populace nebo Afroameričanů, 1 osoba s heterogenním rasovým původem a 14 osob jiného etnického původu (žádní pacienti asijské rasy).

Velmi omezené farmakokinetické údaje naznačují, že u pacientů europoidní rasy (N = 652) a jiné než europoidní rasy (N = 8) jsou expozice TEZ srovnatelné. V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 5 pacientů černošské populace nebo Afroameričanů a 3 původní obyvatelé Havaje nebo jiných tichomořských ostrovů.

Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy neměla rasa žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku IVA u pacientů europoidní rasy (N = 379) a jiné než europoidní rasy (N = 29). V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 27 Afroameričanů a 2 pacienti asijské rasy.

Starší pacienti

Do klinických hodnocení IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nebyl zařazen dostatečný počet pacientů starších 65 let, aby mohlo být zjištěno, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi u mladších dospělých pacientů (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Expozice ELX, TEZ a IVA zjištěné za pomoci populační farmakokinetické analýzy, které byly pozorovány ve studiích fáze 3, jsou uvedeny podle věkových skupin v tabulce 15. Expozice ELX, TEZ a IVA u pacientů ve věku od 6 let do méně než 18 let jsou v rozmezí pozorovaném u pacientů ve věku od 18 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Elexakaftor

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Fertilita a těhotenství

Hladina bez pozorovaného nežádoucího účinku (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) na fertilitu byla 55 mg/kg/den (2násobek maximální doporučené dávky pro člověka [maximum recommended human dose, MRHD] na základě součtu AUC ELX a jeho metabolitu) u samců potkanů a 25 mg/kg/den (4násobek MRHD na základě součtu AUC ELX a jeho metabolitu) u samic potkanů. V dávkách převyšujících maximální tolerovanou dávku (maximum tolerated dose, MTD) koreluje u potkanů degenerace a atrofie semenných kanálků s oligospermií/aspermií a výskytem zbytků buněk v nadvarlatech. Ve varlatech psů byla u samců, kterým byl podáván ELX v dávce 14 mg/kg/den (15násobek MRHD na základě součtu AUC ELX a jeho metabolitu), přítomna minimální nebo mírná, oboustranná degenerace/atrofie semenotvorných kanálků, která během doby zotavení nevymizela, avšak byla bez dalších následků. Význam těchto nálezů ve vztahu k člověku není znám.

ELX nebyl v dávce 40 mg/kg/den u potkanů a v dávce 125 mg/kg/den u králíků teratogenní (přibližně 9násobek, respektive 4násobek, MRHD na základě součtu AUC ELX a jeho metabolitu [pro potkana] a AUC ELX [pro králíka]), kde byly nálezy ovlivňující vývoj omezeny pouze na nižší průměrnou tělesnou hmotnost plodu u dávky ≥ 25 mg/kg/den.

U březích potkanů byl pozorován přestup ELX přes placentu.

Tezakaftor

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U březích potkanů byl pozorován přestup TEZ přes placentu.

Studie juvenilní toxicity na potkanech vystavených působení v 7. až 35. postnatálním dni (PND 7-35) prokázaly mortalitu a agonii i při nízkých dávkách. Zjištění souvisela s dávkou a obecně byla závažnější, pokud bylo podávání tezakaftoru zahájeno časněji v postnatálním období. Expozice u potkanů v období PND 21-49 nevykazovala toxicitu ani při nejvyšší dávce, která byla přibližně dvojnásobkem zamýšlené expozice u člověka. Tezakaftor a jeho metabolit, M1-TEZ, jsou substráty P-glykoproteinu. Nižší hladiny aktivity P-glykoproteinu v mozku u mladších potkanů měly za následek vyšší hladiny tezakaftoru a M1-TEZ v mozku. Tato zjištění pravděpodobně nejsou relevantní pro indikovanou pediatrickou populaci ve věku od 2 let, u níž jsou hladiny exprese P-glykoproteinu ekvivalentní hladinám pozorovaným u dospělých.

Ivakaftor

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Fertilita a těhotenství

NOAEL fertility byla 100 mg/kg/den (5násobek maximální MRHD na základě součtu AUC IVA a jeho metabolitů) u samců potkanů a 100 mg/kg/den (3násobek MRHD na základě součtu AUC IVA a jeho metabolitů) u samic potkanů.

V prenatální a postnatální studii došlo působením IVA ke snížení indexů přežití a laktace a ke snížení tělesné hmotnosti mláďat. Hodnota NOAEL pro životaschopnost a růst potomků je na úrovni hladiny expozice odpovídající přibližně 3násobku systémové expozice IVA a jeho metabolitů u dospělých osob v MRHD. U březích potkanů a králíků byl pozorován přestup IVA přes placentu.

Studie s juvenilními zvířaty

Nálezy katarakty byly pozorovány u juvenilních potkanů, kterým byl od 7. dne do 35. dne po porodu podáván IVA vyvolávající hladiny expozice odpovídající 0,21násobku MRHD vycházející ze systémové expozice IVA a jeho metabolitů. Tento nález nebyl pozorován u plodů samic potkanů, kterým byl podáván IVA od 7. dne do 17. dne březosti, u mláďat potkanů, která byla exponovaná IVA příjmem mléka do 20. dne po porodu, u potkanů ve věku 7 týdnů ani u psů ve věku 3,5 až 5 měsíců léčených IVA. Potenciální význam těchto zjištění pro člověka není znám (viz bod 4.4).

Ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor

Kombinované studie toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů, jejichž součástí bylo souběžné podávání ELX, TEZ a IVA za účelem posouzení potenciálu aditivní a/nebo synergické toxicity, neodhalily žádné neočekávané toxicity ani interakce. Potenciál synergické toxicity na reprodukci samců nebyl hodnocen.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)

Hypromelóza (E 464)

Acetát-sukcinát hypromelózy

Monohydrát laktózy

Magnesium-stearát (E 470b)

Mannitol (E 421)

Natrium-lauryl-sulfát (E 487)

Sukralóza (E 955)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

Bylo prokázáno, že po smíchání je směs stabilní po dobu jedné hodiny.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Biaxiálně orientovaný polyethylentereftalát/polyethylen/fólie/polyethylen (BOPET/PE/fólie/PE) laminovaný sáček s potištěnou fólií.

Velikost balení: 28 sáčků (4týdenní pouzdra, každé s obsahem 7 sáčků).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665,

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1468/003

EU/1/20/1468/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. srpna 2020.

Datum posledního prodloužení registrace: 22. května 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.