ALEKTINIB 150 MG - souhrnné informace

Složení přípravku

Jedna tvrdá tobolka obsahuje alectinibi hydrochloridum v množství odpovídajícím alectinibum 150 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 33,7 mg monohydrátu laktosya 6 mg sodíku (jako natrium lauryl sulfátu).

Terapeutické indikace

Alektinib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s pozitivním nálezem anaplastické lymfomové kinázy (ALK), pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) po předchozí léčbě krizotinibem.

Dávkování a způsob podání

Léčba alektinibem má být zahájena a sledována lékařem se zkušenostmi s používáním cytostatické terapie. Validovaný test ALK je nezbytný pro výběr ALK-pozitivních NSCLC pacientů. ALK-pozitivní NSCLC status má být stanoven před zahájením léčby.

Dávkování a způsob podání

Doporučená dávka alektinibu je 600 mg (čtyři 150mg tobolky) podaná dvakrát denně perorálně s jídlem (celková denní dávka 1200 mg), tablety se polykají celé, nesmí se otvírat nebo rozpoušet.

Trvání léčby

S léčbou se má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.

Zpoždění nebo vynechání dávek

Pokud byla vynechána plánovaná dávka alektinibu, mohou si ji pacienti ihned vzít, pokud příští plánovaná dávka nemá být podána v průběhu následujících 6 hodin. Pacienti nemají užívat dvě dávky zároveň, aby nahradili vynechanou dávku. Pokud po užití dávky alektinibu dojde ke zvracení, mají pacienti užít další dávku v plánované době.

Úprava dávky

Léčba nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky, dočasné přerušení léčby nebo přerušení léčby alektinibem. Dávka přípravku má být snižována postupně o 150 mg dvakrát denně v závislosti na snášenlivosti. Léčba alektinibem musí být trvale ukončena, pokud pacienti nejsou schopni snášet dávku 300 mg dvakrát denně.

Pokyny na úpravu dávky jsou uvedeny v tabulce 1 a 2.

Tab. 1 Plán na snížení dávky

Plán na snížení dávky	Výše dávky
Úvodní dávka	600 mg dvakrát denně
První snížení dávky	450 mg dvakrát denně
Druhé snížení dávky	300 mg dvakrát denně

Tab. 2 Pokyny k úpravě dávky z důvodu určitých nežádoucích reakcí na léky

Stupeň CTCAE	Léčba alektinibem
ILD/pneumonitida všech stupňů závažnosti	Přerušit okamžitě léčbu a nebudou-li rozpoznány žádné jiné možné příčiny ILD/pneumonitidy, ukončit léčbu přípravkem alektinib natrvalo.
Zvýšení ALT nebo AST na ž stupeň 3 (> 5násobek horního limitu normy), přičemž celkový bilirubin je á 2násobek horního limitu normy	Dočasně pozastavit léčbu, dokud nedojde k návratu k výchozím hodnotám nebo na stupeň s 1 (< 3násobek horního limitu normy), poté znovu zahájit léčbu sníženou dávkou (viz tabulka č. 1).
Zvýšení ALT nebo AST na > stupeň 2 (> 3násobek horního limitu normy), přičemž celkový bilirubin je zvýšen na > 2násobek horního limitu normy v absenci cholestázy nebo hemolýzy	Natrvalo ukončit léčbu.
Bradykardie3 stupeň 2 nebo 3 (symptomatická, může být závažná a zdravotně významná, je indikovaná lékařská intervence)	Dočasně pozastavit léčbu, dokud nedojde k úpravě na (asymptořhatickou) bradykardii stupeň s 1 nebo k srdeční frekvenci > 60 tepů za minutu. Posudit souběžně podávané léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují bradykardii, a také antihypertenzní léčivé přípravky. Bude-li zjištěn souběžně podávaný léčivý přípravek, který přispívá k bradykardii, a bude-li vysazen nebo upraveno jeho dávkování, obnovit léčbu předchozí dávkou po úpravě na (asymptomatickou) bradykardii stupeň £ 1 nebo k úpravě srdeční frekvence na > 60 tepů za minutu. Nebude-li zjištěn souběžně podávaný léčivý přípravek, který

	přispívá k bradykardii, nebo pokud nebude souběžně podávaný léčivý přípravek, který přispívá k bradykardii, vysazen nebo upraveno jeho dávkování, obnovit léčbu sníženou dávkou (viz tabulka 1) po úpravě na (asymptomatickou) bradykardii stupeň £ 1 nebo k srdeční frekvenci > 60 tepů za minutu.
Bradykardie3 stupeň 4 (život ohrožující následky, je indikována okamžitá intervence)	Natrvalo vysadit, pokud nebude zjištěn žádný souběžně podávaný léčivý přípravek, který přispívá k bradykardii. Bude-li zjištěn souběžně podávaný léčivý přípravek, který přispívá k bradykardii, a bude-li vysazen nebo upraveno jeho dávkování, obnovit léčbu sníženou dávkou (viz tabulka 1) po úpravě na (asymptomatickou) bradykardii stupeň 1 < nebo k srdeční frekvenci > 60 tepů za minutu s častým monitorováním podle klinické potřeby. V případě rekurence natrvalo vysadit.
Zvýšení CPK > 5násobek horního limitu normy	Dočasně pozastavit léčbu, dokud nedojde k úpravě na výchozí hodnotu nebo na < 2,5násobek horního limitu normy, a pak obnovit léčbu se stejnou dávkou.
Zvýšení CPK > 10násobek horního limitu normy nebo druhý výskyt zvýšení CPK > 5násobek horního limitu normy	Dočasně vysadit léčbu, dokud nedojde k úpravě na výchozí hodnotu nebo na ž 2,5násobek horního limitu normy, a pak obnovit léčbu sníženou dávkou (viz tabulka 1).

ALT = alaninaminotran­sferáza; AST = aspartátamino­transferáza; CPK = kreatinfosfokináza; CTCAE = Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky dle NCI; ILD = intersticiální plicní onemocnění

Srdeční frekvence nižší než 60 tepů za minutu.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. Alektinib nebyl studován u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater a proto se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. Alektinib nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Jelikož je však eliminace přípravku alektinib ledvinami zanedbatelná, není nutná žádná úprava dávky u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Starší pacienti (> 65 let)

Omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti alektinibu u pacientů ve věku nad 65 let nenaznačují, že je u starších pacientů nutná úprava dávky. Pro pacienty starší 80 let nejsou k dispozici žádné údaje.

Extrémní tělesná hmotnost (> 130 kg)

FK simulace pro alektinib sice nenasvědčují nízké expozici u pacientů s extrémní tělesnou hmotností (tj. > 130 kg), alektinib je ale široce distribuován a do klinických studií s alektinibem byli zařazeni pacienti s hmotností v rozmezí od 36,9 do 123 kg. Pro pacienty s tělesnou hmotností vyšší než 130 kg nejsou k dispozici žádné údaje.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na alektinib nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)Zpneumonitida

• V klinických studiích s alektinibem byly hlášeny případy ILD/pneumonitidy. Pacienti mají být sledováni z důvodu plicních symptomů, které svědčí pro pneumonitidu. Podávání alektinibu má být ihned přerušeno u pacientů, kterým bylo diagnostikováno ILD/pneumonitida a má být trvale ukončeno, pokud nejsou zjištěny žádné další potenciální příčiny ILD/pneumonitidy.

Hepatotoxicita

• V pivotních klinických studiích fáze II (NP28761, NP28673) s alektinibem došlo k elevaci alaninaminotran­sferázy (ALT) a aspartátamino­transferázy (AST) na více než 5násobek horního limitu normy a zároveň k elevaci bilirubinu o více než 3násobek horního limitu normy. K většině (76 % pacientů s elevacemi jaterní aminotransferázy a 60 % pacientů s elevacemi bilirubinu) těchto příhod došlo během prvních 3 měsíců léčby. V klíčových klinických studiích fáze II (NP28761 a NP28673) bylo u dvou pacientů s elevacemi AST/ALT stupně 3 až 4 pomocí jaterní biopsie doloženo jaterní onemocnění vyvolané léky. U jednoho pacienta léčeného v klinických studiích s alektinibem došlo k současným elevacím ALT nebo AST větším nebo rovným 3násobku horního limitu normy a celkového bilirubinu větším nebo rovným 2násobku horního limitu normy s normální alkalickou fosfatázou.

Nežádoucí účinky

Bezpečnost alektinibu byla hodnocena u 253 pacientů v pivotních klinických studií fáze II (NP28761, NP28673) s ALK-pozitivním nemalobuněčným maligním karcinomem plic (NSCLC) léčených doporučenou dávkou 600 mg dvakrát denně. Medián doby expozice alektinibu byl 11 měsíců.

Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 20 %) byly zácpa (36 %), edém (34 % včetně periferního edému, edému, generalizovaného edému, edému očních víček, periorbitálního edému), myalgie (31 % včetně myalgie a muskoloskeletální bolesti) a nauzea (22 %).

Tab. 3 Shrnutí nežádoucích účinků, které se vyskytují u pacientů léčených alektinibem v pivotních klinických studiích fáze II (NP28761, NP28673)

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky (MedDRA)	Alektinib N=253
	Všechny stupně (%)	Kategorie četnosti (všechny stupně)	Stupně 3–4* (%)
Poruchy krve a lymfatického systému
Anemie	16	Velmi časté	2,0
Poruchy oka
2) Poruchy zraku	12	Velmi časté	0
Srdeční poruchy
3) Bradykardie	7,9	Časté	0
Respirační, hrudní a med	astinální poruchy
Intersticiální plicní	0,4	Méně časté	0,4
onemocnění /
pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Průjem	18	Velmi časté	1,2
Zvracení	13	Velmi časté	0,4
Zácpa	36	Velmi časté	0
Nauzea	22	Velmi časté	0,4
Poruchy jater a žlučovýc	i cest
) Polékové poškození jater	0,8	Méně časté	0,8
Zvýšené hodnoty AST	16	Velmi časté	2,8
Zvýšené hodnoty ALT	14	Velmi časté	3,2

Zvýšené hodnoty bilirubinu	17	Velmi časté	3,2
Poruchy kůže a podkožní	tkáně
Vyrážka	20	Velmi časté	0,4
Fotosenzitivita	12	Velmi časté	0
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Myalgie	31	Velmi časté	1.2
Zvýšené hodnoty kreatinfosfokinázy v krvi	13	Velmi časté	3,6
Poruchy ledvin a močových cest
Zvýšené hodnoty kreatininu v krvi	6,7	Časté	0,4
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Edém	34	Velmi časté	0,8

* Nebyly pozorovány účinky stupně 5

včetně případů anémie a snížení hodnoty hemoglobinu

včetně případů rozmazaného vidění, postižení zraku, sklivcových plovoucích zákalků, redukce zrakové ostrosti, astenopie a diplopie

včetně případů bradykardie a sinusové bradykardie

včetně jednoho pacienta s hlášeným jaterním onemocněním vyvolaným léky odpovídajícím termínu MedDRA a jednoho pacienta s hlášeným zvýšením hladin AST a ALT stupně 4 s jaterním onemocněním vyvolaným léky doloženým jaterní biopsií

včetně případů zvýšených hodnot bilirubinu v krvi, hyperbilirubinemie a zvýšených hodnot konjugovaného bilirubinu

⁶¹

včetně případu exantému, makulopapulózního exantému, akneiformní dermatitidy, erytému, generalizované vyrážky, papulózní vyrážky, svědící vyrážky a makulární vyrážky

včetně případů myalgie a muskuloskeletální bolesti

včetně případů periferního edému, edému, generalizovaného edému, edému očních víček, periorbitální­ho edému

Mechanismus účinku

Alektinib je vysoce selektivní a potentní inhibitor ALK a RET tyrosinkinázy. V preklinických studiích vedla inhibice ALK tyrosinkinázy k blokádě následné signalizační dráhy včetně STÁT 3 a PI3K/AKT a k indukci smrti nádorových buněk (apoptóze).

Alektinib in vitro a in vivo prokázal aktivitu proti mutantním formám enzymu ALK včetně mutací zodpovědných za rezistenci na krizotinib. Hlavní metabolit alektinibu (M4) prokázal in vitro obdobnou potenci a aktivitu.

Podle preklinických údajů není alektinib substrátem p-glykoproteinu nebo BCRP, které jsou oba efluxními transportéry v hematoencefalické bariéře, a je proto schopný se distribuovat do centrálního nervového systému a přetrvávat v něm.

Další informace o léčivu ALEKTINIB 150 MG

Jak se ALEKTINIB 150 MG podává: perorální podání - tvrdá tobolka
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Lahev
Velikost balení: 260